海鞘素的生产方法

专利名称：海鞘素的生产方法
政府资助声明本发明得到国家健康学院(the National Institutes of Health)和国家科学基金(the National Science Foundation)的资金资助。因此，美国政府对本发明可具有一定所有权。发明概述本发明涉及制备海鞘素化合物及相关结构例如番红霉素(saframycins)的合成方法。一特别优选的实施方案是，本发明提供了一种制备具有极强功效并为稀有海生抗肿瘤剂的海鞘素743(1)1的合成路线，
当该产物有足够量可供使用时被列入了临床试用药名单中。本发明所述方法是对映体-和立体可控制的，较简短精炼。本发明所述合成方法的优选实施方案最好如下列反应路线Ⅰ所示
反应路线Ⅰ
注在此处及下文结构式和反应路线中，Allyl表示烯丙基，min表示分钟，equiv表示当量，cat表示催化剂，atm表示大气压。
如反应路线Ⅰ所示，合成海鞘素743的优选方法包括下列各步骤(a)由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯制得E和Z异构体混合物形式的α,β-不饱和丙二酸酯(b)通过选择性裂解烯丙基酯、库尔提斯(Curtius)重排和所述中间体异氰酸酯与苯甲醇的反应，将所述式2化合物立体特异性地转变成式3化合物；(c)用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-经催化氢化将式3化合物转变成式4化合物；(d)经缩醛裂解，将式4化合物转变成式5化合物，其中将所得醛分离并与BF3·Et2O和4分子筛接触，生成式5桥连的内酯化合物；(e)用10％Pd-C经氢解将式5桥连的内酯化合物转变成式6游离氨基酚化合物；(f)通过与3,5-二叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，生成式7被保护的α-氨基酯化合物；(g)经还原将式7被保护的α-氨基酯化合物转变成式8手性醛；(h)如下所述，将式6和8化合物结合，得到关键性的式10单桥连的五环中间体将化合物6和8反应，得到偶合的酚α-氨基腈，随后经O-烯丙基化得到式9烯丙基醚化合物；通过将式9化合物与二异丁基氢化铝反应，将式9化合物中的内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚；将所述邻位羟基内醚化合物去甲硅烷基化；和将所述去甲硅烷基化的化合物环合，经内曼尼期(Mannich)双成环反应得到式10五环化合物；(i)如下所述，将最小位阻的酚羟基进行选择性三氟甲磺酸酯化，将式10五环化合物转变成式11化合物(1)将伯羟基进行选择性甲硅烷基化；(2)将余下的酚基团保护成甲氧基甲基醚形式；(3)进行双去烯丙基化；(4)进行还原性N-甲基化；和(5)用CH3取代CF3SO3；(j)将式11酚化合物氧化，进行位置选择性角上羟基化，去甲硅烷基化后，得到式12二羟基二烯酮化合物；
(k)将式12化合物的伯羟基功能基用(S)-N-烯丙氧基羰基-S-(9-芴基甲基)半胱氨酸酯化，得到式13化合物；(l)如下所述，将式13化合物转变成式14桥连的内酯化合物；(1)首先将式13化合物与就地生成的Swern试剂反应；(2)随后生成exendo醌甲基化物，(3)消除过量的Swern试剂；(4)加入过量的N-叔丁基-N′,N″-四甲基胍，生成10-元内酯桥；和(5)加入过量的Ac2O，将所得酚盐基团乙酰化；(m)脱去式14化合物的N-烯丙氧基羰基基团并将所得α-氨基内酯氧化成相应的α-酮内酯，经氨基转移作用，从而生成式15化合物；(n)通过将式15化合物与2-[3-羟基-4-甲氧基-苯基]乙胺反应，立体特异性地形成螺四氢-异喹啉化合物；(o)脱除甲氧基甲基(生成Et770)，随后用HO取代CN，生成式1化合物，海鞘素743。
除了反应路线1所述优选的方法，本发明还提供了用于已知海鞘素化合物以及所述化合物的类似物和衍生物的新的中间体化合物。这些新的中间体化合物包括下列化合物
优选实施方法的详细描述本发明优选方法如反应路线1所述。如其所示及下文实施例中更详细的讨论，该方法可如下所述进行由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛4a和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯4b制得E和Z异构体混合物形式的α,β-不饱和丙二酸酯(2当量哌啶和4当量乙酸，于23℃C6H6或C7H8中反应18小时；99％)，将其进行选择性烯丙基酯脱除(Et3N-HCOOH，催化剂Pd(PPh3)4,23℃,4小时；产率94％)，库尔提斯重排(1.2当量(PhO)2P(O)N3,4当量Et3N，于70℃含有4分子筛的C7H8中反应2小时)并于23℃下将中间体异氰酸酯与苯甲醇反应1小时，立体特异性地生成化合物3(产率93％)5。
于23℃3atm下，用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-作催化剂将化合物3氢化16小时，得到化合物4，产率为97％和96％ee6。化合物4经缩醛裂解(10当量BF3·Et2O和10当量H2O，于0℃CH2Cl2中反应10分钟)，将所得醛分离并于23℃CH2Cl2中与BF3·Et2O(17当量)和4分子筛反应18小时，生成桥连的内酯化合物5，产率为73％。7将化合物5氢解(1atm H2,10％Pd-C,EtOAc,23℃,6小时)，生成游离氨基酚化合物6，产率100％。通过相似方法，与3,5-二叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，合成得到被保护的α-氨基酯化合物7，然后将其还原(2当量二异丁基氢化铝，于-78℃CH2Cl2中反应1小时)，得到手性醛化合物(产率＞90％)。
在如下合成步骤中，涉及将构建单元化合物6和8组合，随后进行加工处理，得到关键性的单桥连的五环中间体10，该合成步骤是这样进行的将化合物6和8于23℃下于含有25当量KCN的HOAc中反应18小时，得到偶合的酚α-氨基腈(61％)，随后经O-烯丙基化得到烯丙基醚化合物9，产率为87％(2当量Cs2CO3和5当量烯丙基溴，于23℃DMF中反应1小时)。由中间体10开始，相信可以合成制备所有已知海鞘素化合物及其类似物和衍生物。
于-78℃甲苯中，将化合物9用二异丁基氢化铝处理5小时，将内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚，通过于23℃CH3OH中与过量的KF·2H2O接触20分钟将其去甲硅烷基化，并在3分子筛存在下，在23℃CH2Cl2中与20当量CH3SO3H反应5小时，经内曼尼期(Mannich)双成环反应环合成五环化合物10(由化合物9开始的总产率为55％)。
如下所述将最小位阻的酚羟基进行选择性三氟甲磺酸酯化(5当量Tf2NPh,Et3N,4,4-二甲氨基吡啶(DMAP)，于23℃CH2Cl2中反应6小时，产率为72％)(1)将伯羟基进行选择性甲硅烷基化(过量的叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物-DMAP，于23℃CH2Cl2中反应13小时，89％)，(2)将余下的酚基团保护成甲氧基甲基醚形式(MeOCH2Br和i-Pr2NEt，于23℃CH2Cl2中反应20分钟；92％)，(3)进行双去烯丙基化(Bu3SnH，催化剂Cl2Pd(PPh3)2，过量HOAc，于23℃CH2Cl2中反应15分钟；100％)，(4)进行还原性N-甲基化(过量福尔马林，NaBH3CN,HOAc，于23℃CH3CN中反应30分钟；95％)，和(5)用CH3取代CF3SO3(过量Me4Sn,Cl2Pd(Ph3P)2,LiCl,DMF,80℃,2小时)，生成化合物11，产率83％。
于23℃CH2Cl2中将酚11用1.1当量(PhSeO)2O氧化15分钟，进行位置选择性角上羟基化，去甲硅烷基化(2当量Bu4NF，于23℃THF中反应10分钟)后，得到二羟基二烯酮化合物12(由化合物11开始的总产率为75％)。
按照如下所述反应次序，在最后的化合物1合成步骤中加合上海鞘素743的最后三个环、10-元内酯桥和螺四氢异喹啉亚单元于23℃CH2Cl2中，利用5当量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺·HCl和5当量DMAP，将化合物12的伯羟基功能基用(S)-N-烯丙氧基羰基-S-(9-芴基甲基)半胱氨酸酯化30分钟，形成化合物13(91％)，然后在同一反应瓶中按下述操作将其转变成桥连的内酯，总产率为79％(1)于-40℃下将化合物13与就地由过量三氟甲磺酸酐和DMSO生成的Swern试剂反应30分钟，8a(2)加入i-Pr2NEt并温热至0℃保持30分钟，生成exendo醌甲基化物，8b(3)用叔丁醇中止反应(消除过量的Swern试剂)，(4)加入过量的N-叔丁基-N′,N″-四甲基胍9，将9-芴基甲基硫醚转变成硫醇盐离子并且促进硫对醌甲基化物的亲核加成，生成10-元内酯桥；和(5)加入过量的Ac2O，将所得酚盐基团乙酰化。脱去化合物14的N-烯丙氧基羰基基团(过量Bu3SnH,HOAc和催化剂Cl2Pd(PPh3)2，于23℃CH2Cl2中反应5分钟；84％)并将所得α-氨基内酯氧化成相应的α-酮内酯，在23℃CH2Cl2中，用吡啶-4-甲醛的甲碘化物、DBU和DMF进行氨基转移作用40分钟，得到化合物15(70％)。在硅胶存在下，于23℃EtOH中，将化合物15与2-[3-羟基-4-甲氧基-苯基]乙胺(16)反应，立体特异性地生成螺四氢-异喹啉(82％)，然后进行甲氧基甲基脱除(4∶1∶1CF3CO2H-H2O-THF，于23℃下反应9小时)并用HO取代CN(AgNO3，于23℃CH3CN-H2O中反应11小时)，以高产率生成海鞘素743(1)，经鉴定与真实样品完全一致。10本发明所述合成方法不仅可以获得化合物1，而且还可获得大量海鞘素类其他化合物及类似物以及相关的简单结构化合物例如番红霉素。11上述新中间体的制备和定性在下列实施例中有详细描述。
本发明将通过下列实施例得以进一步阐明，这些实施例目的在于阐明本发明，而对本发明不起限定作用。
实施例一般方法。除非另有说明，所有反应均在正氩气压下于装有橡胶隔片的红外灯干燥的圆底烧瓶或者改装的Schlenk(Kjeldahl形)烧瓶中进行。对空气和潮湿敏感的液体和溶液用注射器或不锈钢导管转移。如果需要(特别提到时)，通过交替抽真空/氩冲洗循环(多于三次循环)将溶液进行脱氧作用。有机溶液用旋转蒸发仪在约25Torr低于30℃下浓缩。如Still等人所述用230-400目硅胶12进行闪式柱色谱。用荧光指示剂(254nm)浸渍的0.25mm厚的230-400目硅胶预先铺制的玻璃板进行薄层色谱(分析和制备)。
材料。除下列例外，以所获得形式使用市售试剂和溶剂。四氢呋喃和乙醚于二苯甲酮羰游基钠中蒸馏。于760Torr氢化钙中蒸馏二氯甲烷、己烷、N,N-二异丙基-乙胺、二异丙基胺、三乙胺、吡啶、甲苯、苯、TMEDA、哌啶和乙腈。正丁基锂的摩尔数通过用作为指示剂的二苯基乙酸滴定来测定(三次测定平均值)。13测试手段。用以聚苯乙烯为参照标准的Nicolet 5ZDX FT-IR分光光度计获得红外(IR)谱，数据用吸收频率(cm-1)和吸收强度(s=强，m=中，w=弱)表示。用Bruker AM500(500MHz)、Bruker AM400(400MHz)或Bruker AM300(MHz)NMR仪记录质子和碳-13核磁共振(1H NMR或13C NMR)谱；化学位移用低磁场中四甲基硅烷的百万分之几(d标度)表示并与NMR溶剂(CHCl3:d7.26,C6HD5:d7.20,CDHCl2:d5.38,CD3COCD2H:d2.04,CD2HOD:d3.30)中残余的氕相关。数据用化学位移、峰裂数(s=单峰，d=双峰，t=四重峰，m=多重峰和/或多重共振)、积分、偶合常数(Hz)和排布表示。用装有特定柱(参见下文)的Isco2350进行手性高效液相色谱(HPLC)。用Fisher-Johns熔点仪记录熔点，但未校正。
下列反应路线2-7阐明了下文所述实施例
反应路线2-左片段Ⅰ
反应路线3-左片段Ⅱ
反应路线4-左片段
反应路线5-五环Ⅰ
反应路线6-五环Ⅱ
反应路线7-最终步骤
左片段实施例1-甲氧基甲基醚18
于0℃下，向化合物17(10.2g,74.3mmol,1当量)的乙醚和DMF(4∶1(v/v),100ml)混合物溶液加入氢化钠矿物油悬浮液(57％(w/w),4.07g,96.6mmol,1.3当量)。将所得悬浮液于0℃下搅拌35分钟。然后滴加溴甲基甲基醚(7.89ml,96.6mmol,1.3当量)，所述悬浮液于0℃下搅拌5分钟，然后于23℃下搅拌1小时，之后于0℃下缓慢加入甲醇(5ml)中和过量的氢化钠。溶液于乙酸乙酯(500ml)和水(300ml)之间配分，有机相用饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物经闪式柱色谱法(7％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到无色油状化合物18(13.1g,90％)。
Rf0.32(10％乙酸乙酯的己烷溶液)；1HNMR(500MHz,CDCl3)d6.70(d,1H,J=8.4Hz,ArH),6.62(d,1H,J=2.4Hz,ArH),6.49(dd,1H,J=8.4,2.4Hz,ArH),5.91(s,2H,ArOCH2OAr),5.10(s,2H,MOM CH2),3.50(s,3H,OCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d152.5,148.1,142.5,108.5,108.0,101.1,99.7,95.5,60.3,55.8,14.1；IR(净膜)2990(m),2847(m),2827(m),1632(m),1611(m),1502(s),1486(s),1451(m),1245(s),1213(s),1152(s),1069(s),1004(s),922(s)cm-1；HRMS(EI+)m/z计算值C9H10O4(M+)182.0578，实测值182.0582.实施例2-甲氧基甲基醚19
于0℃下，向化合物18(6.76g,37.1mmol,1当量)和四甲基乙二胺(16.8ml,111mmol,3.0当量)的己烷(70ml)溶液中滴加正丁基锂溶液(1.55M己烷溶液，72.0ml,74.2mmol,2.0当量)并将所得黄色悬浮液于0℃下搅拌2.5小时。于0℃下滴加碘甲烷(11.5ml,186mmol,5.0当量)的乙醚(12ml)溶液，将所得浆状物于23℃下搅拌1小时，之后缓慢加入水(10ml)将反应中止。反应混合物用乙醚(500ml)稀释，产物溶液依次用水(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物经闪式柱色谱法(梯度洗脱2％→3％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到浅黄色油状化合物19(6.32g,87％)。Rf0.31(10％乙酸乙酯的己烷溶液)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d6.57(d,1H,J=8.5Hz,ArH),6.51(d,1H,J=8.5Hz,ArH),5.91(s,2H,ArOCH2OAr),5.11(s,2H,MOM CH2),3.49(s,3H,OCH3),2.14(s,3H,ArCH3)；13C NMR(126MHz,CDCl3)d151.0,146.6,141.9,110.7,106.7,104.8,100.9,95.7,56.0,8.9；IR(净膜)2928(w),1479(s),1468(s),1242(s),1155(m),1103(s),1068(s),1020(m),988(m),793(w)cm-1；HRMS(EI+)m/z计算值C10H12O4(M+)196.0735，实测值196.0729.实施例3-醛20
