改善、治疗和预防胃肠动力障碍性疾病的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种含有枳实(Ponciri?Fructus)和川花椒(Zanthoxyli?Fructus)的提取物作为活性成分以改善、治疗和预防胃肠动力障碍性疾病的组合物。本发明的草药细合物具有显著的促进胃肠动力的疗效，从而可用作改善、治疗和预防胃肠动力障碍性疾病的药品或食品。
【专利说明】改善、治疗和预防胃肠动力障碍性疾病的组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于改善、治疗和预防胃肠动力障碍性疾病的草药组合物。
【背景技术】
[0002]胃肠动力障碍性疾病是正常的胃肠动力出现障碍、抑制或损伤的一种病理状态，例如胃食管返流疾病、功能性消化不良、肠易激综合征、胃肠弛缓、呕吐、糖尿病性胃轻瘫、化学疗法引起的胃肠动力障碍性疾病、消化道运动引起的肠梗阻、包括术后梗阻在内的术后胃肠功能紊乱、肌强直性营养不良引起的胃肠动力障碍性疾病和便秘。
[0003]胃肠动力障碍性疾病在世界范围内极为盛行，表现为多种形式，例如:胃食管返流疾病、功能性消化不良、肠易激综合征、呕吐、术后梗阻和便秘等。它不包括胃肠道组织病理学和生化的损伤，而是指与胃肠道蠕动相关的功能性症状。
[0004]功能性消化不良表现出局限于上腹部区域的连续并反复的疼痛和不适等的症状。肠易激综合征的表现出下腹部不适并伴有连续或交替的便秘或腹泻的症状。这些疾病得以确诊是基于多种消化症状而非明显的器官损伤，同时由于多数症状在改善和加重之间交替且受到饮食、压力等的影响，因而治愈并不容易。术后梗阻是指临床表现为腹部术后的肠动力功能障碍。其典型症状是肠积气、直肠紧迫感、无法排泄、肠鸣减少以及腹胀。胃肠动力通常在腹部术后2-3天内恢复，但偶尔会超过3天仍不能自然恢复并发展成麻痹性肠梗阻。其确切的发病机制仍未被解释清楚，但已表明可由手术过程中引起的肾上腺素能神经的过度刺激和炎症导致的乙酰胆碱分泌减少而发病。吗啡通常被用作癌症疼痛的镇痛药，其主要副作用包括由严重抑制患者胃肠动力而引起的慢性便秘。慢性便秘是降低患者生活质量的主要因素之一。
[0005]目前，新的促动力药的研制集中在血清素能调节药，源于发现了血清素(5-羟色胺；5-HT)受体分布于胃肠道、特别是在小肠中的肠内分泌细胞中，并在胃肠蠕动中起到重要作用。特别是5-HT3拮抗 剂,例如格拉司琼(granisetron)或昂丹司琼(ondansetron)已开发成为抑制呕吐或内脏高敏感性的治疗剂。5-HT4激动剂通过增加胃收缩及其推进压力来促进胃肠蠕动，并开发成为功能性消化不良或便秘的治疗剂。5-HT1P激动剂由于有效松弛胃底而被开发成为功能性消化不良的治疗剂。包括昂丹司琼在内的大多数5-HT3拮抗剂有助于延迟大鼠胃排空，但是这样的改善对包括人类在内的其它物种并不确定。西沙必利(Cisapr ide)是5_HT4激动剂和5_HT3拮抗剂，是用于治疗功能性消化不良的促动力药之一。然而，据报道其对孕妇或脑血管患者有严重副作用，并已停售。其它5-HT4激动剂，例如替加色罗(tegaserod)和普鲁卡比利(prucalopride)正在进行临床试验，目标是减少消化系统的紊乱。对于术后胃肠功能紊乱，特别是术后梗阻，已知的对症疗法是由鼻胃管吸出术移除胃肠道内的排出物。药物治疗通常使用西沙必利，但是由于上述副作用，它的使用非
常有限。目前，化学药物爱维莫潘(alvimopan) (Entereg? )于2008年被美国食品药品管
