技术领域本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及抗HIV药增效剂可比司他的帕莫酸盐，还涉及其制备方法、药物组合物及用途。
背景技术：
可比司他(英文名Cobicista)是吉利德科学公司开发的一种药效动力学增强剂，提高特定HIV药物的血药浓度。商品名Tybost，于2013年9月25号获欧盟批准，为每日一次、剂量为150mg的片剂，适于与HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦(atazanavir，300mg，每日一次)或地瑞那韦(darunavir，800mg，每日一次)联合用药，用于治疗HIV-1感染。Cobicistat也是HIV复方药物Stribild的成分之一，Stribild于2012年8月获FDA批准。可比司他的化学名称为(3R,6R,9S)-12-甲基-13-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-9-[2-(4-吗啉基)乙基]-8,11-二氧代-3,6-双(苯基甲基)-2,7,10,12-四氮杂十三烷酸5-噻唑甲醇酯，分子式为C40H53N7O5S2，分子量776，化学结构式如下所示：专利文献WO2013/116715A1、WO2008/103949A1、WO2010/115000A2及WO2008/010921A2公开了可比司他及其制备方法。专利文献WO2012/151165A1公开了可比司他无定型物及其制备方法，还公开了可比司他的柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、苹果酸盐和它们的XRPD图、1H-NMR、Tg数据、吸湿性数据及其制备方法，还公开了可比司他的1-羟基-2-萘甲酸盐、甲苯磺酸盐、溴酸盐、二氯乙酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐、马尿酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酮戊二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乙二磺酸盐、邻苯甲酰磺酰亚胺盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐和它们的Tg及吸湿性数据。本发明人根据该专利文献的描述进行了重复试验，发现：正如该专利文献所述，可比司他的柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐、溴酸盐、二氯乙酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐、马尿酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酮戊二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乙二磺酸盐、邻苯甲酰磺酰亚胺盐、抗坏血酸盐、马来酸盐易吸湿成油状物，难以应用于制剂；本发明人在研究中还发现可比司他无定型物、可比司他1-羟基-2-萘甲酸盐及可比司他龙胆酸盐在长期放置试验中会吸湿成油状物，不稳定，也难以应用于制剂。为改善可比司他的难以大规模操作和加工的特性，例如，其低玻璃化转变温度、吸湿性和缺乏结晶性及其不能自由流动的特性使得它特别难以加工和配制(例如配制成片剂)，专利文献WO2009/135179A2公开了可比司他与一些固体载体颗粒(例如二氧化硅衍生物)合并使用以改进其物理特性。本发明人在研究中发现此改进方案中载体性质控制较严苛，例如颗粒大小，对生产工业化具有一定的难度。因此，本领域仍需要开发具有更多优势性能的新的可比司他盐或其晶型，特别是在吸湿性、稳定性、可加工性等方面，以克服固体制剂对药物活性成分的颗粒大小、载体性质方面的严格要求。
技术实现要素：