于0℃下，向化合物19(7.50g,38.3mmol,1当量)的1∶1(v/v)乙醚和己烷(70ml)混合物溶液中滴加正丁基锂溶液(1.50M己烷溶液，77.0ml,115mmol,3.0当量)，今反应混合物温热至23℃并在此温度下搅拌5小时。将黄色悬浮液冷却至-10℃并加入N,N-二甲基甲酰胺(14.7ml,191mmol,5.0当量)，所得溶液于-10℃下搅拌1小时，于-10℃下通过缓慢加入冰醋酸(10ml)中和过量碱，所得悬浮液于23℃下搅拌5分钟。反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，产物溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)、水(400ml)和饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤，将有机相干燥(硫酸钠)并浓缩，产物20于10％乙酸乙酯的己烷溶液中结晶(4.05g)。母液经闪式柱色谱法(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，另外得到浅黄色固体状化合物20(1.35g)(总产率64％)(mp91.5℃)。Rf0.22(乙酸乙酯的己烷溶液)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d10.15(s 1H,CHO),7.13(s,1H,ArH),6.03(s,2H,ArOCH2OAr),5.03(s,2H,MOM CH2),3.59(s,3H,OCH3),2.19(s,3H,ArCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d189.0,157.0,152.4,144.2,123.8,113.7,103.3,102.1,101.3,58.0,9.4；IR(净膜)2925(w),1670(s),1614(w),1473(m),1452(m),1399(m),1280(m),1155(m),1059(m),935(s),927(s),860(m)cm-1；HRMS(EI+)m/z计算值C11H12O5(M+)224.0684,实测值224.0684.实施例4-醛22
于0℃下，向化合物20(3.70g,16.5mmol,1当量)的二氯甲烷(50ml)和水(1.0ml)溶液中加入甲磺酸(1.50ml,22.5mmol,1.4当量)，然后反应混合物于0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中和，所得混合物于饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)和二氯甲烷(3×200ml)之间配分。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并浓缩，得到粗中间体化合物21。于0℃下，向化合物21的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠的矿物油悬浮液(57％(w/w),903mg,21.5mmol,1.3当量)，所得悬浮液于0℃下搅拌40分钟。于0℃下向反应混合物中加入苄基溴(2.94ml,24.8mmol,1.5当量)，所得悬浮液于23℃下搅拌30分钟。于0℃下缓慢加入甲醇(2.0ml)中和过量的碱。反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释。产物溶液依次用水(200ml)和饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物经闪式柱色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到粘稠糖浆状化合物22(3.85g,86％)。Rf0.18(10％乙酸乙酯的己烷溶液)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)d10.08(s,1H,CHO),7.40(m,5H,Bn ArH),7.12(s,1H,ArH),6.04(s,2H,ArOCH2OAr),4.93(s,2H,Bn CH2),1.60(s,3H,ArCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d188.5,158.3,152.6,144.1,135.7,128.7,128.3,123.6,113.8,103.2,102.1,78.5,11.8,9.1；IR(净膜)2923(w),1674(s),1612(w),1470(m),1420(m),1375(m),1352(m),1278(s),1170(m),1096(s),1069(m)cm-1；HRMS(EI+)m/z计算值C16H14O4(M+)270.0892，实测值270.0892.实施例5-丙二酸单烯丙基酯24
于-78℃下，将正丁基锂溶液(1.56M己烷溶液，19.2ml,30.0mmol,1.0当量)加入到二异丙基胺(5.47ml,39.0mmol,1.3当量)的乙醚(30.0ml)溶液中。反应瓶快速地转移到冰浴中(10分钟)，然后再冷却至-78℃。向冷却的二异丙基氯化锂溶液中加入乙酸烯丙基酯23(3.23ml,30.0mmol,1当量)，所得溶液于-40℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，向反应混合物中加入过量固体二氧化碳，之后于1小时内将其温热至23℃。浑浊溶液用水(100m1)稀释并用乙醚(3×50m1)洗涤，于0℃下通过缓慢加入浓盐酸将水层酸化至pH=2，然后用乙酸乙酯(3×50m1)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，得到浅黄色油状粗酸24(3.35g,76％)，无需纯化，将其用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)d5.92(m,1H,CH2=CH-),5.36(m,1H,CH2=CH-),5.27(m,1H,CH2=CH-),4.68(dt,2H,J=5.7,～1Hz,CH2=CHCH2-),3.48(s,2H,CH2)；IR(净膜)3300-2400(m),1744(s),1322(m),1156(m)cm-1.实施例6-丙二酸烯丙基-2,2-二甲氧基乙基酯26
向化合物24(7.50g,52.0mmol,1当量)、2,2-二甲氧基乙醇(25)(5.50g,52.0mmol,1.0当量)和三乙胺(36.0ml,258mmol,5.0当量)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入固体BOPCl(20.0mg,78.7mmol,1.5当量)，并将所得浆状物于23℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(400ml)稀释，产物溶液依次用水(2×300ml)和饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物经闪式柱色谱法(梯度洗脱20→33％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到无色液体状化合物26(8.819,73％)。Rf0.26(25％乙酸乙酯的己烷溶液)；1H NMR(300MHz,CDCl3)d5.91(m,1H,CH2=CH-),5.34(m,1H,CH2=CH-),5.26(m,1H,CH2=CH),4.64(dt,2H,J=5.6,～1Hz,CH2=CHCH2),4.58(t,1H,J=5.3Hz,CH(OCH3)2),4.17(d,2H,J=5.3Hz,CH2CH(OCH3)2),3.46(s,2H,CH2),3.39(s,6H,OCH3)；13CNMR(100MHz,CDCl3)d166.0,165.9,131.5,118.7,101.0,66.0,63.8,53.9,41.2；FTIR(净膜)2955(m),1757(s),1738(s),1447(m),1412(m),1367(s),1340(s),1323(s),1276(s),1193(s),1134(s),1102(s),1078(s),1046(s)cm-1；HRMS(Cl+)m/z计算值C10H20NO6(M+NH4)+250.1291，实测值250.1296.实施例7-α,β-不饱和二酯2
向醛20(3.84g,14.2mmol,1.1当量)、化合物26(3.00g,12.9mmol,1当量)、哌啶(2.80ml,28.4mmol,2.0当量)和粉碎的活化的4分子筛(～6g)在苯(40ml)中的混合物中滴加冰醋酸(3.25ml,56.8mmol,4.0当量)，并将所得悬浮液于23℃下搅拌18小时。将反应过滤，滤液浓缩。残余物经闪式柱色谱法(梯度洗脱20→33％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到E/Z异构体不可分混合物(1.3∶1)形式的化合物2(6.20g,99％)。Rf0.62(10％乙醚的二氯甲烷溶液)；1HNMR(500MHz,CDCl3)d主要异构体8.07(s,1H,ArCH),7.38(m,5H,Ph-H),6.83(s,1H,ArH),5.98(s,2H,ArOCH2OAr),5.75(m,1H,CH2=CH),5.34(m,1H,CH2=CH),5.24(m,1H,CH2=CH),4.77(s,2H,Bn CH2),4.72(m,2H,CH2=CHCH2),4.64(t,1H,J=5.6Hz,CH(OCH3)2),4.32(d,2H,J=5.6Hz,CH2CH(OCH3)2),3.41(s,6H,OCH3),2.16(s,3H,ArCH3),次要异构体8.06(s,1H,ArCH),7.38(m,5H,Ph-H),6.76(s,1H,ArH),5.98(s,2H,ArOCH2OAr),5.73(m,1H,CH2=CH),5.38(m,1H,CH2=CH),5.28(m,1H,CH2=CH),4.77(s,2H,Bn CH2),4.78(m,2H,CH2=CHCH2),4.59(t,1H,J=5.6Hz,CH(OCH3)2),4.23(d,2H,J=5.6Hz,CH2CH(OCH3)2),3.40(s,6H,OCH3),2.16(s,3H,ArCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d166.3,166.2,163.9,163.8,153.5,149.5,143.6,139.1,139.0,136.3,131.8,131.4,128.6,128.4,123.6,119.4,119.1,118.2,114.1,104.7,104.6,101.7,101.2,101.0,77.5,77.4,66.2,65.8,63.9,63.8,53.9,53.8,14.1,9.3；IR(净膜)2928(w),1732(s),1609(m),1476(m),1423(m),1243(s),1217(s),1186(s),1096(s),1079(s)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C26H28O9Na(MNa+)507.1631，实测值507.1640。实施例8-α,β-不饱和酸27
向化合物2(6.20g,12.8mmol,1当量)的四氢呋喃(30ml)溶液依次加入甲酸三乙铵溶液(1M四氢呋喃溶液，38.4ml,38.4mmol,3.0当量)和固体四(三苯膦)钯(120ml)并将所得溶液于23℃下搅拌4小时。真空除去所有挥发物，残余物经闪式柱色谱法纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到E/Z异构体混合物(4∶1)形式的黄色油状物27(5.33g,94％)。Rf0.21(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d主要异构体8.19(s,1H,ArCH),7.40(m,5H,Ph-H),6.82(s,1H,ArH),6.00(s,2H,ArOCH2OAr),4.78(s,2H,Bn CH2),4.61(t,1H,J=5.8Hz,CH(OCH3)2),4.29(d,2H,J=5.8Hz,CO2CH2),3.40(s,6H,OCH3),2.15(s,3H,ArCH2)，次要异构体8.21(s,1H,ArCH),7.40(m,5H,Ph-H),7.13(s,1H,ArH),5.96(s,2H,ArOCH2OAr),4.78(s,2H,Bn CH2),4.59(t,1H,J=5.8Hz,CH(OCH3)2),4.24(d,2H,J=5.8Hz,CO2CH2),3.38(s,6H,OCH2),2.15(s,3H,ArCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d169.3,168.9,166.3,164.8,153.8,149.9,143.6,143.5,141.6,141.4,136.1,135.9,128.7,128.5,128.4,128.3,122.0,121.5,119.2,119.1,114.0,113.8,105.2,104.7,101.7,101.0,100.9,77.6,77.5,63.9,63.7,53.9,53.8,53.3,50.3,9.2；IR(净膜)3500-2500(m),2958(m),1735(s),1701(s),1608(m),1476(s),1423(s),1258(s),1218(m),1188(s),1135(m),1096(s)cm-1；MS(EI+)m/z444(M+).实施例9-氨基甲酸苄酯3
向化合物27(5.32g,11.2mmol,1当量)、三乙胺(6.24ml,44.8mmol,4.0当量)和粉碎的活化4分子筛(～20g)在甲苯(53ml)中的混合物中加入二苯基磷酰基叠氮化物(3.10ml,14.4mmol,1.2当量)并将所得悬浮液加热至70℃维持2小时。将反应混合物冷却至23℃，然后加入苯甲醇(1.73ml,16.8mmol,1.5当量)。将所述悬浮液于23℃下搅拌1小时，过滤并将滤液浓缩。残余物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱20→50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到浅黄色固体状化合物3(5.90g,93％)(mp102-103℃)。Rf0.25(33％乙酸乙酯的己烷溶液)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.40(m,1H,Ph-H&ArCH),6.92(s,1H,ArH),6.70(s(br),1H,NH),5.99(s,2H,ArOCH2OAr),5.10(s,2H,Cbz CH2),4.70(m(br),2H,Bn CH2),4.58(t(br),1H,J=非共振CH(OCH3)2),4.23(d(br),2H,J=非共振CO2CH2CH),3.39(s,6H,OCH3),2.18(s,3H,ArCH3),Z构形在N-H照射后被Ar-H的5.8％NOE所证实；13C NMR(100MHz,CDCl3)d165.0,151.7,148.1,143.4,136.3,135.9,128.6,128.5,128.4,128.3,128.1,126.3,123.6,120.1,113.9,105.0,101.5,101.1,67.3,64.0,53.9,9.4；IR(净膜)3350(w,br),2940(w),1718(s),1498(m),1473(m),1423(m),1247(s),1193(s),1130(m),1094(s),1069(m)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C30H31NO9Na(MNa+)572.1896，实测值572.1909.实施例10-保护的氨基酸4
将化合物3(800mg,1.46mmol,1当量)和Rh[(COD)R,R-DiPAMP]+BF4-(20mg)的甲醇和二氯甲烷混合物(10∶1(v/v),11.0ml)溶液置于高压Parr反应器中并用氢气清洗(5×50psi)。将反应混合物于氢气氛下(50psi)密封并于23℃下搅拌16小时。将溶液浓缩，残余物经柱色谱法纯化(梯度洗脱33→50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到白色固体状化合物4(774mg,97％)(mp93.5-94.0℃)。Rf0.25(33％乙酸乙酯的己烷溶液)；ee96％(HPLC Chiracel OD,10％异丙醇的己烷溶液)；[a]D23-1.9°(c=0.67,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d7.36(m,10H,Ph-H),6.50(s,1H,ArH),5.92(s,2H,ArOCH2OAr),5.75(d,1H,J=7.8Hz,NH),5.03(s,2H,Cbz CH2),4.76(s,2H,Bn CH2),4.53(m,1H,CHCO2),4.46(t,1H,J=5.6Hz,CH(OCH3)2),4.09(m,2H,CO2CH2CH),3.35(s,6H,OCH3),3.06(dd,1H,J=4.7,13.4Hz,ArCH2),2.94(dd,1H,J=7.6,13.4Hz,ArCH2),2.20(s,3H,ArCH3)；13C NMR(126MHz,CDCl3)d171.3,155.8,150.5,146.2,143.3,136.8,136.5,128.5,128.4,128.1,127.9,127.8,121.2,113.6,107.1,101.2,101.1,75.4,66.6,63.6,55.2,53.9,53.8,32.7,9.7；IR(净膜)3390(w),2949(w),1724(s),1500(m),1476(s),1213(m),1034(m),1091(s),1027(m)cm-1；HRMS(EI+)m/z计算值C30H33NO9(M+)551.2153，实测值551.2159.实施例11-醛28