理局批准用于术后胃肠功能紊乱。然而，人门更期待开发出源于天然物质、用于胃肠动力障碍性疾病、并具有更小毒性和更少副作用的安全的药物。[0006]积实(PonciriFructus)是酸澄(Citrus aurantium L)、积(Poncirustrifoliata Rafin)或积(Citrus trifoliate)的未成熟果实。积实含有:黄酮苷类，例如枳属苷、橙皮苷、野漆树苷、柚皮苷、新橙皮苷等；生物碱类，例如茵芋碱；芳香油类成分，例如菔烯、月桂烯、柠檬烯和莰烯等，并显示出抗变应性作用。韩国专利N0.10-635658公开了其可用于术后梗阻。然而如该专利文件的实施例6和7所示，枳实需大量使用，例如500mg/5Ml/kg和Ig/5Ml/kg,才显示出预期的效果,很难用于临床。
[0007]川花椒(Zanthoxyli Fructus)是芸香科川花椒高大落叶树胡椒木(Zanthoxylumpiperitum)或其同属植物花椒(Zanthoxylum bungeanum)或青椒(Zanthoxylumschinifolium)的果皮。川花椒含有酸_酰胺类，例如山椒素1-1V ;芳香油类,例如香茅醒、I，8-桉树脑,二戍烧和α -松油醇；以及木脂素类化合物,例如花椒酹(xanthoxylol),具有促消化、抗茵和杀虫作用。其可用作鱼用杀虫剂和驱除剂或杀虫剂(insect poi son)。
[0008]然而，枳实和川花椒的组合的协同的胃肠功能改善效果在现有技术中从未被公开或教导过。
[0009]为了开发对胃肠动力障碍性疾病具有治疗和预防作用的草药组合物，本发明人研究了多种草药的组合及其对与胃肠动力相关的多种受体的作用，结果发现，本发明的草药提取物组合具有选择性的显著效果，可有效用于胃肠动力障碍性疾病。
【发明内容】
[0010]发明要解决的技术课题
[0011]本发明的目的是提供一种对胃肠动力具有显著改善作用且副作用极小的草药组合物，其能用于改善、治疗和预防胃肠动力障碍性疾病。
[0012]解决问题的手段`
[0013]本发明提供了一种含有积实(PonciriFructus)和川花椒(Zanthoxyli Fructus)的提取物作为有效成分，用于改善、治疗和预防胃肠动力障碍性疾病的组合物。
[0014]本发明的组合物是药物组合物或食品组合物。
[0015]本发明提供了一种含有枳实和川花椒的提取物作为有效成分，用于改善和预防胃肠动力障碍性疾病的功能性食品、健康补充食品或保健功能食品。
[0016]本发明提供了一种含有枳实和川花椒的提取物作为有效成分，用于改善和预防胃肠动力障碍性疾病的口服制剂。
[0017]本发明提供了枳实和川花椒的提取物在制备用于改善和治疗胃肠动力障碍性疾病的药物中的用途。
[0018]本发明提供了一种改善或治疗胃肠动力障碍性疾病的方法，包括向包括人类在内的哺乳动物施用治疗有效量的枳实和川花椒的提取物。
【具体实施方式】
[0019]本发明人致力于研制有效促进胃肠动力且无副作用的草药组合物，结果发现，通过使用公知的且很少引起副作用的草药枳实和川花椒的组合物能促进胃肠动力。因此，枳实和川花椒的组合可被用作预防或治疗胃肠动力障碍性疾病的药物组合物以及预防或改善胃肠疾病的功能性食品、健康补充食品或保健功能组合物的有效成分。[0020]下文中，使用的术语“草药组合物”包括药物组合物和食品组合物。
[0021]在草药组合物中，枳实和川花椒的组成比例没有特殊限制。枳实和川花椒的重量比优选为1:0.001?100，更优选为1:0.01?70。枳实和川花椒在组合中即使少量使用，仍显示出对胃肠功能的较好的协同改善作用。
[0022]组成本发明的草药组合物的草药包括本领域已知的用于预防和治疗本发明指出的相同疾病的同类草药。
[0023]具体而言，在本发明中，花椒(Zanthoxyli Fructus)是胡椒木(Zanthoxylumpiperitum)或同属植物花椒(Zanthoxylum bungeanum)或青椒(Zanthoxylumschinifolium)、竹叶椒(Zanthoxylum armatum var subtrifoliatum)或 Zanthoxylumcoreanum(黄花花椒)的果皮。
[0024]在本发明中，积实是积(Poncirustrifoliate)、酸澄(Citrus aurantium)或同属植物柚(Citrus grandi s)的未成熟果实。