根据本发明的目的，本发明提供可比司他帕莫酸盐，其结构式如式(I)所示：核磁共振氢谱(1HNMR)和高效液相分析(HPLC)表征显示，所述可比司他帕莫酸盐是可比司他和帕莫酸以摩尔比约为1:1形成的化合物。根据本发明目的，本发明提供所述可比司他帕莫酸盐的制备方法，其包括以下步骤：分别形成可比司他和帕莫酸在可溶溶剂中的溶液体系，可比司他和帕莫酸的摩尔比为1:1～1:2，混合两个溶液体系进行搅拌，在10～60℃的操作温度下保持1～8小时，进而除去溶剂，得到所述可比司他帕莫酸盐。优选地，所述可溶溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜或其混合物。优选地，所述可比司他和帕莫酸在可溶溶剂中的浓度为操作温度下其在所述可溶溶剂中溶解度的0.5～1倍。优选地，采用旋干法除去溶剂；更优选地，所述旋干法的温度为10℃～60℃。所述“搅拌”，采用本领域的常规方法，搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌等，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。上述可比司他帕莫酸盐的制备方法中，起始原料可比司他可根据专利文献WO2010/115000A2实施例14描述的方法制备得到。根据本发明目的，本发明提供一种上述可比司他帕莫酸盐的无定型物。所述可比司他帕莫酸盐的无定型物的一个典型实例具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。通过差热分析(DSC)检测，所述可比司他帕莫酸盐的无定型物具有玻璃化转变温度为68℃，已知的可比司他游离态的玻璃态转变温度低于室温、可比司他1-羟基-2-萘甲酸盐的玻璃化转变温度为42℃和可比司他龙胆酸盐的玻璃化转变温度为61℃。因此，本发明的可比司他帕莫酸盐无定型物具有更好的热稳定性，其贮存稳定性和加工稳定性也更好。所述可比司他帕莫酸盐的无定型物的傅里叶红外光谱在波数为1711、1635、1566、1510、1446、1392、1337、1259、1230、1049、909、809、751和700cm-1处具有特征峰。本发明中，所述“无定型物”指的是被所示的X射线粉末衍射图表征所证实的，其中不含可由X射线粉末衍射分析表征的晶态物质。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变，峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，峰角度的实验误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何与本发明X射线粉末衍射图一致的固态形式均在本发明的范畴内。在本发明的具体实施方案中，所述“无定型物”是一种可自由流动、易于加工和配制的粉末，所述“无定型物”中排除了玻璃态、橡胶态及胶态的物质。本发明的可比司他帕莫酸盐及其无定型物具有以下有益性质：①与已知的可比司他无定型物、可比司他1-羟基-2-萘甲酸盐及可比司他龙胆酸盐相比，本发明的可比司他帕莫酸盐及其无定型物具有更小的吸湿性。②在25℃、60％RH环境中放置6个月，已知的可比司他无定型物、可比司他1-羟基-2-萘甲酸盐及可比司他龙胆酸盐均由原来的固体转变成油状物，而相同条件下，本发明的可比司他帕莫酸盐及其无定型物仍保持原来的粉末形式，不发生相转变，具有更好的长期稳定性。③本发明的可比司他帕莫酸盐及其无定型物在10％～90％RH的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD图谱、吸湿性等性质都不变，说明本发明的可比司他帕莫酸盐及其无定型物的贮存稳定性好。上述有益性质表明：与已知的可比司他及其盐、其无定型物相比，本发明的可比司他帕莫酸盐及其无定型物具有更优良的物化性能，特别在吸湿性、稳定性、可加工性方面优势显著，更适合作为固体药物制剂的活性成分，能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由环境温度、湿度等因素引起的活性成分含量不均匀、纯度降低、杂质增加等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并有利于药物制造中的准确定量、提高制剂均一性，以及方便后期的储存和运输。根据本发明目的，本发明提供所述可比司他帕莫酸盐的无定型物的制备方法，其包括以下步骤：将本发明的可比司他帕莫酸盐在C6～C7烷烃中形成悬浮液并搅拌，将析出的固体分离、干躁，得到所述可比司他帕莫酸盐的无定型物。所述C6～C7烷烃包括正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷或其混合物；优选地，所述C6～C7烷烃选自正己烷、正庚烷或其混合物。优选地，所述悬浮液中可比司他帕莫酸盐与C6～C7烷烃的质量体积比为10～50mg:1mL。优选地，所述搅拌的温度为10℃～60℃；更优选为室温。