于0℃下，向化合物4(1 75mg,0.318mmol,1当量)和水(57ml,3.18mmol,10.0当量)的二氯甲烷(10.0ml)溶液中加入醚合三氟化硼(392ml,3.18mmol,10.0当量)并将所得溶液于此温度下搅拌10分钟。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(10.0ml)，中和路易斯酸，然后将所得混合物于饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)和二氯甲烷(40ml)之间配分。水相进一步用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，得到足够纯的粗产物醛28。
Rf0.24(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d9.44(s,1H,CHO),7.32(m,10H,Ph-H),6.50(s,1H,ArH),5.95(s,2H,ArOCH2OAr),5.72(d,1H,J=7.4Hz,NH),5.07(d,1H,J=10.7Hz,Cbz CH2),5.02(d,1H,J=10.7Hz,Cbz CH2),4.78(d,1H,J=10.2BnCH2),4.74(d,1H,J=10.2Bn CH2),4.58(m,1H,CHCO2),,4.53(d,1H,J=16.8Hz,CH2CHO),4.48(d,1H,J=16.8Hz,CH2CHO),3.04(m,2H,ArCH2),2.20(s,3H,ArCH3)；IR(净膜)3353(w,br),2913(w),1724(s),1476(m),1254(m),1215(m),1184(m),1090(s),1063(m),1027(m)cm-1.实施例12-内酯5
于0℃下，将醚合三氟化硼(640ml,5.20mmol,16.4当量)加入到于二氯甲烷(32ml)中的粗产物醛28(0.318mmol,1当量)和粉碎的活化4分子筛(2.8g)混合物中，将所得悬浮液于23℃下搅拌18小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)使反应混合物中止反应，将混合物配分。水层进一步用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱0→5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到白色固体状化合物5(113mg,73％)(mp53-55℃)。Rf0.19(二氯甲烷)；[a]D23-9.8°(c=0.40,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3,55℃)d7.38(m,10H,Ph-H),6.00(s,1H,ArOCH2OAr),5.97(s,1H,ArOCH2OAr),5.49(m(br),1H,ArCH),5.19(m,3H,Cbz CH2&CHCO2),4.72(m,3H,Bn CH2&CO2CH2),4.43(d,1H,J=10.4Hz,CO2CH2),3.18(m,1H,ArCH2),2.98(m,1H,ArCH2),2.18(s,3H,ArCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d167.8,153.1,149.9,145.3,139.3,136.8,135.4,128.5,128.4,128.3,128.1,127.6,118.5,118.1,114.0,113.8,111.5,101.6,74.6,73.4,67.9,52.8,52.1,45.4,44.5,28.1,27.6,9.3；IR(净膜)2920(w),1747(s),1710(s),1455(s),1432(s),1321(m),1299(s),1230(m),1163(m),1096(s),1058(m),1042(m)cm-1；HRMS(EI+)m/z计算值C28H25NO7(M+)487.1629，实测值487.1628.实施例13-氨基酚6
于23℃1atm氢气压下，将内酯5(240mg,0.493mmol,1当量)和10％钯/碳(20mg)于乙酸乙酯(10.0ml)中的混合物搅拌6小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到无色薄膜状化合物6(131mg，定量)。Rf0.20(乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d5.94(d,1H,J-1Hz,OCH2O),5.91(d,1H,J～1Hz,OCH2O),4.76(dd,1H,J=3.7,10.6Hz,CH2O2C),4.43(d,1H,J=10.6Hz,CH2O2C),4.38(d,1H,J=3.7Hz,ArCH),4.29(d(br),1H,J=6.2Hz,CHCO2),3.00(dd,1H,J=1.1,16.9Hz,ArCH2),2.91(dd,1H,J=6.2,16.9Hz,ArCH2)；FTIR(净膜)3360(w,br),2951(w),1731(s),1461(s),1432(s),1241(m),1117(m),1096(s),1076(m),1048(s),1025(m)cm-1；HRMS(EI+)m/z计算值C13H13NO5(M+)263.0794，实测值263.0802.
右片段实施例14-酸33
将哌啶(1.01ml,10.2mmol,2.0当量)加入到化合物32(2.02g,5.10mmol,1当量)、丙二酸单甲酯(3.01g,25.5mmol,5.0当量)、乙酸(2.92ml,51.0mmol,10.0当量)和粉碎的活化3A分子筛(～12g)的甲苯(25.0m1)悬浮液中并将所得悬浮液于23℃下搅拌18小时。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯(100ml)充分洗涤。将滤液浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(4％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到E/Z异构体不可分混合物形式的酸33(2.32g,92％)。Rf0.42(10％甲醇的二氯甲烷溶液)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d(主要异构体)7.71(s,1H,ArCH),6.83(s,2H,ArH),3.90(s,3H,OCH3),3.75(s,3H,OCH3),1.00(s,18H,t-butyl),0.18(s,12H,SiCH3),d(次要异构体)7.71(s,1H,ArCH),6.65(s,2H,ArH),3.81(s,3H,OCH3),3.77(s,3H,OCH3),1.00(s,18H,t-butyl),0.18(s,12H,SiCH3)；13C NMR(126MHz,CDCl3)d169.9,165.3,150.0,145.8,144.5,127.4,122.5,116.8,60.0,52.8,25.6,18.2,-4.7；IR(净膜)3600-2600(m,br),2955(s),1741(s),1713(s),1569(s),1493(s),1253(s),1219(m),1096(s),864(s)cm-1；HRMS(FAB-)m/z计算值C24H39O7Si2(M-H-)495.2234，实测值495.2253.实施例15-氨基甲酸苄酯34
向化合物33(3.35g,6.75mmol,1当量)、三乙胺(4.71ml,33.8mmol,5.0当量)和粉碎的活化3分子筛(～15g)的甲苯(50ml)悬浮液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(2.90ml,13.5mmol,2.0当量)并将所得悬浮液于70℃下加热2小时。然后向反应混合物中加入苯甲醇(1.40ml,13.5mmol,2.0当量)，悬浮液于70℃下搅拌1小时。将反应过滤，用乙酸乙酯(100ml)充分洗涤，将滤液浓缩。残余物经闪式柱色谱法纯化(10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到浅黄色油状化合物34(3.62g,89％)。Rf0.53(25％乙酸乙酯的己烷溶液)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d7.34(m,5H,Cbz ArH),7.18(s,1H,ArCH),6.77(s,2H,ArH),6.14(s(br),1H,NH),5.13(s,2H,CbzCH2),3.81(s(br),3H,OCH3),3.75(s,3H,OCH3),1.00(s,18H，叔丁基)，0.16(s,12H,SiCH3),Z构形在NH照射后被ArH的11.6％NOE所证实；；13C NMR(100MHz,CDCl3)d165.8,149.8,144.4,135.8,132.5,130.0,128.5,128.4,128.2,126.1,123.4,120.2,116.4,67.6,60.0,52.5,25.7,18.3,-4.7；IR(neat film)3500(w,br),2951(m),1723(s),1567(m),1493(s),1424(m),1289(s),1259(s),1122(s),1006(w),829(s)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C31H48NO7Si2(MH+)602.2969，实测值602.2993.实施例16-保护的氨基酸35
将化合物34(6.00g,9.98mmol,1当量)和Rh[(COD)R,R-DiPAMP]+BF4-(75mg)的甲醇和二氯甲烷混合物(10∶1(v/v),110ml)溶液置于高压Parr反应器中并用氢气清洗(5×50psi)。将反应混合物于氢气氛下(50psi)密封并于23℃下搅拌24小时。将溶液浓缩，残余物经柱色谱法纯化(2.5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到无色粘稠油状化合物35(6.01g，定量)。Rf0.41(20％乙酸乙酯的己烷溶液)；ee96％(HPLC ChirlPakAD,1％异丙醇的己烷的溶液)；[a]D23+30.5°(c=0.40,CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.32(m,5H,Cbz ArH),6.23(s,2H,ArH),5.18(d,1H,J=8.0Hz,NH),5.12(d,1H,J=12.3Hz,Cbz CH2),5.07(d,1H,J=12.3Hz,Cbz CH2),4.59(m,1H,ArCH2CH),3.72(s,3H,OCH3),3.68(s,3H,OCH3),2.95(d,2H,J=5.3Hz,ArCH2),0.98(s,18H，叔丁基).0.15(s,12H,SiCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d171.9,155.6,149.8,142.1,136.2,130.5,128.5,128.1,115.6,67.0,59.9,54.5,52.2,37.6,25.7,18.3,-4.7；IR(neat film)3350(w,br),2931(m),2858(w),1728(s),1577(m),1496(s),1434(s),1360(m),1253(s),1230(s),1209(m),1091(s),831(s)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C31H50NO7Si2(MH+)604.3126，实测值604.3103.实施例17-氨基酯36
于23℃1atm氢气压下，将化合物35(1.00g,1.66mmol,1当量)和10％钯/活性碳(50mg)的乙酸乙酯(40m1)溶液搅拌2小时。将反应混合物重力过滤，将滤液浓缩，得到粘稠油状化合物36(780mg，定量)。Rf0.38(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23+5.7°(c=0.70,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d6.35(s,2H,ArH),3.71(s,3H,OCH3),3.69(s,3H,OCH3),3.67(dd,1H,J=5.4,7.9Hz,CHCO2CH3),2.92(dd,1H,J=5.4,13.5Hz,ArCH2),2.71(dd,1H,J=7.9,13.5Hz,ArCH2),1.00(s,9H,t-butyl),0.19(s,6H,Si(CH3)2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d175.2,149.6,141.7,132.1,115.5,59.8,55.6,51.9,40.5,25.6,-4.7；FTIR(净膜)2955(m),2930(m),2858(m),1743(s),1577(s),1495(m),1433(m),1356(m),1252(m),1229(m),1087(s),858(s)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C23H43NO5Si2Na(MNa+)492.2578，实测值492.2580.实施例18-氨基甲酸烯丙基酯7
于0℃下，向化合物36(780mg,1.66mmol,1当量)的吡啶(8ml)溶液中滴加氯甲酸烯丙基酯(352ml,3.32mmol,2.0当量)并将反应于23℃下搅拌20分钟。于23℃下将混合物浓缩，残余物于水(50ml)和二氯甲烷(3×25ml)之间配分，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色油状化合物7(856mg,93％)。Rf0.37(20％乙酸乙酯的己烷容液)；[a]D23+26.2°(c=0.40,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d6.28(s,2H,ArH),5.89(m,1H,乙烯基H)，5.28(d,1H,J=17.3Hz，乙烯基H),5.20(d,1H,J=10.5Hz，乙烯基H),5.14(d,1H,J=7.9Hz,NH),4.35(m,3H，烯丙基的CH2和CHCOCH3),3.73(s,3H,OCH3),3.69(s,3H,OCH3),2.94(d,2H,J=9.4Hz,ArCH2),1.00(s,9H，叔丁基)，0.19(s,6H,Si(CH3)2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d171.9,149.8,132.6,130.6,117.8,115.6,65.8,59.9,54.5,52.3,37.5,25.7,18.3,-4.7；FTIR(净膜)3280(w,br),2955(s),2931(s),2858(s),1737(s),1716(s),1578(s),1519(s),1472(s),1361(m),1253(s),1229(5),1207(m),1092(s),1011(m),832(s)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C27H47NO7Si2Na(MNa+)576.2789，实测值576.2777.实施例19-醛8
于-78℃下，向化合物7(850mg,1.54mmol,1当量)的二氯甲烷(85ml)溶液中加入二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，2.05ml,3.08mmol,2.0当量)并将反应混合物于-78℃下搅拌1小时。通过依次加入甲醇(700ml)、硫酸钠十水合物(～5g)和硅藻土(～2g)，使过量的还原剂中止反应。混合物于23℃下搅拌1小时，然后经硅藻土层过滤。将滤液浓缩，残余物溶于乙醚(150ml)，溶液再次经硅藻土层过滤，将滤液浓缩，得到粗产物醛8，无需进一步纯化，可将其立刻用于与化合物6的偶合反应中。Rf0.33(25％乙酸乙酯的己烷溶液)；1H NMR crude product(400MHz,CDCl3)d9.61(s,1H,CHO),6.28(s,2H,ArH),5.90(m,1H，乙烯基H),5,30(dd,1H,J=1.2,17.2Hz，乙烯基H)，5.21(m,2H，乙烯基H,NH),4.58(m,2H，烯丙基H)，4.41(m,1H,CHCHO),3.70(s,3H,OCH3),3.01(dd,1H,J=6.0,14.4Hz,ArCH2),2.94(dd,1H,J=6.8.14.4Hz,ArCH2),0.99(s,18H,Si-叔丁基)，0.15(s,12H,SiCH3).