[0025]在草药组合物中，枳实和川花椒的提取物可用水、C1-C4醇或其混合物单独或一起提取各草药来制备。C1-C4醇的示例为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，最优选乙醇。溶剂用量为所用草药(总)重量的约I 至50倍，优选约3至30倍。
[0026]枳实和川花椒的提取物可通过本领域已知的任何提取方法，在5°C至100°C、优选10°C至80°C，更优选室温，用I至100小时，优选8至72小时，通过例如搅拌提取、热水提取、冷浸提取、冷回流提取或超声处理等提取方法，优选冷浸提取法来提取。将获得的提取物过滤、减压浓缩或干燥以获得最终提取物。
[0027]含有枳实和川花椒组合的本发明的草药组合物可有效预防、改善或治疗胃肠动力障碍性疾病，特别适用于包括术后梗阻在内的术后胃肠功能不足的恢复。
[0028]与分别单独施用枳实和川花椒相比，施用含有这两种草药的组合的组合物显示出非常显著的肠运输率(ITR)。该结果表明它们的组合显示了对预防和治疗胃肠动力障碍性疾病的协同作用。
[0029]枳实和川花椒的提取物显示出对5-HT4受体的作用、对多巴胺D2受体的作用、对毒蕈碱型受体的作用、对促胃动素受体的作用、对肾上腺素能α 2Α受体的作用和时5-ΗΤ1Α受体的作用。
[0030]含有枳实和川花椒的草药组合物通过控制与胃肠动力相关的多种受体的作用的这种复合机制，显示出对胃肠动力障碍性疾病的显著疗效。特别是，与未接受外科手术的标准组相比，本发明的含有枳实和川花椒的草药组合物更有效地改善了由外科手术而降低的胃肠动力。因此，本发明的草药组合物有助于患者迅速恢复由外科手术降低的胃肠动力并缩短住院治疗时间。
[0031]本发明中，术语“胃肠动力障碍性疾病”是指正常的胃肠动力出现障碍、抑制或损伤的一种病理状态，例如可举出胃食管返流疾病、功能性消化不良、肠易激综合征、胃肠弛缓、呕吐、糖尿病性胃轻瘫、化学疗法引起的胃肠动力障碍性疾病、消化道运动引起的肠梗阻、包括术后梗阻在内的术后胃肠功能紊乱、肌强直性营养不良引起的胃肠动力障碍性疾病和便秘，优选胃食管返流疾病、功能性消化不良、肠易激综合征、术后胃肠动力不足和便秘，但不限定于此。例如其包括通过调整与胃肠动力相关的多种受体一一即5-ΗΤ4受体、多巴胺D2受体、毒蕈碱型受体、促胃动素受体、肾上腺素能α 2Α受体和5-ΗΤ1Α受体而能得到改善或治疗的病理状态。
[0032]本发明中，术语“术后胃肠功能紊乱”是指胃肠动力由于外科手术而被暂时损伤或降低的病理状态，包括术后梗阻。术后梗阻是指上腹部手术后临床上表现为肠能动性的功能失常。术后胃肠动力的早期恢复决定了患者是否能及早离开医院。通常胃肠动力在腹部手术后2-3天内恢复。有时，超过3天仍不能自然恢复而发展成麻痹性肠梗阻。外科手术不仅包括腹部外科手术，还包括腹腔镜手术、关节镜手术、机器人外科手术等，且还包括子宫或其它器官的外科手术、以及大肠和小肠的外科手术。
[0033]本发明的草药组合物含有被证实为安全的草药，它们有着悠久的使用传统，因此不必担心不良的副作用和毒性，这使得该组合物能长期用于胃肠疾病的预防或治疗。
[0034]一方面，本发明的药物组合物还可含有药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
[0035]可通过在维持治疗或预防胃肠动力障碍性疾病效果的范围内，改变草药组分的组成比例来制备该药物组合物，该组合物可包含0.1-99%重量的本发明的草药组分。
[0036]可包含于本发明药物组合物中的载体、赋形剂和稀释剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石粉、硬脂酸镁或矿物油。