优选地，所述搅拌的时间为1～5天；更优选为1～3天。所述“室温”是指10～30℃。所述“搅拌”，可以采用本领域的常规方法，搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌等，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。所述“分离”和“干燥”，可以采用本领域的常规方法。分离方法可以是过滤或离心。所述“过滤”一般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。所述“离心”的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，高速离心，直至固体全部沉至离心管底部。干燥方法可以是常温干燥、减压干燥或鼓风干燥，干燥设备为通风橱、真空烘箱或鼓风烘箱。干燥温度为10～60℃，优选为10～40℃；干燥时间为10～72小时，优选为10～48小时，更优选为10～24小时。优选减压干燥，压力优选小于0.09MPa。本发明所述的可比司他帕莫酸盐无定型物还可以通过喷雾干燥、冷冻干燥等方法来制备得到。根据本发明目的，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明的可比司他帕莫酸盐或其无定型物或者由本发明制备方法得到的可比司他帕莫酸盐或其无定型物，以及至少一种药学上可接受的载体。任选地，所述药物组合物可以包含其它可药用的可比司他或其盐或无定型物，例如包括但不限于已知的可比司他、可比司他的柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、甲苯磺酸盐、溴酸盐、二氯乙酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、烟酸盐、马尿酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酮戊二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乙二磺酸盐、邻苯甲酰磺酰亚胺盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐或其无定型物。任选地，所述药物组合物可以包含一种或多种其它可药用的治疗剂，例如包括但不限于HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂和HIV整合酶抑制剂的类型，这些其它治疗剂的具体实例如可以参照专利文献WO2013106732A1、CN101679325A公开的内容。所述药物组合物，可以将其对哺乳动物宿主例如人体患者给药，采用多种适合于选择的给药途径。合适的给药途径包括口服，直肠，鼻部，局部(包括口含和舌下)，阴道和非肠道(包括皮下，机内，静脉内，真皮内，鞘内和硬膜外)等。可以理解优选的途径可以根据例如接受着疾患的不同而改变。本发明化合物的优点在于它们为口服生物可利用的并且可以通过口服给药。因此，可以将本发明的组合物与一种或多种药学可接受的成分、例如惰性稀释剂或可同化的可使用载体组合给药。可以将它们包封在硬或软壳明胶胶囊内，可以将它们压制成片剂或可以将它们直接掺入患者膳食的食物。就口服治疗给药而言，可以将活性化合物与一种或多种载体、任选的一种或多种其他治疗剂合并并且以可摄入片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、丸剂等形式使用。这种组合物和制剂典型地包含至少0.1％活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以改变，可以便利地为指定单位剂型重量的约2％～6％。这种治疗有用的组合物中活性化合物的量使得能够得到有效剂量水平。所述药物组合物中药学上可接受的载体包括但不限于：粘合剂，例如羟丙基纤维素、聚维酮或羟丙基甲基纤维素；填充剂，例如微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露糖醇或乳糖一水合物；崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮或淀粉羟乙酸钠；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或其它金属硬脂酸盐；助流剂，例如胶体二氧化硅等；和甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦或矫味剂，例如可以加入薄荷、冬青油或樱桃矫味剂。