包含阳离子脂质的用于带负电荷的药物的载体及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于递送带负电荷的药物的载体，所述载体包含由下式1表示的阳离子脂质，及其制备方法。还公开了一种药物组合物，其包含带负电荷的药物和式1表示的阳离子脂质，其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物。所述组合物可以在局部或全身性施用后增加所述带负电荷的药物的体内稳定性并且允许所述带负电荷的药物的胞内递送。因此，所述组合物对于改善所述带负电荷的药物的治疗作用将是有用的。
【专利说明】包含阳离子脂质的用于带负电荷的药物的载体及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明总体上涉及包含阳离子脂质的用于递送带负电荷的药物的载体及其制备方法，并且更具体地涉及用于递送带负电荷的药物的组合物及其制备方法，其中所述带负电荷的药物与本发明的式I的阳离子脂质形成复合物。
【背景技术】
[0002]安全和高效的药物递送技术已经研究了很长时间，并且在使用带负电荷的药物、尤其核酸物质的治疗领域已经开发了各种递送系统和技术。尤其，已经开发了使用基于腺病毒或逆转录病毒的病毒递送系统的递送技术和基于阳离子脂质或阳离子聚合物的非病毒递送系统。
[0003]然而，已知使用病毒递送系统的技术暴露于多种风险，包括非特异性免疫反应，并且它们的商业使用存在因生产工艺复杂所致的众多问题。出于这种原因，最近研究趋势意在使用基于阳离子脂质或阳离子聚合物的非病毒递送系统克服病毒递送系统的缺点。这类非病毒递送系统比病毒递送系统效率低，但是具有伴随更少的体内副作用和具有低生产成本的优点。
[0004]在非病毒递送系统制剂当中，已经使用与核酸物质静电结合以形成核酸-聚合物复合物的聚阳离子聚合物，但是因为聚阳离子电荷的细胞毒性，所以在实际使用时存在众多问题。
[0005]也可以使用阳离子脂质，但是它们难以在体内使用，因为核酸-脂质复合物在血液中的稳定性低。另外，已经试图使用离子脂质体(包括阳离子脂质、中性脂质和致融合脂质)作为全身性递送系统，但是阳离子脂质合成复杂并且仍具有细胞毒性，并且其胞内核酸递送效率低。
[0006]此外，已知形成阳离子脂质与SiRNA的复合物并且所述复合物包埋于两性嵌段共聚物的胶束中的技术。然而，在这些技术中使用的阳离子胆固醇脂质的合成和纯化方法是复杂的。
[0007]同时，许多疾病由因各种因素而发生的疾病相关基因表达增加引起，或者由因突变引发的异常活性引起。SiRNA(小干扰性RNA)在转录后阶段以序列特异性方式抑制特定基因的表达，并且作为基因治疗剂，受到众多关注。尤其，因其高度活性和精确的遗传选择性，预期siRNA为能替代现存反义核苷酸或核酶的核酸治疗剂。siRNA是由15-30个核苷酸组成的短双链RNA分子并且切割与之具有核苷酸序列互补的基因的mRNA，以抑制该基因的表达。
[0008]然而，siRNA 被血液中的核酸酶快速降解并且因其带负电荷而不容易通过细胞膜。出于这种原因，为了使用siRNA作为治疗剂，需要使用组合物，所述组合物允许siRNA高效递送至靶向的细胞或器官，同时siRNA在血液中长时间循环。
【发明内容】
[0009]技术问题
[0010]因此，本发明的一个实施方案提供一种用于递送带负电荷的药物的载体，所述载体包含由式I表示的阳离子脂质。
[0011]本发明的另一个实施方案提供一种制备所述载体的方法，所述方法包括使低聚亚烷基胺与脂肪酸酰卤反应步骤，以制备式I的阳离子脂质。
[0012]本发明的再另一个实施方案提供一种药物组合物，其包含带负电荷的药物和式I表示的阳离子脂质，其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物。
[0013]本发明的再另一个实施方案提供一种胶束组合物及其制备方法，所述胶束组合物包含带负电荷的药物、式I的阳离子脂质和两性嵌段共聚物，其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物，并且所述复合物包埋于所述两性嵌段共聚物的胶束结构中。
[0014]本发明的再另一个实施方案提供一种脂质体组合物，其包含带负电荷的药物、式I的阳离子脂质和致细胞融合磷脂(cellfusogenic phospholipid),其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物，并且所述复合物与由致细胞融合磷脂组成的脂质体结
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[0015]本发明的又一个实施方案提供一种胶束组合物，其包含带负电荷的药物、式I的阳离子脂质和表面活性剂，其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物，并且所述复合物包埋于所述表面活性剂的胶束结构中。
[0016]本发明的再另一个目的是提供一种乳液组合物，其包含带负电荷的药物、式I的阳离子脂质和表面活性剂，其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物，并且所述复合物包埋于乳液中。
[0017]技术方案
[0018]本发明提供一种用于递送带负电荷的药物的载体，所述载体包含由式I表示的阳离子脂质:
[0019][式I]
[0020]
【权利要求】
1.一种用于递送带负电荷的药物的载体，包含由下式I表示的阳离子脂质:
2.根据权利要求1所述的载体，其中，n和m独立地是I至9，前提条件是2≤n+m≤10。
3.根据权利要求1所述的载体，其中，a和b独立地是2至4。
4.根据权利要求1所述的载体，其中，R1和R2独立地是具有13至21个碳原子的不饱和烃基。
5.根据权利要求1所述的载体，其中，R1和R2独立地选自由月桂基、肉豆蘧基、棕榈基、十八烷基、二十烷基、山箭基、二十四烷基、腊基、十四碳烯基、9-十六碳烯基、6-十六碳烯基、油基、亚油基、花生四烯基、 十碳五烯基、瓢儿采基、二十二碳TK烯基和腊基组成的组。
6.根据权利要求1所述的载体，其中，所述带负电荷的药物是反义寡核苷酸、适配体或小干扰性RNA(siRNA)。
7.用于制备权利要求1至6中任一项所述的载体的方法，所述方法包括下述步骤:使下式2表示的低聚亚烷基胺与下式3表示的脂肪酸酰卤和下式4表示的脂肪酸酰卤反应，制备式I的阳离子脂质， [式I]
8.—种药物组合物，包含带负电荷的药物和下式I表示的阳离子脂质，其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物， [式I]
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述组合物是脂质体、胶束、乳液或纳米粒子形式。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，阴离子药物的电荷对阳离子脂质的电荷的比率是0.1至128。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，以0.001wt%至10wt%的量含有所述阳离子脂质。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述组合物是包含带负电荷的药物、式I的阳离子脂质和两性嵌段共聚物的胶束形式， 其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物，并且所述复合物包埋于所述两性嵌段共聚物的胶束结构中。
13.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述组合物是包含带负电荷的药物、式I的阳离子脂质和致细胞融合磷脂的脂质体形式， 其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物，并且所述复合物与从所述致细胞融合磷脂形成的脂质体结合。
14.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述组合物是包含带负电荷的药物、式I的阳离子脂质和表面活性剂的胶束形式， 其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物，并且所述复合物包埋于所述表面活性剂的胶束结构中。
15.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述组合物是包含带负电荷的药物、式I的阳离子脂质和表面活性剂的乳液形式， 其中所述带负电荷的药物与所述阳离子脂质形成复合物，并且所述复合物包埋于所述乳液中。
【文档编号】A61K47/48GK103476431SQ201180063713
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2011年12月30日 优先权日:2010年12月30日
【发明者】崔成源, 罗文豪, 孙智娟, 徐敏孝 申请人:株式会社三养生物制药