一种盐酸卡利拉嗪晶型Ⅳ及其制备方法与流程

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种盐酸卡利拉嗪晶型Ⅳ及其制备方法。

背景技术：
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卡利拉嗪(Cariprazine)用于治疗精神分裂症，FDA于2015年9月17日批准卡利拉嗪胶囊剂用于治疗成人双极情感障碍。盐酸卡利拉嗪结构式如下所述，

公告号为CN101679315B公开了盐酸卡利拉嗪晶型I、公告号为CN101801381B公开了盐酸卡利拉嗪晶型III甲酸溶剂合物。

技术实现要素：
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本发明提供一种盐酸卡利拉嗪的晶型Ⅳ及其制备方法及应用，该盐酸卡利拉嗪的晶型可用于制备药物组合物。

一方面，本发明提供一种盐酸卡利拉嗪晶型IV，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图在4.38，6.19，9.86，13.31，13.90，15.03，16.49，17.76，19.41，22.56，24.37处显示特征峰。进一步，盐酸卡利拉嗪晶型IV2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图还在7.92，11.09，11.91，15.72，15.95，17.13，18.16，18.63，18.99，19.94，20.14，21.03，21.42，21.99，23.15，25.53，25.85，26.97，28.38，31.24，35.79，36.85处显示特征峰。更进一步的，本发明提供的晶型IV具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图。

更进一步的，本发明提供的盐酸卡利拉嗪晶型Ⅳ，红外特征吸收峰在3315.18cm^-1，2928.27cm^-1，2849.76cm^-1，2663.66cm^-1，2528.81cm^-1，2437.18cm^-1，1628.54cm^-1，1533.12cm^-1，1452.40cm^-1，1261.95cm^-1，955.31cm^-1，783.95cm^-1，576.43cm^-1处有特征吸收峰。

再进一步的，本发明提供的盐酸卡利拉嗪晶型Ⅳ，其差热扫描量热法(DSC)在峰值温度196.8℃出现一个放热峰,温度263.4℃出现一个吸热峰，如图3所示。

另一方面，本发明提供的盐酸卡利拉嗪晶型Ⅳ的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

1)将盐酸卡利拉嗪溶于冰醋酸制备成盐酸卡利拉嗪冰醋酸溶液；

2)向1)步骤制得的盐酸卡利拉嗪冰醋酸溶液中加入甲基叔丁基醚或四氢呋喃，析出白色沉淀形成悬浊液；

3)静置上述悬浊液，减压过滤回收沉淀，60℃干燥，得到盐酸卡利拉嗪晶型Ⅳ。

在盐酸卡利拉嗪晶型IV的制备方法中，所述的冰醋酸的用量与盐酸卡利拉嗪用量为体积与质量比，体积与质量比值为1.8-5.0；所述的甲基叔丁基醚的用量与冰醋酸用量的体积比为20-50倍；所述的四氢呋喃的用量与冰醋酸用量的体积比为55-100倍。进一步上述冰醋酸的用量与盐酸卡利拉嗪用量为体积与质量比优选为1.8-2.5。

再一方面，本发明提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的盐酸卡利拉嗪晶型IV作为活性成分以及药效上可接受的载体。

其中“±0.2”为允许的测量误差范围

本发明提供的晶型Ⅳ，其热重分析(TG)，图如4所示。

本发明提供的晶型Ⅳ，其傅里叶红外光谱(FT-IR)分析谱图在3315.18，2928.27，2849.76，2663.66，2528.81，2437.18，1628.54，1533.12，1452.40，1261.95，955.31，783.95，576.43±0.5％cm^-1处有特征吸收峰。如图5所示，其中“±0.5％”为允许的测量误差范围。

本发明提供的晶型Ⅳ，存在包括但不局限于如图6所示的外观形貌。

本发明中，所述的冰醋酸的用量与盐酸卡利拉嗪用量的体积与质量比的含义是，冰醋酸的用量用体积衡量，盐酸卡利拉嗪的用量用质量衡量，体积与质量比为ml/g。

本发明的有益效果:

本发明所提供的卡利拉嗪盐酸盐的晶型Ⅳ具有重现性好；加速试验显示，卡利拉嗪晶型IV具有好的稳定性；并且具有好的水溶性，溶解度能很好的满足制剂需要，有利于药物制剂的生产和储存，具有良好的开发利用前景。