当单位剂型是胶囊时，它除上述类型的物质外还可以包含液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其它物质可以作为包衣存在，或以其它物理形式改变固体单位制剂。例如，可以用明胶、聚合物、蜡、虫胶或糖等给片剂、丸剂或胶囊包衣。当然，用于制备任意单位制剂的任意物质典型地是药学可接受的并且在使用量下基本无毒性。此外，可以将本发明的组合物掺入制剂和装置。所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。在制备药物组合物时，本发明的可比司他帕莫酸盐或其无定型物与一种或多种药学上可接受的载体，任选的一种或多种的其他治疗剂相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。根据本发明目的，本发明提供了本发明所述可比司他帕莫酸盐或其无定型物或者由本发明制备方法得到的可比司他帕莫酸盐或其无定型物或者含有本发明的可比司他帕莫酸盐或其无定型物的前述药物组合物在制备用于治疗和/或预防病毒感染、例如HIV感染的药物中的用途。本发明的可比司他帕莫酸盐或其无定型物可用于改善共同施用的抗HIV药物的药代动力学，例如通过抑制细胞色素P450单加氧酶。根据本发明目的，本发明提供一种治疗和/或预防病毒感染、例如HIV感染的方法，包括对有此需要的患者给予有效剂量的选自本发明的可比司他帕莫酸盐或其无定型物、由本发明制备方法得到的可比司他帕莫酸盐或其无定型物或含有本发明的可比司他帕莫酸盐或其无定型物的前述药物组合物与一种或多种其他的治疗剂的组合，所述的其他的治疗剂是指被细胞色素P450单加氧酶代谢并且适合于治疗病毒感染、例如HIV感染的治疗剂，例如包括但不限于HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂和HIV整合酶抑制剂的类型，这些其它治疗剂的具体实例例如可以参照专利文献WO2013106732A1、CN101679325A公开的内容。在任何情况下，所给予的本发明活性组分的有效剂量取决于所治疗疾患的性质、毒性，无论是以预防方式使用化合物(较低剂量)还是针对活动型疾病或疾患，递送方法和药物制剂，并且由临床医师使用常规量按比例上升研究确定。可以预计有效剂量约为0.0001～约100mg/kg体重/天。一般而言，约0.01～约10mg/kg体重/天。更一般地，约0.01～约5mg/kg体重/天。更一般地，约0.05～约0.5mg/kg体重/天。例如，约70kg体重的成年人的每日候选剂量在1mg～1000mg或5mg～500mg并且可以采用单剂量或多剂量给药。附图说明图1是已知的可比司他无定型物的XRPD图谱。图2是本发明可比司他帕莫酸盐的无定型物的XRPD图谱。图3是本发明可比司他帕莫酸盐的无定型物的IR图谱。具体实施方式通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。所述实施例详细描述本发明可比司他帕莫酸盐盐及其无定型物的制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。采集数据所用的仪器及方法：X射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为BrukerD8AdvanceDiffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是DiffracPlusXRPDCommander。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的KaX-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。差热分析(DSC)数据采自于TAInstrumentsQ200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1～10mg的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至150℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。