所述五环的合成实施例21-氨基腈37
向胺6(123mg,0.467mmol,1当量)和粗产物8(489mg,0.935mmol,2.0当量)的冰醋酸(5ml)溶液中加入固体氰化钾(608mg,9.35mmol,20当量)并将所得混合物于23℃下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(80ml)稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液(3×60ml)和饱和氯化钠水溶液(60ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱15％→20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物37(159mg)并在另外的级份中得到其氨基腈差向异构体(67mg)(总产率为61％)。37Rf0.19(25％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23-36.8°(c=1.30,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d(在23℃下因氨基甲酸酯旋转异构体而出现多重和变宽的共振)6.34(s,ArH),6.32(s,ArH),6.30(s,ArH),5.98-5.80(m，乙烯基H和OCH2O),5.33(m),5.28(m),5.23(m),5.2-4.8(m(br)),4.63(m),4.57(m),4.45(m(br)),4.40-4.25(m)4.10(m(br)),3.93(m(br)),3.70(s,OCH3),3.61(s,OCH3),2.13(s,ArCH3),2.08(s,ArCH3),1.00(s，叔丁基)，0.99(s,叔丁基)，0.19(s,Si(CH3)2),0.11(s,Si(CH3)2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d171.3,169.7,169.2,156.1,155.5,150.1,150.0,146.3,145.1,142.2,142.0,137.9,132.3,132.1,131.3,130.7,118.1,117.9,117.8,115.9,115.5,115.4,115.2,115.0,110.1,109.1,108.9,107.3,101.4,101.3,73.7,73.4,66.0,60.4,59.9,59.8,57.1,57.0,55.2,55.0,52.0,50.7,47.9,46.7,38.2,35.1,31.6,25.7,22.9,22.6,22.0,21.0,18.3,14.1,8.7,8.6,-4.7,-4.8；FTIR(净膜)3300(m,br),2955(s),2932(s),2858(s),1727(s),1712(s),1578(m),1495(m),1434(s),1360(m),1255(s),1233(s),1095(s),1043(m),1009(s),860(s),832(s)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C40H58N3O10Si2(MH+)796.3661，实测值796.3636.实施例22-烯丙基醚9
向氨基腈37(986mg,1.24mmol,1当量)的DMF(10ml)溶液中依次加入红外灯干燥的碳酸铯(809mg,2.78mmol,2.0当量)和烯丙基溴(537ml,6.20mmol,5.0当量)并将混合物于23℃下搅拌1小时。通过加入乙酸(4ml)中和过量的碱，然后将混合物于饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和二氯甲烷(2×50ml)之间配分，水层进一步用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色薄膜状化合物(901mg,87％)。Rf0.41(25％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23-40.0°(c=0.53,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d(在23℃下因氨基甲酸酯旋转异构体而出现多重和变宽的共振)6.32(s,ArH),6.29(s,ArH),6.1-5.7(m，乙烯基H and OCH2O),5.41(m，乙烯基H),5.29(m，乙烯基H),5.31(m，乙烯基H),5.30-5.10(m),4.93(m(br)),4.79(m(br)),4.70-4.05(m),3.91(m(br)),3.70(s,OCH3),3.60(s,OCH3),3.42(m),3.19(m),3.04-2.89(m),2.64(m),2.17(s,ArCH3),2.10(s,ArCH3),1.01(s,叔丁基)，0.98(s，叔丁基)，0.18(s,Si(CH3)2),0.11(s,Si(CH3)2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d169.3,168.8,156.1,155.4,150.1,150.0,149.9,149.7,145.4,145.3,142.2,142.0,140.4,140.2,133.4,133.3,132.4,132.1,131.3,130.8,118.1,117.9,117.6,117.5,117.1,116.0,115.4,115.2,115.0,114.1,113.8,109.8,109.2,101.7,101.6,73.6,73.5,73.2,66.0,59.9,59.8,57.2,56.9,55.3,54.9,53.4,52.1,50.6,48.2,46.8,38.1,35.13,25.7,25.6,23.5,22.5,18.3,9.4,9.3,-4.7,-4.8；FTIR(净膜)3300(w,br),2955(m),2932(s),2858(m),1727(s),1577(m),1494(m),1461(s),1434(m),1253(s),1232(s),1095(s),1043(m),1009(m),860(m),832(s)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C43H61N3O10Si2Na(MNa+)858.3793，实测值858.3820.实施例23-三醇10
于-78℃下，向化合物9(390mg,0.467mmol,1当量)的甲苯(50ml)溶液中加入二异丁基氢化铝溶液(1.5M甲苯溶液，374ml,0.560mmol,1.2当量)并将所得溶液于-78℃下搅拌5小时。于-78℃下通过缓慢地依次加入甲醇(500ml)、硫酸钠十水合物(～5g)和硅藻土，使过量的还原剂中止反应。悬浮液于23℃下搅拌1小时，之后经硅藻土层过滤。将滤液浓缩，残余物(38)溶于甲醇(4ml)。
向此溶液中加入氟化钾二水合物(250mg,2.66mmol,5.7当量)并于23℃下将反应搅拌20分钟。混合物于二氯甲烷(50ml)和80％饱和氯化钠水溶液(80ml)之间配分，水相进一步用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物(39)溶于二氯甲烷(100ml)。
向此溶液中加入粉碎的火焰干燥的3分子筛(6.20g)，随后加入甲磺酸(531ml,8.21mmol,20当量)并将悬浮液于23℃下搅拌5小时。通过加入吡啶(1.32ml,16.4mmol,40当量)使过量酸中止反应，将混合物吸滤，用10％异丙醇的二氯甲烷溶液(4×20ml)充分洗涤。产物溶液用饱和氯化钠水溶液(150ml)洗涤，水层进一步用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱60％→100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色油状三醇10(152mg,55％,3步)。Rf0.23(66％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23-4.4°(c=0.48,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d(在23℃下因氨基甲酸酯旋转异构体而出现多重和变宽的共振)6.32(s,1H,ArH)6.31(s,1H,ArH),6.29(m,1H，乙烯基H),5.90(m,乙烯基H,OCH2O),5.60(s(br),ArOH),5.50(s(br),ArOH),5.42(m,1H),5.39(m,1H),5.32-5.17(m),4.91(m,1H),4.83(m,1H),4.62(m),4.20(m),4.31(m,1H),3.97(m,2H),3.83(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),3.66-3.20(m),2.74(m,1H,ArCH2),2.12(s,3H,ArCH3),0.87(m,1H,ArCH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d171.3,154.4,153.9,148.7,148.6,148.4,146.2,145.9,145.5,144.6,144.5,139.0,133.7,133.6,132.6,132.3,132.0,130.8,130.4,121.3,120.6,120.4,118.8,118.0,117.9,117.8,117.5,117.2,116.3,116.1,115.9,113.7,112.5,113.3,112.1,107.7,107.2,106.6,101.2,74.4,74.1,66.8,66.5,64.3,60.9,60.4,59.0,58.9,58.2,56.6,52.9,51.4,49.8,49.4,48.9,46.6,31.0,30.6,30.4,25.9,21.0,14.1,9.3；FTIR(净膜)3300(m,br),2902(m),1686(s),1460(s),1432(s),1372(m),1328(m),1291(m),1264(w),1106(s),1064(m),1027(m),954(m)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C31H33N3O9Na(MNa+)614.2114，实测值614.2133.实施例24-三氟甲磺酸芳基酯40
向化合物10(150mg,0.253mmol,1当量)和三乙胺(177ml,1.27mmol,5.0当量)的二氯甲烷(15ml)溶液中依次加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(N-phenyltriflimide)(227mg,0.634mmol,2.5当量)和DMAP(1mg)并将反应于23℃下搅拌6.5小时。通过加入乙酸(145ml,2.53mmol,10当量)，随后加入吡啶(306ml,3.79mmol,15当量)中和过量的碱。混合物于二氯甲烷(50ml)和饱和氯化钠水溶液(80ml)之间配分，水层进一步用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色薄膜状化合物40(132mg,72％)。Rf0.44(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23+32.3°(c=0.60,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d(在23℃下因氨基甲酸酯旋转异构体而出现单宽峰)6.65(s,1H,ArH),6.10(m,1H，乙烯基H),5.92(m，乙烯基H和OCH2O),5.68(s,ArOH),5.57(s(br)),5.40(m),5.26(m，乙烯基H),4.93(m),4.87(m),4.63(m),4.21(m),3.98(m),3.92(s,3H,OCH3),3.7-3.4(m),3.30(m),2.86(m),2.13(s,3H,ArCH3),1.81(m,1H,ArCH)；13C NMR(126MHz,CDCl3)d154.1,153.9,148.7,148.5,147.2,146.6,144.8,144.7,141.1,140.9,139.1,138.9,136.9,136.7,134.2,133.7,132.2,132.1,131.7,129.4,127.1,123.2,122.3,121.3,121.2,120.1,119.9,119.8,118.2,17.6,117.5,117.2,116.2,116.1,112.8,112.7,112.3,112.2,112.1,101.2,74.4,66.9,66.7,65.6,65.4,61.9,59.5,59.4,58.5,56.5,49.7,49.2,48.9,48.3,30.9,30.3,25.9,14.1,9.3；FTIR(净膜)3350(w,br),2928(w),1694(s),1685(s),1451(s),1422(s),1319(m),1257(s),1214(s),1138(s),1102(s),1026(s),989(m)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C32H32F3N3O11SNa(MNa+)746.1607，实测值746.1616.实施例25-甲硅烷基醚41
向化合物41(90mg,0.124mmol,1当量)和DMAP(152mg,1.24mmol,10当量)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(162ml,0.622mmol,5.0当量)并于23℃下搅拌13小时。通过加入乙酸(150ml)使过量碱中止反应，混合物于水(50ml)和二氯甲烷(3×30ml)之间配分。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱25％→50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色玻璃状固体状化合物41(106mg,89％)。Rf0.66(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23+45.2°(c=1.00,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d(在23℃下因氨基甲酸酯旋转异构体而出现多重和变宽的共振)5.70(m,1H,ArH),7.56(m,ArH),7.45-7.15(m,ArH),6.58(m,1H,ArH),6.06(m,1H，乙烯基H),5.90(m,1H，乙烯基H),5.80(s,1H,OCH2O),5.13(m,2H,ArOH和OCH2O),5.4-5.1(m),4.92(m),4.83(m),4.61(m),4.20(m),4.09(m),3.92(s,3H,OCH3),3.7-3.2(m),2.98(m,1H,ArCH),2.11(s,3H,ArCH2),1.90(m,1H,ArCH),1.01(s，叔丁基，1.00(s，叔丁基)；13C NMR(126MHz,CDCl3)d171.2,154.2,148.6,148.5,147.4,146.7,144.6,144.4,141.3,141.2,139.3,139.1,136.6,136.4,135.7,135.3,134.8,133.8,133.0,132.5,132.4,129.8,129.7,127.7,122.2,122.1,120.5,120.4,119.9,118.2,117.6,117.5,117.3,117.2,116.9,116.7,112.7,112.4,112.1,111.8,101.0,74.4,69.3,68.8,66.8,66.5,65.3,61.9,60.5,60.4,60.3,59.3,56.6,49.8,49.2,48.9,48.3,31.6,30.7,30.0,26.8,26.5,26.2,26.1,22.6,21.0,19.0,14.2,14.1,9.3,9.2；FTIR(净膜)3350(w,br),2951(m),1694(s),1458(m),1451(s),1425(s),1317(m),1257(m),1214(s),1139(s),1110(s),1038(m),989(m),824(m)cr-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C48H50F3N3O11SSiNa(MNa+)984.2785，实测值984.2771.实施例26-甲氧基甲基醚42
于0℃下，向化合物41(94mg,0.0978mmol,1当量)和二异丙基乙基胺(340ml,1.96mmol,20当量)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入溴甲基甲基醚(80ml,0.978mmol,10当量)并将溶液于23℃下搅拌20分钟。反应用甲醇(100ml)中止反应后，混合物于碳酸氢钠水溶液(30ml)和二氯甲烷(2×30ml)之间配分，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物经闪式柱色谱法纯化(25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色薄膜状化合物42(90mg,92％)。Rf0.66(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23+57.0°(c=1.0,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d(在23℃下因氨基甲酸酯旋转异构体而出现多重和变宽的共振)7.6-7.1(m,10H,ArH),6.74(s,1H,ArH),6.10(m,1H，乙烯基H),5.93(m,1H，乙烯基H),5.81(s,1H,OCH2O),5.65(s,1H,OCH2O),5.45-5.13(m，乙烯基H，和OCH2),4.91(m,1H),4.69(m,1H),4.59(m,2H),4.16(m,2H),(m,1H),3.87(m,3H,OCH3),3.73-3.60(m,4H,OCH3和CHOSi),3.4-3.2(m,3H,CHOSi和ArCH),2.97(m,1H,ArCH2),2.12(s,3H,ArCH3),1.83(m,1H,ArCH2),0.97(m,9H，叔丁基)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d154.1,153.9,148.5,147.9,144.6,142.6,142.4,142.1,139.3,139.2,135.7,135.3,134.8,133.7,132.9,132.5,132.4,132.3,129.8,128.8,128.7,127.7,120.3,120.1,118.5,118.1,117.5,117.1,116.7,116.6,116.5,112.5,112.4,112.0,111.8,101.1,99.7,74.2,69.2,68.8,67.0,66.7,61.1,60.4,60.2,59.2,58.4,58.1,56.5,50.2,49.3,49.2,48.3,30.7,30.1,29.7,26.8,26.1,26.0,19.0,9.2；FTIR(净膜)2959(m),1709(s),1426(s),1315(m),1253(m),1213(s),1140(s),1110(s),1066(s),1015(s),987(s),921(s),825(m)cm-1；MS(FAB+)m/z计算值C50H54F3N3O12SSiNa(MNa+)1028，实测值1028。实施例27-氨基酚43