[0037]并且，本发明的药物组合物可制成口服制剂，例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂，气雾剂，外用药，或栓剂或无菌注射液的形式。具体而言，当制成药物时，可加入例如通常用作引发剂、膨胀剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂或表面活性剂的稀释剂或赋形剂。口服给药的固体制品包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等。该草药组合物可混合至少一种或多种赋形剂，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶。不仅可使用单纯的赋形剂，还可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石粉。对于液体口服制剂，可以使用混悬剂、内容剂(content s agent),乳剂 和糖衆剂,但通常使用单一的稀释剂,例如水和液体石腊,且也可使用多种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂或防腐剂。非口服制剂包括无菌的水悬浮液、非水溶剂、混悬剂、乳化剂、冻干制品和栓剂。对于非水溶剂和悬浮液，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油、或可注射酯例如油酸乙酯。对于栓剂的基质可使用Witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂脂、甘油、明胶等。
[0038]该制剂是很适宜的，虽然它小，但显示出卓越的溶出度和生物利用度，并掩盖了草药的特殊味道，因此更易于用药而不令人反感。例如，当配制成片剂或胶囊剂时，可含有硅酸铝、磷酸钙、微晶纤维素、聚维酮、交聚维酮、硬脂酸镁等作为非活性成分以增加生物利用度，并减小该制剂的规格。具体而言，片剂或胶囊剂包括微晶纤维素、乳糖、硅酸铝、磷酸钙作为赋形剂，聚维酮作为粘合剂，硬脂酸镁作为润滑剂以掩盖草药的特有气味，在胃中迅速崩解并将片剂或胶囊的大小、减小至可方便服用该制剂。当配制成混悬剂，还可使用甜味剂例如甘草或非洲竹芋甜素，或吸收剂例如皂粘土或高岭土，以掩盖草药独特的苦味。此外可
使用包衣剂，例如丙烯酸树脂E100、欧巴代?或雅克宜?(Acryl-EZE?)包衣以进一步掩
盖草药的独特苦味。
[0039]本发明的药物组合物可通过多种途径给药，例如口服，注射给药，例如皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨注射，或输注，或直肠给药。[0040]为了获得对胃肠动力障碍性疾病的治疗或预防效果，可基于溶剂提取物的干粉，按0.1至100mg/kg/天的剂量一次或多次给药组合物的有效成分。该剂量可根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、日常饮食、给药次数和方法、排泄率等进行调整。
[0041]另一方面，本发明的食品组合物可含有食品上可接受的载体和/或添加剂。该食品组合物可配制成本领域已知的传统的功能性、健康补充性或保健功能性的食品。
[0042]本发明中，健康补充性食品或保健功能性食品是指可制备成粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、输液、液体、提取物、胶、茶、果冻或饮料形式的食品，含有对人体有用的功能性原料或成分。
[0043]可在维持改善或预防胃肠动力障碍性疾病效果的范围内，改变草药组分的组成比例来制备该食品组合物，该组合物可含有0.1至99重量％，优选I至90重量％的本发明的草药组分。
[0044]本发明的草药组合物中含有的有效成分枳实和川花椒，可在对胃肠动力障碍性疾病显示出预防、改善或治疗作用的范围内，同时或以预定的时间间隔顺序给药。当旨在将枳实和川花椒的组合在预定的时间间隔内给药时，分别配制每种活性成分。当将枳实和川花椒的组合同时给药时，可将其混匀配制成单一制剂，或将其分别配制，随后将各自的配制剂同时给药。