动态水份吸附分析(DVS)数据采自于TAInstrumentsQ5000TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，TA软件记录样品在相对湿度从20％到80％到20％变化过程中的重量变化，绘制等温吸附曲线。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。红外光谱分析(IR)数据采自于BrukerTensor27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS，通常采用ATR设备，在600-4000cm-1范围内采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率为4cm-1。核磁共振氢谱(1HNMR)数据采自于BrukerAvanceIIDMX500MHZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2mg/mL-10mg/mL的溶液。高效液相分析(HPLC)数据采自于Agilent1260。采用C18色谱柱，50mm×4.6mm，柱温30℃，波长220nm，流速1.0mL/min，进样量3μL，运行时间5min。流动相A为0.05％的三氟乙酸水溶液，流动相B为0.05％的三氟乙酸乙腈溶液，梯度如下表：时间(min)A(％)B(％)07030210904.510904.51703057030除非特殊注明，实施例均在室温下操作。实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。实施例中的超声操作有利于样品的溶解，设备为超声波清洗器，一般采用40Khz功率超声5min。制备例1已知的可比司他的制备已知的可比司他可根据专利文献WO2010/115000A2实施例14描述的方法制备。具体为：向L-噻唑吗啉乙基酯草酸盐(36.5kg)在水(66.0kg)中的溶液中，加入二氯甲烷(264kg)，随后缓慢地加入15wt％KHCO3溶液(184.8kg)。将得到的混合物搅拌约1小时。分离各层，并用水(132kg)洗涤有机层。在真空下浓缩有机层至干燥。加入水(26.5kg)将内容物温度调节至约10℃，随后缓慢地加入45％KOH溶液(9.8kg)，同时维持内容物温度小于或等于20℃。在小于或等于20℃，搅拌混合物，直到通过HPLC判断反应结束。在真空下浓缩反应混合物至干燥，并在减压下与二氯甲烷(每次132kg)共蒸发5次至干燥。继续与二氯甲烷(132kg)共蒸发，直到通过KarlFischer滴定测得水含量<4％。加入另外的二氯甲烷(264kg)，将内容物温度调节至-18℃至-20℃，随后加入单氨基甲酸酯·HCl盐(26.4kg)。将得到的混合物在-18℃至-20℃搅拌约1小时。加入HOBt(11.4kg)，并将反应混合物再在-18℃至-20℃搅拌约1小时。将EDC·HCl(21.4kg)在二氯甲烷(396kg)中的预冷却的溶液(-20℃)加入反应混合物中，同时维持内容物温度小于或等于-20℃。在-18℃至-20℃搅拌反应混合物，直至判断反应结束。将内容物温度调节至约3℃，并用10wt％柠檬酸水溶液(290kg)淬灭反应混合物。分离各层，用15wt％碳酸氢钾溶液(467kg)和水(132kg)洗涤有机层1次。在减压下浓缩有机层，然后与无水乙醇共蒸发，即得到可比司他。1H-NMR(500MHz,d6-DMSO):1.31(d,6H),1.40-1.55(m,4H),1.62(m,1H),1.75(m,1H),2.10-2.35(m,6H),2.55-2.70(m,4H),2.88(s,3H),3.22(m,1H),3.45-3.57(m,4H),3.59-3.68(m,1H),3.85-3.97(m,1H),4.08-4.10(m,1H),4.46(s,2H),5.16(s,2H),6.60(d,1H),7.06-7.22(m,12H),7.51(d,1H),7.86(s,1H),9.07(s,1H)。显示为可比司他。制备例2已知的可比司他无定型物的制备已知的可比司他无定型物可根据专利文献WO2012/151165A1实施例1描述的方法制备。具体为：取3.4g可比司他溶解于12.2g甲苯中，搅拌条件下，加入122g甲苯，5℃搅拌1小时，减压过滤，室温真空干燥24小时，即得到可比司他无定型物。XRPD图谱如图1所示。制备例3已知的可比司他1-羟基-2-萘甲酸盐的制备将2.0g可比司他和485mg1-羟基-2-萘甲酸混合后加入7mL二氯甲烷，超声溶解，搅拌条件下，加入50mL甲基叔丁基醚，室温搅拌2小时，减压过滤，即得到可比司他1-羟基-2-萘甲酸盐。