向化合物42(90mg,0.0895mmol,1当量)、乙酸(102ml,1.79mmol,20当量)和二氯-双(三苯膦)钯(5mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三丁基氢化锡(120ml,0.448mmol,5.0当量)并将黄/褐色溶液于23℃下搅拌15分钟。将混合物装入硅胶柱中，产物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱50％乙酸乙酯的己烷溶液→100％乙酸乙酯)，得到无色薄膜状化合物43(79mg，定量)。Rf0.30(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23+34.0°(c=1.0,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d7.59(d,2H,J=9.4Hz,ArH),7.5-7.2(m,8H,ArH),6.76(s,1H,ArH),5.75(s,1H,OCH2O),5.61(s,1H,OCH2O),5.39(d,1H,J=5.3Hz,OCH2O),5.22(d,1H,J=5.3Hz,OCH2O),5.14(s,1H,ArOH),4.60(d,1H,J=1.1Hz,ArCH),4.49(d,1H,J=2.3Hz,CHCN),4.07(m,1H,ArCH),3.85(s,3H,OCH3),3.70(s,3H,OCH3),3.75-3.40(m(br)),3.35(dd,1H,J=7.6,10.2Hz,CHOSi),3.28(dd,1H,J=～1,10.2Hz,CHOSi),3.13(m,2H,ArCH2),2.94(d,1H,J=15.9Hz,ArCH2),2.07(s,3H,ArCH3),1.77(dd,1H,J=11.0,13.6Hz,ArCH2),0.95(s,9H，叔丁基)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d171.2,148.4,145.2,144.5,142.0,141.2,136.6,135.6,135.3,133.0,132.9,132.6,130.8,129.7,127.6,120.2,117.9,117.1,116.5,112.4,111.7,106.0,100.6,99.9,77.2,69.2,61.3,61.2,60.4,59.5,58.1,56.8,49.8,49.2,31.0,26.7,26.2,21.0,19.0,14.1,8.7；FTIR(净膜1)3400(w,br),2929(m),1488(m),1460(m),1426(s),1250(m),1213(s),1158(m),1140(s),1105(s),1034(m),1011(m),982(m),915(m),824(m)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C43H47F3N3O10SSiNa(MNa+)882.2704，实测值882.2694，实施例28-酚44
向化合物43(79mg,0.0896mmol,1当量)和福尔马林溶液(600ml)的乙腈(6ml)溶液中加入固体氰基硼氢化钠(17mg,0.269mmol,5.0当量)并将溶液于23℃下搅拌30分钟。加入乙酸(102ml,1.79mmol,20当量)，反应于23℃下进一步搅拌1.5小时。混合物于饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)和二氯甲烷(30ml)之间配分，水层进一步用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱33％→50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色薄膜状化合物44(76mg,95％)。Rf0.60(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23+33.5(c=1.0,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d7.59(m,2H,ArH),7.46-7.22(m,8H,ArH),6.74(s,1H,ArH),5.74(d,1H,J=1.5Hz,OCH2O),5.60(d,1H,J=1.5Hz,OCH2O),5.35(d,1H,J=5.7Hz,OCH2O),5.21(d,1H,J=5.7Hz,OCH2O),5.01(s,1H,ArOH),4.89(m,1H),4.60(d,1H,J=3.0Hz),4.25(m,1H),4.11(m,1H),3.86(s,3H,OCH3),3.67(s,3H,OCH3),3.39-3.30(m,3H),3.09(dd,1H,J=2.6,15.2Hz,ArCH2),3.01(dd,1H,J=7.3,18.2Hz,ArCH2),2.74(d,1H,J=18.2Hz,ArCH2),2.30(s,3H,NCH3),2.05(s,3H,ArCH3),1.79(dd,1H,J=11.3,15.2Hz,ArCH2),0.97(s,9H，叔丁基)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d150.1,145.1,144.4,141.8,141.7,136.7,135.7,135.3,133.0,132.6,132.2,129.7,127.6,126.8,120.3,118.3,118.0,117.1,116.0,112.5,111.9,106.1,100.7,99.9,77.2,69.3,61.6,61.3,58.9,58.2,56.9,56.8,55.0,48.7,41.6,26.7,25.8,25.6,19.0,14.1,8.7；FTIR(净膜)3400(w,br),2932(m),1466(m),1426(s),1249(m),1213(s),1156(s),1140(s),1107(s),1063(m),1035(m),1013(s),992(s),976(s),958(m),934(m)cm-1:HRMS(FAB+)m/z计算值C44H49F3N3O10SSi(MH+)896.2860，实测值896.2872.实施例29-酚11
向化合物44(17mg,0.0190mmol,1当量)、氯化锂(16mg,0.380mmol,20当量)和二氯双(三苯膦)钯(1 mg)的DMF(0.5ml)溶液中加入四甲基锡(53ml,0.380mmol,20当量)并将褐色溶液于80℃下搅拌2小时。将反应混合物于水(30ml)和二氯甲烷(2×20ml)之间配分，水层进一步用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。产物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱33％→50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色薄膜状化合物11(14mg,96％)。Rf0.27(20％乙酸乙酯的苯溶液)；[a]D23+11.2(c=0.55,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.56(m,2H,ArH),7.41-7.25(m,8H,ArH),6.67(s,1H,ArH),5.72(d,1H,J=1.0Hz,OCH2O),5.58(d,1H,J=1.0Hz,OCH2O),5.51(s,1H,ArOH),5.38(d,1H,J=5.7Hz,OCH2O),5.16(d,1H,J=5.7Hz,OCH2O),4.57(d,1H,J=2.9Hz),4.21(m,1H),4.09(m,1H),3.72(s,3H,OCH3),3.71(s,3H,OCH3),3.68(dd,1H,J=2.1,10.4Hz),3.38-3.26(m,3H),3.11(dd,1H,J=2.5,15.7Hz,ArCH2),3.01(dd,1H,J=8.9,17.9HZ,ArCH2),2.70(d,1H,J=17.9Hz,ArCH2),2.31(s,3H,NCH3),2.25(s,3H,ArCH3),2.06(s,3H,ArCH3),1.89(dd,1H,J=12.1,15.7Hz,ArCH2),0.90(s,9H，叔丁基)，+ArCH3照射后ArH的+3.1％nOe；13C NMR(100MHz,CDCl3)d149.0,147.4,145.3,144.3,136.3,135.7,135.4,133.2,130.9,130.5,129.6,129.5,127.5,125.0,118.6,112.5,112.1,105.7,100.5,99.8,68.5,61.5,59.7,58.8,57.7,56.9,56.5,55.4,41.7,26.6,26.2,25.5,18.9,15.8,14.2,8.7；FTIR(净膜)3400(w,br),2928(s),2855(s),1459(s),1432(s),1156(m),1106(s),1061(m),1046(m),1023(m),967(m),926(m)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C44H51N3O7SiNa(MNa+)784.3394,实测值784.3367.实施例30-羟基二烯酮45
向化合物11(40mg,0.0525mmol,1当量)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入苯亚硒酸酐(21mg,0.0578mmol,1.1当量)并将紫色溶液于23℃下搅拌15分钟。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(6ml)中止反应，之后于饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和二氯甲烷(2×20ml)之间配分，水层进一步用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱33％→50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色薄膜状化合物45(33mg,82％)。Rf0.27(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23+148.2(c=0.50,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.7-7.3(m,10H,ArH),6.54(s,1H,ArH),5.28(s,1H,OCH2O),5.23(s,1H,OCH2O),5.02(d,1H,J=5.7Hz,OCH2O),4.99(d,1H,J=5.7Hz,OCH2O),4.46(d,1H,J=2.8Hz),4.35(dd,1H,J=2.8,14.5Hz),4.05-3.95(m,2H),3.88(m,1H),3.79(m,1H),3.63(s,3H,OCH3),3.31(s,3H,OCH3),2.90(dd,1H,J=8.7,17.8Hz,ArCH2),2.39(d,1H,J=17.8Hz,ArCH2),2.23(s,3H,NCH3),2.21(m,1H,CH2COH),2.19(s,3H,ArCH3),2.03(m,1H,CH2COH),1.73(s,3H,CH3),1.10(s,9H,t-butyl)；13CNMR(100MHz,CDCl3)d200.9,160.2,148.6,148.0,137.7,135.8,135.6,133.6,132.9,130.5,130.2,129.8,129.7,129.6,129.5,127.7,127.6,127.5,125.1,124.4,117.2,113.5,100.2,99.1,77.2,72.9,64.3,60.3,59.7,59.6,58.9,57.7,56.8,56.5,56.2,55.3,55.2,42.6,41.6,41.3,35.6,26.9,25.8,25.6,21.0,19.4,19.0,15.8,14.2,7.0；FTIR(净膜)3500(w,br),2929(s),1634(s),1428(m),1377(m),1346(s),1330(s),1232(m),1145(s),112(s),1065(s),1054(s),1034(s),1014(s),998(m),925(s),823(m)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C44H51N3O8SiNa(MNa+)800.3340，实测值800.3313.实施例31-二醇12
向化合物45(30mg,0.0386mmol,1当量)的THF(4ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，77ml,0.0772mmol,2.0当量)并将溶液于23℃下搅拌10分钟。混合物于饱和氯化钠水溶液(30ml)和乙酸乙酯(3×20ml)之间配分，水层进一步用二氯甲烷(2×20ml)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱75％→100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色薄膜状化合物12(19mg,91％)。Rf0.25(75％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23+156.2(c=0.11,CH2C12)；1HNMR(500MHz,CDCl3)d6.72(s,1H,ArH),5.86(s,2H,OCH2O),5.12(s,2H,OCH2O),4.10(m,2H),3.92(s,3H,OCH3),3.88(m,1H),3.80(m,1H),3.62(m,1H),3.52(s,3H,OCH3),3.34(m,1H),3.04(dd,1H,J=7.7,18.0Hz,ArCH2),2.68(m,1H),2.62(d,1H,J=18.0Hz,ArCH2),2.32(s,3H,NCH3),2.24(s,3H,ArCH3),2.21(m,1H,CH2COH),2.00(dd,1H,J=8.5,15.1Hz,CH2COH),1.80(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)d198.7,158.9,148.8,148.4,140.4,131.3,130.3,125.4,123.0,116.9,111.1,104.3,101.6,99.4,77.2,70.3,61.7,60.5,58.5,58.0,57.6,57.2,55.2,41.6,36.3,25.6,15.7,7.2；FTIR(净膜)3450(w,br),2926(s),1645(s),1417(m),1378(m),1345(s),1234(m),1157(m),1133(m),1089(m),1059(m),1038(m),995(m),970(m),954(m),924(m)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C28H33N3O8Na(MNa+)562.2165，实测值562,2173最终步骤实施例32-酯13
向化合物12(9.0mg,0.0167mmol,1当量)和酸46(19mg,0.0501mmol,3.0当量)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入DMAP(10mg,0.0835mmol,5.0当量)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·HCl(16mg,0.0835mmol,5.0当量)并将所得溶液于23℃下搅拌1.5小时。反应混合物于饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和二氯甲烷(2×20ml)之间配分，水层进一步用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱50→60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物13(13.7mg,91％)。
