4－[2′,5′－二氨基－6′－卤代嘧啶－4′－基)氨基]－环戊－2－烯基甲醇的制备方法

专利名称：4－[2′,5′－二氨基－6′－卤代嘧啶－4′－基)氨基]－环戊－2－烯基甲醇的制备方法
说明本发明涉及通式Ⅰ的4-[(2’,5’-二氨基-6’-卤代嘧啶-4’-基)氨基]-环戊-2-烯基甲醇的新制备方法 4-[(2’,5’-二氨基-6’-卤代嘧啶-4’-基)氨基]-环戊-2-烯基甲醇是制备抗病毒核苷酸衍生物的重要中间体(WO91/01310)。
以4-乙酰氨基环戊-2-烯基甲醇为原料，将二异丙基乙基胺用作碱，通过在丁醇中与2-氨基-4,6-二氯嘧啶反应合成4-[(2’,5’-二氨基-6’-卤代嘧啶-4’-基)氨基]-环戊-2-烯基甲醇的三步法是已知的。在该方法中，先形成[(2’-氨基-6’-氯嘧啶-4’-基)氨基]-环戊-2-烯基甲醇，然后在一个后续步骤中通过重氮化转化成相应的胺，再水解成最终产物(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.,1,1992)。该方法的缺点是成本太高，而所需最终产物的收率仅为一般。
本发明的任务是提供一种4-[(2’,5’-二氨基-6’-卤代嘧啶-4’-基)氨基]-环戊-2-烯基甲醇的一步制备方法。该方法的成本较低，且能高收率地得到所需的最终产物。
这个任务由权利要求1所述的方法加以解决。
令人惊奇地发现，当用通式Ⅱ的2,5-二氨基-4,6-二卤代嘧啶代替2-氨基-4,6-二氯嘧啶用作原料， 且在碱的存在下和在极性质子溶剂中使其与式Ⅲ的4-氨基环戊-2-烯基甲醇 或其盐反应时，可以低几倍的成本和高收率地得到所需的通式Ⅰ最终产物。 取代基X是指卤原子，如F、Cl、Br或I。
2,5-二氨基-4,6-二卤代嘧啶，如2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶可根据EP-A-0684326所述的方法进行制备。
外消旋的和光学活性的化合物如(1R,4S)-、(1S,4R)-、(1R,4R)-或(1S,4S)-4-氨基环戊-2-烯基甲醇可用作4-氨基环戊-2-烯基甲醇。其合适的盐是酸加成盐，特别是氢卤酸盐，如盐酸盐或氢溴酸盐。4-氨基环戊-2-烯基甲醇，特别是(1R,4S)-或(1S,4R)-对映体可按WO97/45529所述的方法制备。
该反应宜在碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐或氮碱(如叔胺)(均用作碱)的存在下进行。碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾可用作碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钙可用作碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。三乙胺和二异丙基乙基胺可适用作叔胺。该反应较好地在碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠)或叔胺(二异丙基乙基胺)的存在下进行。
相对于2,5-二氨基-4,6-二卤代嘧啶，上述的碱宜过量使用，较好每摩尔2,5-二氨基-4,6-二卤代嘧啶使用1-4摩尔的碱。
适用作极性质子溶剂的特别是C1-4烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇及其异构体和丁醇及其异构体。
该反应宜在20℃至相应溶剂的回流温度之间的一个温度进行，较好在50℃至回流温度之间的一个温度进行。宜等摩尔地使用4-氨基环戊-2-烯基甲醇和2,5-二氨基-4,6-二卤代嘧啶。
在2-20小时的常规反应时间后，可以用常规的后处理方法得到式Ⅰ的最终产物，较好是(1S,4R)-4-[(2’,5’-二氨基-6’-卤代嘧啶-4’-基)氨基]-环戊-2-烯基甲醇。
实施例实施例1在碳酸氢钠的存在下制备4-[(2’,5’-二氨基-6’-氯嘧啶-4’-基)氨基]-环戊-2-烯基甲醇在一个干燥的反应器中加入(1S,4R)-4-氨基环戊-2-烯基甲醇盐酸盐(0.14摩尔，23.25克)、乙醇(3摩尔，138.12克、176毫升)、2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶(0.14摩尔，25克)和碳酸氢钠(0.34摩尔，28.68克)。在回流温度(约80℃)将该混合物加热16小时。然后用薄层色谱法(TLC)检测转化率。13/1二氯甲烷∶甲醇用作展开剂。将该反应混合物冷却至室温，搅拌45分钟。过滤除去盐，用乙醇(0.86摩尔，39.5克，50毫升)将滤饼洗涤两次。
通过真空蒸馏除去2/3有机相后，滴加己烷(150毫升)。将该悬浮液冷却至10℃以下。过滤后在50℃真空干燥。
得到21.5克(0.08摩尔)产物，相当于60％的收率。
实施例2在二异丙基乙基胺的存在下制备4-[(2’,5’-二氨基-6’-氯嘧啶-4’-基)氨基]-环戊-2-烯基甲醇在一个干燥的反应器中加入(1S,4R)-4-氨基环戊-2-烯基甲醇盐酸盐(0.14摩尔，23.18克)、丁醇(1.26摩尔，93.39克、115.3毫升)、2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶(0.14摩尔，25.67克)和二异丙基乙基胺(0.29摩尔，37.09克，49.99毫升)。在回流温度(约115℃)将该混合物加热过夜。然后用薄层色谱法(TLC)检测转化率。13/1二氯甲烷∶甲醇用作展开剂。将该反应混合物冷却至室温。然后加入水，最后用乙酸乙酯萃取两次。
有机相用水洗涤两次，然后用C盐(Celite)过滤有机相。通过真空蒸馏除去2/3有机相后，滴加己烷。将该悬浮液冷却至10℃以下。过滤后在50℃真空干燥。
得到21.47克(0.08摩尔)产物，相当于60％的收率。
权利要求
1．通式Ⅰ表示的4-[(2’,5’-二氨基-6’-卤代嘧啶-4’-基)氨基]-环戊-2-烯基甲醇的制备方法， 式中X表示卤原子，其特征在于在碱的存在下和在极性质子溶剂中使通式Ⅱ的2,5-二氨基-4,6-卤代嘧啶 式中X的定义同上，与式Ⅲ的4-氨基环戊-2-烯基甲醇 或其盐反应，产生通式Ⅰ的最终产物。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属碳酸盐或氮碱用作所述的碱。
3．如权利要求1或2所述的方法，其特征在于C1-4链烷醇用作极性质子溶剂。
4．如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于反应在20℃至相应溶剂的回流温度之间的一个温度下进行。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)表示的4－[(2’,5’－二氨基－6’－卤代嘧啶－4’－基)氨基]－环戊－2－烯基甲醇的新颖制备方法,式中X表示卤原子。按照本发明方法,在碱的存在下和在极性质子溶剂中使通式(Ⅱ)的2,5－二氨基－4,6－卤代嘧啶(式中X的定义同上)与式(Ⅲ)的4－氨基环戊－2－烯基甲醇或其盐反应。
文档编号C07D239/50GK1325386SQ99812845
公开日2001年12月5日 申请日期1999年10月29日 优先权日1998年10月30日
发明者W·布里登, E·塞卡利 申请人:隆萨股份公司