1H-NMR(500MHz,d6-DMSO):1.31(d,6H),1.40-1.55(m,4H),1.62(m,1H),1.75(m,1H),2.10-2.35(m,6H),2.55-2.70(m,4H),2.88(s,3H),3.22(m,1H),3.45-3.57(m,4H),3.59-3.68(m,1H),3.85-3.97(m,1H),4.08-4.10(m,1H),4.46(s,2H),5.26(s,2H),6.60(d,1H),7.06-7.22(m,12H),7.25-7.40(m,2H),7.56(t,1H),7.58(d,1H),7.70(d,1H),7.96(s,1H),8.00-8.14(m,2H),9.07(s,1H)。制备例4已知的可比司他龙胆酸盐的制备将1.5g可比司他和298mg龙胆酸混合后加入10mL异丙醇，超声溶解，搅拌条件下，加入20mL正庚烷，室温搅拌3小时，减压过滤，即得到可比司他龙胆酸盐。1H-NMR(500MHz,d6-DMSO):1.31(d,6H),1.40-1.55(m,4H),1.62(m,1H),1.75(m,1H),2.10-2.35(m,6H),2.55-2.70(m,4H),2.88(s,3H),3.22(m,1H),3.45-3.57(m,4H),3.59-3.68(m,1H),3.85-3.97(m,1H),4.08-4.10(m,1H),4.46(s,2H),5.20(s,2H),6.60-6.65(m,2H),6.85(d,1H),7.06-7.22(m,12H),7.48(d,1H),7.55(d,1H),7.90(s,1H),9.07(s,1H).实施例1取100mg制备例1制备的可比司他，加入1mL四氢呋喃超声溶解；取帕莫酸50mg，加入3.8mL四氢呋喃超声溶解；搅拌条件下，将帕莫酸的四氢呋喃溶液滴加至可比司他的四氢呋喃溶液中，60℃搅拌1小时，10℃旋干除去溶剂，40℃真空干燥10小时，得到本发明可比司他帕莫酸盐。产量为144mg，产率96.0％。HPLC表征显示，可比司他和帕莫酸以摩尔比约为1:1成可比司他帕莫酸盐。1H-NMR表征显示，可比司他和帕莫酸以摩尔比约为1:1成可比司他帕莫酸盐。1H-NMR(500MHz,d6-DMSO):1.31(d,6H),1.40-1.55(m,4H),1.62(m,1H),1.75(m,1H),2.10-2.35(m,6H),2.55-2.70(m,4H),2.88(s,3H),3.22(m,1H),3.45-3.57(m,4H),3.59-3.68(m,1H),3.85-3.97(m,1H),4.08-4.10(m,1H),4.46(s,2H),4.74(s,2H),5.18(s,2H),6.60(d,1H),7.06-7.22(m,12H),7.26(d,2H),7.53(d,1H),7.63(d,2H),7.75(d,2H),7.88(s,1H),8.16(d,2H),8.33(s,2H),9.07(s,1H).实施例2取150mg制备例2制备的可比司他的无定型物，加入3.0mL四氢呋喃超声溶解；取帕莫酸113mg，加入3.8mL二甲亚砜超声溶解；搅拌条件下，将帕莫酸的二甲亚砜溶液滴加至可比司他的四氢呋喃溶液中，30℃搅拌5小时，40℃旋干除去溶剂，30℃真空干燥24小时，得到本发明可比司他帕莫酸盐。产量为212mg，产率94.2％。实施例3取450mg制备例1制备的可比司他，加入15.0mL二甲亚砜超声溶解；取帕莫酸450mg，加入9.0mL二甲亚砜超声溶解；搅拌条件下，将帕莫酸的二甲亚砜溶液滴加至可比司他的二甲亚砜溶液中，10℃搅拌8小时，60℃旋干除去溶剂，10℃真空干燥48小时，得到本发明可比司他帕莫酸盐。产量为614mg，产率90.9％。实施例2、3样品与实施例1样品具有相同或相似的HPLC及1HNMR检测结果，说明实施例2、3样品与实施例1样品是相同的物质。实施例4取100mg本发明制备的可比司他帕莫酸盐，加入10mL正庚烷形成悬浮液，10℃搅拌3天，减压过滤，40℃真空干燥10小时，得到本发明可比司他帕莫酸盐的无定型物粉末。产量为96mg，产率96.0％。XRPD图谱如图2所示。IR图谱如图3所示。HPLC表征显示，可比司他和帕莫酸以摩尔比约为1:1成可比司他帕莫酸盐。1H-NMR表征显示，可比司他和帕莫酸以摩尔比约为1:1成可比司他帕莫酸盐。实施例5取150mg本发明制备的可比司他帕莫酸盐，加入10mL正己烷形成悬浮液，25℃搅拌3天，减压过滤，30℃真空干燥16小时，得到本发明可比司他帕莫酸盐的无定型物粉末。