Rf0.15(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23+200(c=0.2,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.75(m,2H,ArH),7.62(m,2H,ArH),7.40(m,2H,ArH),7.30(m,2H,ArH),6.63(s,1H,ArH),5.90(m,1H,vinyl H),5.74(s,1H,OCH2O),5.71(s,1H,OCH2O),5.52(d,1H,J=8.3Hz,NH),5.32(d,1H,J=16.7Hz,vinyl H),5.22(d,1H,J=10.0Hz,vinylH),5.10(m,2H,OCH2O),4.57(m,2H),4.50(m,1H),4.23(dd,1H,J=6.2,11.2Hz),4.04(m,1H),4.00(dd,1H,J=2.5,13.3Hz),3.93(m,1H),3.84(m,3H,OCH3),3.49(m,3H,OCH3),3.24(m,1H),3.08(m,3H),2.95(m,3H),2.44(d,1H,J=18.1Hz),2.36(dd,1H,J=5.8,15.0Hz),2.25(s,3H,NCH3),2.20(s,3H,ArCH3),1.83(dd,1H,J=9.4,15.0Hz,C(OH)-CH),1.78(s,3H,CH3),13C NMR(100MHz,CD2Cl2)d198.7,170.6,158.4,155.8,149.0,148.9,146.1,142.8,141.4,133.0,131.5,130.5,128.0,127.4,125.5,125.1,123.4,120.2,118.0,117.6,108.5,104.6,102.1,99.7,70.9,66.7,66.3,61.2,60.4,57.9,57.2,56.5,56.0,55.7,54.2,47.3,41.5,37.3,35.6,25.9,15.9,7.5；FTIR(净膜)3400(w,br),2921(m),1722(s),1650(s),1448(m),1378(m),1346(s),1251(m,1234(m),1208(m),1205(m),1157(m),1133(m),1054(m),1040(m),1033(m),995(m)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C49H52N4O11SNa(MNa+)927.3251，实测值927.3255.实施例33-内酯14
于-78℃下，向三氟甲磺酸酐(8ml,0.0476mmol,16.5当量)的二氯甲烷(2.6ml)溶液中加入DMSO(18ml,0.254mmol,88当量)并将溶液于-78℃下搅拌15分钟。向反应混合物中滴加化合物13(2.6mg,0.00287mmol,1当量)的二氯甲烷(2.6ml)溶液，然后将其于-40℃下搅拌45分钟。向黄/绿色反应混合物中加入二异丙基乙基胺(51ml,0.288mmol,100当量)并将黄色溶液于0℃下搅拌45分钟，之后于0℃下通过加入叔丁醇(13mg,0.176mmol,61当量)使过量的Swern试剂中止反应。向所述溶液中加入叔丁基-四甲基胍(49ml,0.288mmol,100当量)，将其于23℃下搅拌1.5小时，在此期间溶液变成几乎无色。加入乙酸酐(50ml,0.530mmol。184当量)，于23℃下1小时后，反应混合物经一短硅胶柱过滤，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将滤液浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱25→33％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到化合物14(1.7mg,79％)。
Rf0.40(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23-60(c=0.083,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d6.80(s,1H,ArH),6.09(d,1H,J=1.4Hz,OCH2O),6.00(d,1H,J=1.4Hz,OCH2O),5.93(m,1H,乙烯基H),5.32(dd,1H,J=1.4,17.0Hz,乙烯基H),5.23(d,1H,J=9.9Hz,乙烯基H),5.22(d,1H,J=5.2Hz,OCH2O),5.14(d,1H,J=5.2Hz,OCH2O),5.03(d,1H,J=13.2Hz),4.83(d,1H,J=9.3Hz),4.52(m,3H),4.31(m,2H),4.24(s,1H),4.16(m,2H),3.74(s,3H,OCH3),3.56(s,3H,OCH3),3.45(m,1H,ArCH),3.40(m,1H,ArCH),2.92(m,1H,ArCH),2.29(s,3H,NCH3),2.28(s,3H,ArCH3),2.22(s,3H,ArCH3),2.13(m,1H,ArCH),2.03(s,3H,AcO)；13C NMR(126MHz,CD2Cl2)d170.7,168.9,166.9,155.6,150.2,148.8,146.1,141.5,140.8,133.5,132.2,130.7,125.3,120.8,118.3,117.9,113.9,102.6,99.5,66.1,61.7,61.0,60.6,60.0,59.6,59.4,57.8,55.4,55.0,54.2,42.1,41.4,33.2,30.1,24.1,20.6,16.0,14.4,9.7；FTIR(n净膜n)3450(w,br),2930(m),1760(s),1724(s),1515(m),1507(m),1488(m),1456(m),1436(m),1194(s),1089(m),1062(m),1053(m),997(m),915(m)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C37H42N4O11SNa(MNa+)773.2469，实测值773.2466.实施例34-胺47
向化合物14(5.0mg,0.00666mmol,1当量)、PdCl2(PPh3)2(0.5mg)和乙酸(4ml,0.0666mmol,10当量)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三丁基氢化锡(9ml,0.0333mmol,5.0当量)并将褐色溶液于23℃下搅拌5分钟。将反应混合物直接装入硅胶柱上，产物经闪式柱色谱法纯化(梯度洗脱乙酸乙酯→4％异丙醇的乙酸乙酯溶液)，得到胺47(3.6mg,84％)。Rf0.25(乙酸乙酯)；[a]D23+10(c=0.10,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d6.73(s,1H,ArH),6.08(d,1H,J=1.0Hz,OCH2O),5.99(d,1H,J=1.0Hz,OCH2O),5.21(d,1H,J=3.4Hz,OCH2O),5.14(d,1H,J=3.4Hz,OCH2O),5.02(d,1H,J=12.0Hz),4.51(m,1H),4.34(d,1H,J=4.7Hz),4.27(s,1H),4.20(d,1H,J=3.0Hz),4.13(d,1H,J=12.0Hz),3.79(s,3H,OCH3),3.57(s,3H,OCH3),3.45(d,1H,J=4.7Hz),3.41(m,1H),3.31(m,1H),2.92(m,2H),2.29(s,3H,NCH3),2.25(s,3H,ArCH3),2.19(s,3H,ArCH3),2.16(m,1H),2.04(s,3H,AcO)；13C NMR(100MHz,CD2Cl2)d174.7,149.8,148.7,141.4,140.7,132.7,132.4,132.2,131.6,130.8,128.9,128.8,125.4,125.2,121.2,118.4,114.3,102.5,99.5,61.9,60.2,60.1,59.4,59.2,57.7,55.4,55.0,54.6,42.1,41.5,35.1,30.1,24.1,20.6,19.8,15.8,9.7；FTIR(净膜)3100(w),2920(w),1760(m),1749(m),1462(m),1454(m),1446(m),1436(m),1423(m),1266(s),1238(m),1197(m),1160(m),1089(m)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C33H38N4O9SNa(MNa+)689.2257，实测值689.2243.实施例35-酮15
向化合物47(2.9mg,0.00435mmol,1当量)的DMF和二氯甲烷混合物(1∶3(v/v),640ml)溶液中加入固体化合物48(22mg,0.0871mmol,20当量)并将红色溶液于23℃下搅拌40分钟。加入DBU(15ml,0.0871mmol,20当量)，将黑色悬浮液于23℃下搅拌15分钟，之后加入饱和草酸水溶液(0.5ml)。将黄色混合物于23℃下搅拌30分钟，之后将其于饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和乙醚(30ml)之间配分。将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，经一短硅胶塞过滤，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到酮15(2.0mg,70％)。Rf0.30(50％乙酸乙酯的己烷溶液)；[a]D23+102(c=0.10,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d6.70(s,1H,ArH),6.12(d,1H,J=1.7Hz,OCH2O),6.03(d,1H,J=1.7Hz,OCH2O),5.20(d,1H,J=5.5Hz,OCH2O),5.13(d,1H,J=5.5Hz,OCH2O),5.10(d,1H,J=12.0Hz),4.68(m,.1H),4.40(s,1H),4.38(dd,1H,J=2.1,5.1Hz),4.22(dd,1H,J=2.1,10.9Hz),4.18(d,1H,J=2.8Hz),3.75(s,3H,OCH3),3.58(m,1H),3.57(s,3H,OCH3),3.44(m,2H),2.90(m,1H),2.82(d,1H,J=13.3Hz),2.71(d,1H,J=17.3Hz),2.32(s,3H,NCH3),2.22(s,3H,ArCH3),2.17(m,1H),2.16(s,3H,ArCH3),2.05(s,3H,AcO)；13C NMR(100MHz,CD2Cl2)d149.7,149.5,148.8,146.8,132.3,130.8,125.7,124.6,122.4,120.6,118.2,114.0,102.8,99.7,78.2,62.1,61.9,60.4,59.5,59.1,57.8,55.3,55.0,43.8,41.6,37.5,30.5,30.1,24.5,20.4,16.0,9.8；FTIR(净膜)2923(s),1764(s),1730(s),1463(m),1456(s),1447(m),1436(m),1195(s),1160(m),1089(s)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C33H36N3O10S(MH+)666.2121，实测值666.2124.实施例36-三-四氢异喹啉49
将酮15(1.7mg,0.00256mmol,1当量)与苯乙基胺16(10mg,0.0599mmol,23当量)一起溶于无水乙醇(500ml)，向此溶液中加入硅胶(10mg)。将悬浮液于23℃下搅拌10小时，之后混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释并过滤。将滤液浓缩，残余物经闪式柱色谱法纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到化合物49(1.7mg,82％)。Rf0.32(5％甲醇的二氯甲烷溶液)；[a]D23-10(c=0.10,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CD2Cl2)d6.86(s,1H,ArH),6.52(s,1H,ArH),6.51(s,1H,ArH),6.12(d,1H,J=0.9Hz,OCH2O),6.06(d,1H,J=0.9Hz,OCH2O),5.26(d,1H,J=5.6Hz,OCH2O),5.22(d,1H,J=5.6Hz,OCH2O),5.06(d,1H,J=11.6Hz),4.62(m,1H),4.42(d,1H,J=5.4Hz),4.36(s,1H),4.25(d,1H,J=2.7Hz),4.19(dd,1H,J=2.3,11.4Hz),3.84(s,3H,OCH3),3.69(s,3H,OCH3),3.63(s,3H,OCH3),3.55(m,1H),3.48(m,1H),3.42(m,1H),3.12(m,1H),3.00(m,2H),2.85(m,1H),2.76(dd,1H,J=6.9,13.7Hz),2.62(m,2H),2.45(m,2H),2.34(s,3H,NCH3),2.31(s,3H,ArCH3),2.25(s,3H,ArCH3),2.09(s,3H,AcO)；13C NMR(100MHz,CD2Cl2)d144.8,141.8,131.1,125.3,125.1,118.4,114.5,114.3,110.3,102.5,99.5,61.6,60.3,59.7,59.5,57.7,55.6,55.4,55.1,54.7,43.0,42.2,41.6,40.2,30.1,29.4,24.5,20.4,15.9,9.8；FTIR(净膜)3400(s,br),2950(s),1741(s),1512(s),1462(s),1455(s),1442(s),12.26(s),1194(s),1088(s),1052(s),1028(s)cm-1；HRMS(FAB+)m/z计算值C42H46N4O11SNa(MNa+)837.2782，实测值837.2797.实施例37-海鞘素770(50)
将甲氧基甲基醚49(2.8mg,0.0034mmol,1当量)溶于三氟乙酸∶THF∶水(4∶1∶1(v/v),2.8ml)混合物中并将溶液于23℃下搅拌9小时。反应混合物用甲苯(8ml)稀释，将溶液于23℃下浓缩。通过与甲苯(2×2ml)共沸真空下除去所有挥发物。残余物经闪式柱色谱法纯化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到化合物50(2.2mg,78％)。
Rf0..28(5％甲醇的二氯甲烷溶液)；[a]D23-35(c=0.10,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CD2Cl2)d 6.59(s,1H,ArH),6.46(s,1H,ArH),6.46(s,1H,ArH),6.06(s,1H,OCH2O),6.01(s,1H,OCH2O),5.84(s,1H),5.47(s,1H),5.02(d,1H,J=11.6Hz),4.62(m,1H),4.28(m,2H),4.18(d,1H,J=2.6Hz),4.14(m,1H),3.79(s,3H,OCH3),3.63(s,3H,OCH3),3.46(m,1H),3.41(m,1H),3.08(m,1H),2.92(m,2H),2.79(m,1H),2.56(m,1H),2.3(m,2H),2.28(m,2H),2.32(s,3H,NCH3),2.26(s,3H,ArCH3),2.19(s,3H,ArCH3),2.03(s,3H,AcO)；13C NMR(100MHz,CD2Cl2)d168.6,148.9,146.7,146.1,131.1,126.0,120.7,120.0,118.0,117.9,114.5,113.5,109.5,102.8,66.2,62.2,61.4,60.5,59.8,55.9,54.9,54.7,43.4,41.5,40.1,38.5,30.0,24.8,24.4,20.5,16.0,9.9；FTIR(净膜)3400(s,br),2950(s),1741(s),1512(s),1462(s),1455(s),1442(s),1226(s),1194(s),1088(s),1052(s),1028(s)cm-1；实施例38-海鞘素743(1)
将海鞘素770(50)(2.2mg,0.00285mmol,1当量)溶于乙腈和水的混合物(3∶2(v/v),1.0ml)中，向此溶液中加入固体硝酸银(15mg,0.088mmol,30当量)。将悬浮液于23℃下搅拌11小时，此时加入饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(1∶1(v/v),2.0ml)，混合物于23℃下剧烈搅拌15分钟，之后将其于饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液混合物(1∶1(v/v),1 5ml)和二氯甲烷(3×10ml)之间配分。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并经硅藻土层过滤。将滤液浓缩，得到纯品化合物1(2.0mg,95％)，其与真实样品完全相同。HPLC(Zorbax ODS,C18,4.6mm×25cm，流速1.0mL/分钟)RT11.28分钟(同时注射，含0.2％TFA的25％CH3CN的H2O溶液)；[a]D23-34(c=0.10,CH2Cl2)；1H NMR(500MHz,CD2Cl2)d6.59(s,1H,ArH),6.47(s,1H,ArH),6.46(s,1H,ArH),6.03(d,1H,J=1.1Hz,OCH2O),5.98(d,1H,J=1.1Hz,OCH2O),5.80(s,1H),5.09(d,1H,J=10.9Hz),4.77(s(br),1H),4.43(d,1H,J=2.8Hz),4.36(m,1H),4.05(dd,1H,J=2.4,11.2Hz),3.79(s,3H,OCH3),3.61(s,3H,OCH3),3.54(d,1H,J=4.5Hz),3.20(m,1H),3.10(m,1H),2.84(m,2H),2.78(m,1H),2.57(m,1H),2.40(dt,1H,J=15.9,3.3Hz),2.32(s,3H,NCH3),2.26(s,3H,ArCH3),2.17(s,3H,ArCH3),2.02(s,3H,AcO)；13C NMR(100MHz,CD2Cl2)d162.2,141.0,121.1,114.4,109.7,102.7,82.1,65.3,62.5,61.2,60.6,59.7,56.4,55.7,55.5,42.9,40.6,40.3,30.1,24.7,20.5,16.1,9.9；FTIR(净膜)3400(m,br),2933(s),1760(m),1741(s),1456(s),1448(s),1430(s),1235(s),1195(s),1088(s)cm-1；精确质谱(ES+)m/z计算值C39H44N3O11S(MH+)762.2697，实测值762.2683.