[0045]发明的有益效果
[0046]如上所述，本发明组合物含有枳实和川花椒的组合，从而显著改善了胃肠动力，特别是在术后梗阻中。因此该组合物在预防、改善或治疗胃肠动力障碍性疾病中显示出令人惊讶的效果。此外，其由具有悠久使用传统的草药组成，因而不必担心不良的副作用或毒性。
[0047]实施例`
[0048]下述实施例中将更为详细地描述本发明，但本发明的范围并不因此以任何方式受到限制。
[0049]比较例1:枳实和川花椒的单味提取物的制备。
[0050]1-1枳实单味提取物的制备
[0051]积实(Ponciri Fructus)购自韩国Kyung-dong市场(首尔)的中药商店，洗去杂质后用于试验。将IOOg的干燥枳实分别放入800ml的70%、80%和90%的乙醇-水中，并在室温下提取24小时。随后将得到的提取物在55?65°C下减压浓缩并干燥以获得枳实的溶剂提取物——即枳实的70%、80%和90%的乙醇提取物(下文中分别称为P70E、P80E和P90E，表1:枳实在每种溶剂中的提取率)。
[0052][表 I]
[0053]
【权利要求】
1.用于改善、治疗和预防胃肠动力障碍性疾病的组合物，含有积实(PonciriFructus)和川花椒(Zanthoxyli Fructus)的提取物作为活性成分。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物或食品组合物。
3.权利要求1所述的组合物，其中川花椒(ZanthoxyliFructus)为胡椒木(Zanthoxylum piperitum)、花椒(Zanthoxylum bungeanum)、青椒(Zanthoxylumschinifolium)、竹叶椒(Zanthoxylumarmatum var subtrifoliatum)或 Zanthoxylumcoreanum的果皮。
4.权利要求1所述的组合物，其中积实(PonciriFructus)为积(Poncirustrifoliate)、酸澄(Citrus aurantium)或柚(Citrus grandis)的未成熟果实。
5.权利要求1所述的组合物，其中枳实和川花椒的提取物是用水、C1-C4醇或其混合物提取的。
6.权利要求1所述的组合物，其中胃肠动力障碍性疾病选自胃食管返流疾病、功能性消化不良、肠易激综合征、胃肠弛缓、呕吐、糖尿病性胃轻瘫、化学疗法引起的胃肠动力障碍性疾病、消化道运动引起的肠梗阻、包括术后梗阻在内的术后胃肠动力损伤和不足、肌强直性营养不良引起的胃肠动力障碍性疾病、和便秘。
7.权利要求6所述的组合物，其中胃肠动力障碍性疾病为包括术后梗阻在内的术后胃肠动力损伤和不足。
8.用于改善和预防胃肠动力障碍性疾病的功能性食品、健康补充食品或保健功能食品，含有枳实和川花椒的提取物作为活性成分。
9.用于改善和预防胃肠动力障碍性疾病的口服制剂，含有权利要求1?5任一项所述的枳实和川花椒的提取物 作为活性成分。
10.权利要求9所述的口服制剂，其为含有枳实和川花椒的提取物以及硅酸铝镁的片剂。
11.权利要求10所述的口服制剂，其中片剂是通过湿法制粒将枳实和川花椒的粘稠提取物吸附于硅酸铝镁上来制备湿颗粒而制得的。
12.枳实和川花椒的提取物在制备用于改善和治疗胃肠动力障碍性疾病的药物中的应用。
13.改善或治疗胃肠动力障碍性疾病的方法，包括向包括人类在内的哺乳动物施用治疗有效量的枳实和川花椒的提取物。
【文档编号】A61P1/04GK103442726SQ201180063699
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2011年12月28日 优先权日:2010年12月30日
【发明者】郑憙璟, 朴熙东, 朴德星, 具己洞, 安畅铉 申请人:株式会社Lg生命科学