产量为142mg，产率94.7％。实施例6取300mg本发明制备的可比司他帕莫酸盐，加入10mL正庚烷形成悬浮液，30℃搅拌1天，减压过滤，10℃真空干燥24小时，得到本发明可比司他帕莫酸盐的无定型物粉末。产量为279mg，产率93.0％。实施例7取450mg本发明制备的可比司他帕莫酸盐，加入10mL甲基环己烷形成悬浮液，50℃搅拌4天，减压过滤，50℃真空干燥48小时，得到本发明可比司他帕莫酸盐的无定型物粉末。产量为379mg，产率84.2％。实施例8取500mg本发明制备的可比司他帕莫酸盐，加入10mL环己烷形成悬浮液，60℃搅拌5天，减压过滤，60℃真空干燥72小时，得到本发明可比司他帕莫酸盐的无定型物粉末。产量为394mg，产率78.8％。实施例5～8样品与实施例4样品具有相同或相似的XRPD图谱、IR图谱、HPLC及1HNMR检测结果，说明实施例5～8样品与实施例4样品是相同的物质。实施例9片剂(每片含150mg的可比司他)配方如下：本发明的可比司他帕莫酸盐的无定型物：225.0mg胶体二氧化硅：1.0mg微晶纤维素：188.0mg羟丙基纤维素：9.0mg交联羧甲基纤维素钠：22.5mg硬脂酸镁:4.5mg总计：450.0mg片剂的制备步骤如下：将本发明的可比司他帕莫酸盐的无定型物与胶体二氧化硅、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀后置于压片机中压片，调节片重，即得相应片剂，共制备1000片。实施例10片剂(每片含100mg的可比司他)配方如下：本发明的可比司他帕莫酸盐的无定型物：150.0mg乳糖：52.5mg聚维酮：15.0mg交联羧甲基纤维素钠：12.0mg微晶纤维素：67.5mg硬脂酸镁:3.0mg总计：300.0mg片剂的制备步骤如下：将本发明的可比司他帕莫酸盐的无定型物与乳糖采用等量递增方法混合均匀，再与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁混合均匀后，置于压片机中压片，调节片重，即得相应片剂，共制备1000片。实施例11片剂(每片含20.0mg的可比司他)配方如下：本发明的可比司他帕莫酸盐的无定型物：30.0mg微晶纤维素：400.0mg淀粉：50.0mg淀粉羟乙酸钠：15.0mg硬脂酸镁:5.0mg总计：500.0mg片剂的制备步骤如下：将本发明的可比司他帕莫酸盐的无定型物与微晶纤维素采用等量递增方法混合均匀，再与淀粉、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁混合均匀后，置于压片机中压片，调节片重，即得相应片剂，共制备1000片。实施例12胶囊剂(每粒含10.0mg的可比司他)配方如下：本发明的可比司他帕莫酸盐的无定型物：15.0mg胶体二氧化硅：1.5mg乳糖：460.5mg预胶化淀粉：120.0mg硬脂酸镁:3.0mg总计：600.0mg胶囊剂的制备步骤如下：将本发明的可比司他帕莫酸盐的无定型物与预胶化淀粉、乳糖、胶体二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后置于干法制粒机中制粒，将制得的干颗粒输入胶囊填充机中灌入胶囊，即得相应胶囊剂，共制备1000粒。对比例1取本发明制备的可比司他帕莫酸盐和可比司他帕莫酸盐的无定型物、制备例2制备的可比司他无定型物、制备例3制备的可比司他1-羟基-2-萘甲酸盐及制备例4制备的可比司他龙胆酸盐，进行吸湿性及长期稳定性试验。所述吸湿性试验：通过DVS等温吸附曲线检测获得，取20％～80％相对湿度范围内的重量变化值。所述长期稳定性试验：通过将样品放置于25℃、60％RH的环境中，观察样品在长期实验条件下的外观变化，并检测样品的XRPD图谱。结果见表1。表1吸湿性及长期稳定性对比由表1结果可知：通过20％～80％相对湿度范围内的吸湿性比较，可以看出本发明的可比司他帕莫酸盐及其无定型物的吸湿性较已知的可比司他无定型物、可比司他1-羟基-2-萘甲酸盐及可比司他龙胆酸盐吸湿性更小。通过25℃、60％RH条件下的长期稳定性比较，可以看出本发明的可比司他帕莫酸盐及其无定型物的长期稳定性较已知的可比司他无定型物、可比司他1-羟基-2-萘甲酸盐及可比司他龙胆酸盐更好。本说明书引用的所有专利文献，均通过引用以其全文的方式并入本申请中。以上所述，仅为本发明具体实施方式，但本发明保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明保护范围之内。