注释及参考文献下列注释和/或参考说明如上文所指。因此，本发明人希望引证随后的出版物作为所要求保护的本发明的可能的先有技术。另外，下列所引证的公开文献在此可并入到本申请中作为参考。
(1)Kenneth L.Rinehart及其工作小组在该领域进行了先驱性的研究。参见(a)Rinehart,K.L.；Shield,L.S.in Topics inPharmaceutical Sciences,eds.Breimer,D.D.；Crommelin,D.J.A.；Midha,K.K.(Amsterdam Medical Press,Noordwijk,The Netherlands),1989,pp.613.(b)Rinehart,K.L.；Holt,T.G.；Fregeau,N.L.；Keifer,P.A.；Wilson,G.R.；Perun,T.J.,Jr.；Sakai,R.；Thompson,A.G.；Stroh,J.G.；Shield,L.S.；Seigler,D.S.；Li,L.H.；Martin,D.G.；Grimmelikhuijzen,C.J.P.；Gde,G.J.Nat.Prod.1990,53,771.(c)Rinehart,K.L.；Sakai,R.Holt,T；G.；Fregeau,N.L.；Perun,T.J.,Jr.；Seigler,D.S.；Wilson,G.R.；Shield,L.S.Pure Appl.Chem.1990,62,1277.(d)Rinehart,K.L.；Holt,T.G.；Fregeau,N.L.；Stroh,J.G.；Keifer,P.A.；Sun,F.；Li,L.H.；Martin,D.G.J.Org.Chem.1990.55,4512.(e)Wright,A.E.；Forleo,D.A.；Gunawardana,G.P.；Gunasekera,S.P.；Koehn,F.E.；McConnell,O.J.J.Org.Chem.1990,55,4508.(f)Sakai,R.；Rinehart,K.L.；Guan,Y.；Wang,H.-J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA1992,89,11456.See also,U.S.Patent Nos.5,089,273；5,149,804；5,256,663；和5,478,932，每篇文献均并入到本申请中作为参考。
(2)Science 1994,266,1324。
(3)现在临床上的情况是要求给每个患者施用三个0.5mg剂量；个人情况来自Glynn Faircloth博士，PharmaMar USA,Cambridge,MA。
(4)(a)由3,4-亚甲二氧基苯基甲氧基甲基醚经下列步骤制备(1)在C-2上进行锂盐化(于0℃下己烷中3当量BuLi，3当量四甲基乙二胺反应4小时)并与CH3I反应(6当量，-78→23℃下，15分钟)，只得到2-甲基衍生物(87％)；(2)邻位锂盐化(于-30℃下THF中2当量BuLi进行13小时)，随后用4当量DMF进行甲酰化(产率64％)；(3)脱除MeOCH2保护基(于0℃下CH2Cl2中0.55当量CH3SO3H)和(4)于0℃下DMF中将所得3-甲基-4,5-亚甲二氧基水杨醛用1.5当量NaH处理5分钟并于23℃下用2当量苄基溴处理40分钟(总产率86％)。(b)通过用BOP氯化物(Aldrich)转变成混合酸酐并与2,2-二甲氧基乙醇反应，由丙二酸单烯丙基酯制备。
(5)该步骤代表了一种立体特异性合成此类化合物的通常有用的方法，该步骤涉及完全异构化成热力学更稳定的Z-α-酰氨基丙烯酸酯。
(6)Koenig,K.E.in Asymmetric Synthesis；Morrison,J.D.,Ed.,AcademicPress,Inc.,Orlando,FL,Vol.5,1985,p.71.
(7)4→5的转变反应阐明了一种实用的在四氢异喹啉系列化合物中立体化学控制方法。
(8)(a)该步骤将化合物13的叔羟基基团转变成O-二甲基锍衍生物。由于在随后的醌甲基化物形成步骤和加成步骤中氯的干扰作用,使用草酰氯-DMSO作试剂不能令人满意。(b)通过Swern型氧锍亚基(oxosulfonium ylide)中间体的环消除反应,该步骤可能会产生醌甲基化物。
(9)Barton,D.H.R.；Elliott,J.D.；Gero,S.D.J.Chem.Soc.Perkin Trans.
1,1982,2085.
(10)由Prof.K.L.Rinehart和PharmaMar,USA获得。
(11)番红霉素合成的前期工作参见(a)Fukuyama,T.；Sachleben,R.A.J.Am.Chem.Soc.1982,104,4957.
(b)Fukuyama,T.；Yang,L.；Ajeck,K.L.；Sachleben,R.A.J.Am.
Chem.Soc.1990,112,3712.(c)Saito,N.；Yamauchi,R；Nishioka,H.；Ida,S.；Kubo,A.J.Org.Chem.1989,54,5391.
(12)Still,W.C.；Kahn,M.；Mitra,A.J.Org.Chem.,1978,432923.
(13)Kofron,W.G.；Baclawski,L.M.J.Org.Chem.,1976,41,1979。
包括优选的实施方案在内，本发明已经作出了详细描述。但是，可以理解的是，本领域技术人员在考虑了本文所述内容之后可以对该发明作出修饰和/或改进并且仍然在下列权利要求中所要求的如上所述本发明范围和精神内。
权利要求
1．对映体和立体控制制备海鞘素743的方法，该方法包括下列步骤(a)由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯制得E和Z异构体混合物形式的式2的α,β-不饱和丙二酸酯；(b)通过选择性裂解烯丙基酯、库尔提斯重排和所述中间体异氰酸酯与苯甲醇的反应，将所述式2化合物立体特异性地转变成式3化合物；(c)用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-经催化氢化将式3化合物转变成式4化合物；(d)经缩醛裂解，将式4化合物转变成式5化合物，其中将所得醛分离并与BF3·Et2O和4分子筛接触，生成式5桥连的内酯化合物；(e)用10％Pd-C经氢解将式5桥连的内酯化合物转变成式6游离氨基酚化合物；(f)通过与3,5-二叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，生成式7被保护的α-氨基酯化合物；(g)经还原反应将式7被保护的α-氨基酯化合物转变成式8手性醛；(h)如下所述，将式6和8化合物结合，得到式10单桥连的五环中间体将化合物6和8反应，得到偶合的酚α-氨基腈，随后经O-烯丙基化得到式9烯丙基醚化合物；通过将式9化合物与二异丁基氢化铝反应，将式9化合物中的内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚；将所述邻位羟基内醚化合物去甲硅烷基化；和将所述去甲硅烷基化的化合物环合，经内曼尼期双成环反应得到式10五环化合物；(i)如下所述，将最小位阻的酚羟基进行选择性三氟甲磺酸酯化，将式10五环化合物转变成式11化合物(1)将伯羟基进行选择性甲硅烷基化；(2)将余下的酚基团保护成甲氧基甲基醚形式；(3)进行双去烯丙基化；(4)进行还原性N-甲基化；和(5)用CH3取代CF3SO3；(j)将式11酚化合物氧化，进行位置选择性角上羟基化，去甲硅烷基化后，得到式12二羟基二烯酮化合物；(k)将式12化合物的伯羟基功能基用(S)-N-烯丙氧基羰基-S-(9-芴基甲基)半胱氨酸酯化，得到式13化合物；(l)如下所述，将式13化合物转变成式14桥连的内酯化合物；(1)首先将式13化合物与就地生成的Swern试剂反应；(2)随后生成exendo醌甲基化物，(3)消除过量的Swern试剂；(4)加入过量的N-叔丁基-N′,N″-四甲基胍，生成10-元内酯桥；和(5)加入过量的Ac2O，将所得酚盐基团乙酰化；(m)脱去式14化合物的N-烯丙氧基羰基基团并将所得α-氨基内酯氧化成相应的α-酮内酯，经氨基转移作用，生成式15化合物；(n)通过将式15化合物与2-[3-羟基-4-甲氧基-苯基]乙胺反应，立体特异性地形成螺四氢-异喹啉化合物；和(o)脱除甲氧基甲基并用HO取代CN，生成式1化合物，海鞘素743。
2．对映体和立体控制制备海鞘素770的方法，该方法包括下列步骤(a)由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯制得E和Z异构体混合物形式的式2的α,β-不饱和丙二酸酯；(b)通过选择性裂解烯丙基酯、库尔提斯重排和所述中间体异氰酸酯与苯甲醇的反应，将所述式2化合物立体特异性地转变成式3化合物；(c)用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-经催化氢化将式3化合物转变成式4化合物；(d)经缩醛裂解，将式4化合物转变成式5化合物，其中将所得醛分离并与BF3·Et2O和4分子筛接触，生成式5桥连的内酯化合物；(e)用10％Pd-C经氢解将式5桥连的内酯化合物转变成式6游离氨基酚化合物；(f)通过与3,5-二叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，生成式7被保护的α-氨基酯化合物；(g)经还原反应将式7被保护的α-氨基酯化合物转变成式8手性醛；(h)如下所述，将式6和8化合物结合，得到式10单桥连的五环中间体将化合物6和8反应，得到偶合的酚α-氨基腈，随后经O-烯丙基化得到式9烯丙基醚化合物；通过将式9化合物与二异丁基氢化铝反应，将式9化合物中的内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚；将所述邻位羟基内醚化合物去甲硅烷基化；和将所述去甲硅烷基化的化合物环合，经内曼尼期双成环反应得到式10五环化合物；(i)如下所述，将最小位阻的酚羟基进行选择性三氟甲磺酸酯化，将式10五环化合物转变成式11化合物(1)将伯羟基进行选择性甲硅烷基化；(2)将余下的酚基团保护成甲氧基甲基醚形式；(3)进行双去烯丙基化；(4)进行还原性N-甲基化；和(5)用CH3取代CF3SO3；(j)将式11酚化合物氧化，进行位置选择性角上羟基化，去甲硅烷基化后，得到式12二羟基二烯酮化合物；(k)将式12化合物的伯羟基功能基用(S)-N-烯丙氧基羰基-S-(9-芴基甲基)半胱氨酸酯化，得到式13化合物；(l)如下所述，将式13化合物转变成式14桥连的内酯化合物；(1)首先将式13化合物与就地生成的Swern试剂反应；(2)随后生成exendo醌甲基化物，(3)消除过量的Swern试剂；(4)加入过量的N-叔丁基-N′,N″-四甲基胍，生成10-元内酯桥；和(5)加入过量的Ac2O，将所得酚盐基团乙酰化；(m)脱去式14化合物的N-烯丙氧基羰基基团并将所得α-氨基内酯氧化成相应的α-酮内酯，经氨基转移作用，生成式15化合物；(n)通过将式15化合物与2-[3-羟基-4-甲氧基-苯基]乙胺反应，立体特异性地形成螺四氢-异喹啉化合物；和(o)脱除甲氧基甲基，生成式50化合物，海鞘素770。
3．对映体和立体控制制备式49螺四氢-异喹啉海鞘素合成用中间体化合物的方法，该方法包括下列步骤(a)由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯制得E和Z异构体混合物形式的式2的α,β-不饱和丙二酸酯；(b)通过选择性裂解烯丙基酯、库尔提斯重排和所述中间体异氰酸酯与苯甲醇的反应，将所述式2化合物立体特异性地转变成式3化合物；(c)用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-经催化氢化将式3化合物转变成式4化合物；(d)经缩醛裂解，将式4化合物转变成式5化合物，其中将所得醛分离并与BF3·Et2O和4分子筛接触，生成式5桥连的内酯化合物；(e)用10％Pd-C经氢解将式5桥连的内酯化合物转变成式6游离氨基酚化合物；(f)通过与3,5-二叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，生成式7被保护的α-氨基酯化合物；(g)经还原反应将式7被保护的α-氨基酯化合物转变成式8手性醛；(h)如下所述，将式6和8化合物结合，得到式10单桥连的五环中间体将化合物6和8反应，得到偶合的酚α-氨基腈，随后经O-烯丙基化得到式9烯丙基醚化合物；通过将式9化合物与二异丁基氢化铝反应，将式9化合物中的内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚；将所述邻位羟基内醚化合物去甲硅烷基化；和将所述去甲硅烷基化的化合物环合，经内曼尼期双成环反应得到式10五环化合物；(i)如下所述，将最小位阻的酚羟基进行选择性三氟甲磺酸酯化，将式10五环化合物转变成式11化合物(1)将伯羟基进行选择性甲硅烷基化；(2)将余下的酚基团保护成甲氧基甲基醚形式；(3)进行双去烯丙基化；(4)进行还原性N-甲基化；和(5)用CH3取代CF3SO3；(j)将式11酚化合物氧化，进行位置选择性角上羟基化，去甲硅烷基化后，得到式12二羟基二烯酮化合物；(k)将式12化合物的伯羟基功能基用(S)-N-烯丙氧基羰基-S-(9-芴基甲基)半胱氨酸酯化，得到式13化合物；(l)如下所述，将式13化合物转变成式14桥连的内酯化合物；(1)首先将式13化合物与就地生成的Swern试剂反应；(2)随后生成exendo醌甲基化物，(3)消除过量的Swern试剂；(4)加入过量的N-叔丁基-N′,N″-四甲基胍，生成10-元内酯桥；和(5)加入过量的Ac2O，将所得酚盐基团乙酰化；(m)脱去式14化合物的N-烯丙氧基羰基基团并将所得α-氨基内酯氧化成相应的α-酮内酯，经氨基转移作用，生成式15化合物；和(n)通过将式15化合物与2-[3-羟基-4-甲氧基-苯基]乙胺反应，立体特异性地形成式49螺四氢-异喹啉化合物。
