顺式3,4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1 ...的制作方法
【专利摘要】本申请提供顺式3,4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮衍生物及其基本上对映体纯的组合物。这些衍生物包括(+)-(4S,5R)-3,4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮、(-)-(4R,5S)-3,4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮，以及其盐和结晶。本申请还提供使用所公开的化合物和组合物来激活PPARγ、激活GPR120、抑制炎症和治疗对PPARγ调制有反应的病症、对GPR120调制有反应的病症，以及代谢障碍例如糖尿病的方法。
【专利说明】顺式3, 4- 二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- (4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1 -酮衍生物、基本上对映体纯的组合物和方法
相关申请
[0001]本申请要求2010年10月30日提交的美国临时申请61/408，572、2011年3月I日提交的美国临时申请61/448，150和2011年7月15日提交的美国临时申请61/508，434的权利。这些临时申请的公开内容通过援引包括附图在内全文加入本文。
【背景技术】
[0002]α酸家族中的最丰富的成员是(-)_潷草酮。之前已报告了(-)_潷草酮的绝对构型(De Keukeleirel970),以及由_草酮得到的顺式和反式异_ α酸的绝对构型的确定(De Keukeleirel971)。
[0003]对所谓的‘还原的异-α酸’ 一由顺式和反式异-α酸得到的还原产物一进一步归类。此附加归类取决于饱和键的位置和饱和度。由仅将C6羰基还原成羟基而得的化合物种类被统称为rho异-α酸(RIAAs)。四氢异-α酸(THIAA)类总体是指仅两个异戊二烯基均为饱和的那些化合物。相似地，六氢-异-α酸(HIAA)总体是指异-α酸的还原衍生物，其包含在C6的羟基和两个异戊二烯基部分的饱和。由于各种短链脂肪酸参与相应间苯三酚(phlorglucinol)的生物合成途径中，除了顺式和反式非对映体的存在之外，在这三类中的每类内还有各种同类物(Wang2008)。间苯三酹类是作为异-α酸前体的α酸的常用前体，该异-α酸转而是还原的α异-酸的前体。
[0004]近来已表明还原的异-α酸在各种体外和鼠科模型中在肥胖症、血脂异常和炎症的治疗中具有有益效果。rho异-α酸的同类物和立体异构体的混合物-称为RIAA-呈现出在被肿瘤坏死因子α (T`NF-α)-刺激的成熟3T3-L1脂肪细胞中的抗炎活性以及在分化3T3-L1脂肪细胞中的脂质形成活性(Babish2010)。
[0005]四氢异-α酸的同类物和立体异构体的混合物-称为THIAA-在体外抑制脾酪氨酸激酶(Syk)、布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)、磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3-激酶)和糖原合酶激酶3β (GSK3 β )的活性以及β-连环蛋白的磷酸化。此外，THIAA抑制破骨细胞生成，正如RAW264.7细胞至破骨细胞的转化减低和减低的TRAP活性以及被抑制的IL-1 β -激活的前列腺素E2、以及RASF中基质金属蛋白酶3、IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白I所指示的。此外，在患有胶原诱导的关节炎(CIA)的小鼠中，同源物和立体异构体的此相同混合物(即，THIAA)显著地减小关节炎指数并减少骨、关节和软骨退化。当用THIAA处理时这些小鼠中的血清IL-6浓度也以剂量-依赖性的方式被抑制(Konda2010)。
[0006]与这些研究结果一致，也已报告RIAA和THIAA分别抑制在受脂多糖-刺激的RAW264.7巨噬细胞中的前列腺产生以及抑制可诱导的环氧合酶_2 (C0X-2)蛋白表达。除此之外，每一种混合物，即，RIAA和THIAA，分别被报告以剂量依赖性方式减低NF- K B核易位和丰度(Tripp2009)。
[0007]RIAA和THIAA的异质性妨碍对各种的同源物和立体异构体一存在于RIAA或THIAA混合物中一相对于它们的个体乃至相对生物活性之间的关系的理解和了解。此外，存在于RIAA和THIAA中的多种化合物之间协同作用的可能性可很大程度，若非完全地，解释这些混合物的所观察到的生物活性。
[0008]为了理解和了解各种的同源物和立体异构体相对于它们的个体乃至相对生物活性之间的关系，至关重要的是以基本上纯和对映体纯的化合物形式获得所关注的化合物，并且以基本上纯和对映体纯的形式测定它们的个体生物活性。此必要性一定是从包含不同分子的混合物的任何异质性物质(例如，THIAA, RIAA和HHIAA)的生物活性取决于组成该异质性物质的不同分子的百分比组成、立体化学、结构及其他性质得出的结论。出于这些原因，存在着制备和纯化 用于药学组合物和治疗的基本上对映体纯的还原的异-α酸衍生物的需要。
[0009]除了此需要之外，还需要以适合于药物开发中常规面临的各种步骤的形式生产基本上纯和对映体纯的化合物。有潜力的候选药物的纯结晶形式的制备有利于药物开发。一个优点是候选药物的化学和物理性质的改进的表征。对结晶形式而言，通常具有比非晶形形式更有利的药物代谢动力学，并且它们通常更易于加工。改进的储藏稳定性是通常与结晶形式相关的另一优点。有潜力的候选药物的结晶形式所固有的物理性质是在选择特定的药物活性成分时的重要因素。一个实例是将有潜力的药物配制入适合的组合物中用于生产、储藏和消费。具体地，在研磨之前和之后，结晶固体的可流动性大大影响如何在加工和药剂生产过程中处理候选药物的方式。在被研磨的固体形式的颗粒不容易流动的情况中，药物制剂研究员将力图开发药物制剂以弥补此困难。这通常包括助流剂例如胶体二氧化硅、滑石和淀粉或碱式磷酸钙的使用。有潜力的药物化合物的另一种固态性质是在含水的流体中它的溶解速度。与特定的结晶多形体相关的物理性质固有地是因为组成该结晶多形体的晶胞的个个分子的空间取向和独特的构象。特定的结晶多形体具有一般不同于非晶形形式或另一多形体的独特的热性质。
[0010]多形体的热性质利用例如毛细管法熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)进行测量。这些测量的结果用来区分和鉴定多形体形式的存在并区别它们彼此。特定的多形体形式一般具有通过包括但不限于X-射线粉末衍射(XRPD)、单晶X-射线结晶学和红外光谱法的各种技术可检测的不同的结晶学性质和光谱性质。
【发明内容】
[0011]在本文中，在某些实施方式中提供顺式3，4- 二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮("KDT500")衍生物和基本上对映体纯的组合物以及包含这些衍生物的药学组合物。
[0012]在某些实施方式中，本文中提供的KDT500衍生物选自具有式I所示结构的(+)-(4S, 5R)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(〃 (+) -KDT500")、具有式 II 所示结构的(_) - (4R, 5S) -3，4- 二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(〃(-)-KDT500〃)，以及其盐和结晶。
【权利要求】
1.具有以下结构的(+)-(4S，5R)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)_4_(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮，或者其盐或结晶:
2.如权利要求1所述的(+)-(45，5幻-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- (4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮的盐，其中所述盐选自由钾盐、铝盐、钙盐、铜盐、胍盐、铁盐、锂盐、镁盐、钠盐、锌盐、辛可尼丁盐、辛可宁盐和二乙醇胺盐组成的组。
3.权利要求2的盐，其中所述盐是具有以下结构的钾盐:
4.权利要求3的钾盐的结晶，其中所述结晶具有单斜晶系空间群P21212，并且晶胞尺寸a = 23.3110(9) A, α =90。, b = 28.9052(12) Α, β=90°，g = 13,6845(5) A，和y =90°。
5.权利要求4的结晶，其中所述结晶具有表2中所示的三维原子坐标。
6.如权利要求1中所述的(+)-(45，5幻-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮或者其盐或结晶的基本上对映体纯的组合物。
7.如权利要求1中所述的⑴-(4S，5R)-3，4- 二羟基-2- (3-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮或者其盐或结晶和药学可接受的载体的基本上对映体纯的药学组合物。
8.权利要求7的药学组合物，其包含权利要求4的结晶。
9.一种治疗有此需要的对象中的对PPAR Y调制有反应的病症的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的权利要求7的药学组合物。
10.权利要求9的方法，其中所述病症选自由糖尿病和肥胖症组成的组。
11.一种治疗有此需要的对象中的对GPR120调制有反应的病症的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的权利要求7的药学组合物。
12.—种治疗有此需要的对象中的代谢障碍的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的权利要求7的药学组合物。
13.权利要求12的方法，其中所述代谢障碍是糖尿病。
14.权利要求12的方法，其中所述药学组合物的给药导致葡萄糖和/或脂质水平下降。
15.—种抑制有此需要的对象中的炎症的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的权利要求7的药学组合物。
16.一种治疗有此需要的对象中的与炎症相关的病症的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的权利要求7的药学组合物。
17.结晶(+)_(4S，5R)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮钾盐(1:1)。
18.结晶(-)-(4R，5S) -3，4- 二羟基-2- (3-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁基)_4_ (4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮钾盐(1:1)。
【文档编号】A61K31/122GK103561730SQ201180063785
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2011年10月28日 优先权日:2010年10月30日
【发明者】布莱恩·卡罗尔, 加里·达兰德, 阿奴拉·德赛, 维拉·康达, 克林顿·J·达尔伯格, 简·厄班 申请人:金戴克斯治疗学有限责任公司