4．对映体和立体控制制备式15海鞘素合成用中间体的方法，该方法包括下列步骤(a)由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯制得E和Z异构体混合物形式的式2的α,β-不饱和丙二酸酯；(b)通过选择性裂解烯丙基酯、库尔提斯重排和所述中间体异氰酸酯与苯甲醇的反应，将所述式2化合物立体特异性地转变成式3化合物；(c)用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-经催化氢化将式3化合物转变成式4化合物；(d)经缩醛裂解，将式4化合物转变成式5化合物，其中将所得醛分离并与BF3·Et2O和4分子筛接触，生成式5桥连的内酯化合物；(e)用10％Pd-C经氢解将式5桥连的内酯化合物转变成式6游离氨基酚化合物；(f)通过与3,5-二叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，生成式7被保护的α-氨基酯化合物；(g)经还原反应将式7被保护的α-氨基酯化合物转变成式8手性醛；(h)如下所述，将式6和8化合物结合，得到式10单桥连的五环中间体将化合物6和8反应，得到偶合的酚α-氨基腈，随后经O-烯丙基化得到式9烯丙基醚化合物；通过将式9化合物与二异丁基氢化铝反应，将式9化合物中的内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚；将所述邻位羟基内醚化合物去甲硅烷基化；和将所述去甲硅烷基化的化合物环合，经内曼尼期双成环反应得到式10五环化合物；(i)如下所述，将最小位阻的酚羟基进行选择性三氟甲磺酸酯化，将式10五环化合物转变成式11化合物(1)将伯羟基进行选择性甲硅烷基化；(2)将余下的酚基团保护成甲氧基甲基醚形式；(3)进行双去烯丙基化；(4)进行还原性N-甲基化；和(5)用CH3取代CF3SO3；(j)将式11酚化合物氧化，进行位置选择性角上羟基化，去甲硅烷基化后，得到式12二羟基二烯酮化合物；(k)将式12化合物的伯羟基功能基用(S)-N-烯丙氧基羰基-S-(9-芴基甲基)半胱氨酸酯化，得到式13化合物；(l)如下所述，将式13化合物转变成式14桥连的内酯化合物；(1)首先将式13化合物与就地生成的Swern试剂反应；(2)随后生成exendo醌甲基化物，(3)消除过量的Swern试剂；(4)加入过量的N-叔丁基-N′,N″-四甲基胍，生成10-元内酯桥；和(5)加入过量的Ac2O，将所得酚盐基团乙酰化；和(m)脱去式14化合物的N-烯丙氧基羰基基团并将所得α-氨基内酯氧化成相应的α-酮内酯，经氨基转移作用，生成式15化合物。
5．对映体和立体控制制备式14海鞘素合成用中间体的方法，该方法包括下列步骤(a)由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯制得E和Z异构体混合物形式的式2的α,β-不饱和丙二酸酯；(b)通过选择性裂解烯丙基酯、库尔提斯重排和所述中间体异氰酸酯与苯甲醇的反应，将所述式2化合物立体特异性地转变成式3化合物；(c)用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-经催化氢化将式3化合物转变成式4化合物；(d)经缩醛裂解，将式4化合物转变成式5化合物，其中将所得醛分离并与BF3·Et2O和4分子筛接触，生成式5桥连的内酯化合物；(e)用10％Pd-C经氢解将式5桥连的内酯化合物转变成式6游离氨基酚化合物；(f)通过与3,5-二叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，生成式7被保护的α-氨基酯化合物；(g)经还原反应将式7被保护的α-氨基酯化合物转变成式8手性醛；(h)如下所述，将式6和8化合物结合，得到式10单桥连的五环中间体将化合物6和8反应，得到偶合的酚α-氨基腈，随后经O-烯丙基化得到式9烯丙基醚化合物；通过将式9化合物与二异丁基氢化铝反应，将式9化合物中的内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚；将所述邻位羟基内醚化合物去甲硅烷基化；和将所述去甲硅烷基化的化合物环合，经内曼尼期双成环反应得到式10五环化合物；(i)如下所述，将最小位阻的酚羟基进行选择性三氟甲磺酸酯化，将式10五环化合物转变成式11化合物(1)将伯羟基进行选择性甲硅烷基化；(2)将余下的酚基团保护成甲氧基甲基醚形式；(3)进行双去烯丙基化；(4)进行还原性N-甲基化；和(5)用CH3取代CF3SO3；(j)将式11酚化合物氧化，进行位置选择性角上羟基化，去甲硅烷基化后，得到式12二羟基二烯酮化合物；(k)将式12化合物的伯羟基功能基用(S)-N-烯丙氧基羰基-S-(9-芴基甲基)半胱氨酸酯化，得到式13化合物；和(l)如下所述，将式13化合物转变成式14桥连的内酯化合物；(1)首先将式13化合物与就地生成的Swern试剂反应；(2)随后生成exendo醌甲基化物，(3)消除过量的Swern试剂；(4)加入过量的N-叔丁基-N′,N″-四甲基胍，生成10-元内酯桥；和(5)加入过量的Ac2O，将所得酚盐基团乙酰化。
6．对映体和立体控制制备式13海鞘素合成用中间体的方法，该方法包括下列步骤(a)由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯制得E和Z异构体混合物形式的式2的α,β-不饱和丙二酸酯；(b)通过选择性裂解烯丙基酯、库尔提斯重排和所述中间体异氰酸酯与苯甲醇的反应，将所述式2化合物立体特异性地转变成式3化合物；(c)用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-经催化氢化将式3化合物转变成式4化合物；(d)经缩醛裂解，将式4化合物转变成式5化合物，其中将所得醛分离并与BF3·Et2O和4分子筛接触，生成式5桥连的内酯化合物；(e)用10％Pd-C经氢解将式5桥连的内酯化合物转变成式6游离氨基酚化合物；(f)通过与3,5-二叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，生成式7被保护的α-氨基酯化合物；(g)经还原反应将式7被保护的α-氨基酯化合物转变成式8手性醛；(h)如下所述，将式6和8化合物结合，得到式10单桥连的五环中间体将化合物6和8反应，得到偶合的酚α-氨基腈，随后经O-烯丙基化得到式9烯丙基醚化合物；通过将式9化合物与二异丁基氢化铝反应，将式9化合物中的内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚；将所述邻位羟基内醚化合物去甲硅烷基化；和将所述去甲硅烷基化的化合物环合，经内曼尼期双成环反应得到式10五环化合物；(i)如下所述，将最小位阻的酚羟基进行选择性三氟甲磺酸酯化，将式10五环化合物转变成式11化合物(1)将伯羟基进行选择性甲硅烷基化；(2)将余下的酚基团保护成甲氧基甲基醚形式；(3)进行双去烯丙基化；(4)进行还原性N-甲基化；和(5)用CH3取代CF3SO3；(j)将式11酚化合物氧化，进行位置选择性角上羟基化，去甲硅烷基化后，得到式12二羟基二烯酮化合物；和(k)将式12化合物的伯羟基功能基用(S)-N-烯丙氧基羰基-S-(9-芴基甲基)半胱氨酸酯化，得到式13化合物。
7．对映体和立体控制制备式12海鞘素合成用中间体的方法，该方法包括下列步骤(a)由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯制得E和Z异构体混合物形式的式2的α,β-不饱和丙二酸酯；(b)通过选择性裂解烯丙基酯、库尔提斯重排和所述中间体异氰酸酯与苯甲醇的反应，将所述式2化合物立体特异性地转变成式3化合物；(c)用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-经催化氢化将式3化合物转变成式4化合物；(d)经缩醛裂解，将式4化合物转变成式5化合物，其中将所得醛分离并与BF3·Et2O和4分子筛接触，生成式5桥连的内酯化合物；(e)用10％Pd-C经氢解将式5桥连的内酯化合物转变成式6游离氨基酚化合物；(f)通过与3,5-二叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，生成式7被保护的α-氨基酯化合物；(g)经还原反应将式7被保护的α-氨基酯化合物转变成式8手性醛；(h)如下所述，将式6和8化合物结合，得到式10单桥连的五环中间体将化合物6和8反应，得到偶合的酚α-氨基腈，随后经O-烯丙基化得到式9烯丙基醚化合物；通过将式9化合物与二异丁基氢化铝反应，将式9化合物中的内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚；将所述邻位羟基内醚化合物去甲硅烷基化；和将所述去甲硅烷基化的化合物环合，经内曼尼期双成环反应得到式10五环化合物；(i)如下所述，将最小位阻的酚羟基进行选择性三氟甲磺酸酯化，将式10五环化合物转变成式11化合物(1)将伯羟基进行选择性甲硅烷基化；(2)将余下的酚基团保护成甲氧基甲基醚形式；(3)进行双去烯丙基化；(4)进行还原性N-甲基化；和(5)用CH3取代CF3SO3；和(j)将式11酚化合物氧化，进行位置选择性角上羟基化，去甲硅烷基化后，得到式12二羟基二烯酮化合物。
8．对映体和立体控制制备式11海鞘素合成用中间体的方法，该方法包括下列步骤(a)由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯制得E和Z异构体混合物形式的式2的α,β-不饱和丙二酸酯；(b)通过选择性裂解烯丙基酯、库尔提斯重排和所述中间体异氰酸酯与苯甲醇的反应，将所述式2化合物立体特异性地转变成式3化合物；(c)用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-经催化氢化将式3化合物转变成式4化合物；(d)经缩醛裂解，将式4化合物转变成式5化合物，其中将所得醛分离并与BF3·Et2O和4分子筛接触，生成式5桥连的内酯化合物；(e)用10％Pd-C经氢解将式5桥连的内酯化合物转变成式6游离氨基酚化合物；(f)通过与3,5-二叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，生成式7被保护的α-氨基酯化合物；(g)经还原反应将式7被保护的α-氨基酯化合物转变成式8手性醛；(h)如下所述，将式6和8化合物结合，得到式10单桥连的五环中间体将化合物6和8反应，得到偶合的酚α-氨基腈，随后经O-烯丙基化得到式9烯丙基醚化合物；通过将式9化合物与二异丁基氢化铝反应，将式9化合物中的内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚；将所述邻位羟基内醚化合物去甲硅烷基化；和将所述去甲硅烷基化的化合物环合，经内曼尼期双成环反应得到式10五环化合物；和(i)如下所述，将最小位阻的酚羟基进行选择性三氟甲磺酸酯化，将式10五环化合物转变成式11化合物(1)将伯羟基进行选择性甲硅烷基化；(2)将余下的酚基团保护成甲氧基甲基醚形式；(3)进行双去烯丙基化；(4)进行还原性N-甲基化；和(5)用CH3取代CF3SO3。
9．对映体和立体控制制备式10海鞘素合成用中间体的方法，该方法包括下列步骤(a)由2-苄氧基-3-甲基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛和烯丙基2,2-二甲氧基乙基丙二酸酯制得E和Z异构体混合物形式的式2的α,β-不饱和丙二酸酯；(b)通过选择性裂解烯丙基酯、库尔提斯重排和所述中间体异氰酸酯与苯甲醇的反应，将所述式2化合物立体特异性地转变成式3化合物；(c)用Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4-经催化氢化将式3化合物转变成式4化合物；(d)经缩醛裂解，将式4化合物转变成式5化合物，其中将所得醛分离并与BF3·Et2O和4分子筛接触，生成式5桥连的内酯化合物；(e)用10％Pd-C经氢解将式5桥连的内酯化合物转变成式6游离氨基酚化合物；(f)通过与3,5-二叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-4-甲氧基苯甲醛和丙二酸氢甲酯反应，生成式7被保护的α-氨基酯化合物；(g)经还原反应将式7被保护的α-氨基酯化合物转变成式8手性醛；和(h)如下所述，将式6和8化合物混合，得到式10单桥连的五环中间体将化合物6和8反应，得到偶合的酚α-氨基腈，随后经O-烯丙基化得到式9烯丙基醚化合物；通过将式9化合物与二异丁基氢化铝反应，将式9化合物中的内酯功能基选择性地转变成邻位羟基内醚；将所述邻位羟基内醚化合物去甲硅烷基化；和将所述去甲硅烷基化的化合物环合，经内曼尼期双成环反应得到式10五环化合物。
10．式2的α,β-不饱和丙二酸酯
11．式3氨基甲酸苄基酯
12．式4被保护的氨基酸化合物
13．式5内酯化合物
14．式6氨基酚化合物
15．式37氨基腈化合物
16．式9烯丙基醚化合物
17．式38化合物
18．式39化合物
19．式10三醇化合物
20．式40芳基三氟甲磺酸酯化合物
21．式41甲硅烷基醚化合物
22．式42甲氧基甲基醚化合物
23．式43氨基酚化合物
24．式44酚化合物
25．式11酚化合物
26．式45羟基二烯酮化合物
27．式12二醇化合物
28．式13酯化合物
29．式14内酯化合物
30．式47胺化合物
31．式15酮化合物
32．式48三-四氢异喹啉化合物
全文摘要
本发明涉及制备海鞘素化合物及相关结构例如番红霉素的合成方法。一特别优选的实施方案是，本发明提供了一种制备被列入临床试用药名单中具有极强功效并为稀有海生抗肿瘤剂的海鞘素743(1)的合成路线。本发明所述方法是对映体－和立体可控制的，较简短精炼。本发明还公开了不仅可用于海鞘素的全合成，而且还可用于其他已知海鞘素化合物包括其衍生物和类似物的新加工中间体。
文档编号C07D493/00GK1237974SQ9719984
公开日1999年12月8日 申请日期1997年9月17日 优先权日1996年9月18日
发明者E·J·科里, D·金 申请人:哈佛大学校长及研究员协会