附图说明

图1是卡利拉嗪盐酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射谱图

图2是本发明卡利拉嗪盐酸盐晶型Ⅳ的X-射线粉末衍射谱图

图3是本发明卡利拉嗪盐酸盐晶型Ⅳ的差热扫描量热法(DSC)分析图

图4是本发明卡利拉嗪盐酸盐晶型Ⅳ的热重(TG)分析图

图5是本发明卡利拉嗪盐酸盐晶型Ⅳ的傅里叶红外光谱(FT-IR)分析图谱

图6是本发明卡利拉嗪盐酸盐晶型Ⅳ扫描电子显微镜(SEM)图像

图7是本发明卡利拉嗪盐酸盐晶型Ⅳ高温5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图

图8是本发明卡利拉嗪盐酸盐晶型Ⅳ光照5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图

图9是6个月盐酸卡利拉嗪晶型IV的X-射线粉末衍射图

具体实施方式：

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。

本发明所述的X-射线粉末衍射图在Bruker D8 Focus X-射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：

X-射线参数：Cu/Kα()

电压：40仟伏特(kV)

电流：40毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至40度

取样步长：0.02度

取样步速：0.5秒/步

本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析图是由德国耐驰DSC 200F3检测，温度范围40～280℃，升温速率10K/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。

本发明所述的热重分析(TG)是由德国耐驰TG 209F3检测，25℃下保持平衡，温度范围35～300℃，升温速率10K/min，开口铝坩埚，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。

本发明所述傅里叶红外光谱(FT-IR)是由NICOLET 330FT-IR红外分光光度计检测。称取180mg预先在120℃干燥并且冷却的溴化钾于玛瑙研钵中，研成细粉，加入约1.5mg供试品，充分混合并研成均匀的细粉，参照中国药典2010年版二部附录ⅥC测定。

本发明所述的扫描电子显微镜图像是由荷兰PHENOM台式扫描电子显微镜观测拍照得到。

本发明中HPLC含量测试：

仪器：Agilent 1200液相色谱仪

依据：中国药典2010年版二部附录V D

测试条件：色谱柱Phenomenex Hyperclone 5μBDS C18

4.6×250mm，5μm

流动相A：0.01M磷酸二氢铵(含0.2％三乙胺，磷酸调节pH3.0)-乙腈(80:20)

流动相B：0.01M磷酸二氢铵(含0.2％三乙胺，磷酸调节pH3.0)-乙腈(20:80)

稀释剂：甲醇

检测波长：220nm

柱温：35℃

流速：1.0ml/min

梯度条件：

对比例1

根据匈牙利专利申请第P0700339号所述制备卡利拉嗪盐酸盐晶型Ⅰ。产物经X-射线粉末衍射证明卡利拉嗪盐酸盐的晶型I。如图1所示。

实施例1

将卡利拉嗪盐酸盐样品0.77g加入冰醋酸1.5ml使之完全溶解；向上述溶液中迅速倾入30ml甲基叔丁基醚，大量白色固体析出形成悬浊液；静置悬浊液，减压抽滤，甲基叔丁基醚洗涤。60℃烘干。得到产物0.71g。该产物经X-射线粉末衍射证明为卡利拉嗪盐酸盐的晶型Ⅳ。X-射线粉末衍射图如图2所示，数据如表1所示。实施例2

将卡利拉嗪盐酸盐样品0.05g加入冰醋酸0.1ml使之完全溶解；向上述溶液中迅速倾入6ml四氢呋喃，白色固体析出形成悬浊液；静置悬浊液，减压抽滤，丙酮洗涤。60℃烘干。得到产物0.04g。该产物经X-射线粉末衍射证明为卡利拉嗪盐酸盐的晶型Ⅳ。

实施例3

将卡利拉嗪盐酸盐样品0.77g加入冰醋酸1.4ml使之完全溶解；向上述溶液中迅速倾入69ml甲基叔丁基醚，大量白色固体析出形成悬浊液；静置悬浊液，减压抽滤，甲基叔丁基醚洗涤。60℃烘干。得到产物0.72g。该产物经X-射线粉末衍射证明为卡利拉嗪盐酸盐的晶型Ⅳ。

实施例4

将卡利拉嗪盐酸盐样品0.77g加入冰醋酸3.8ml使之完全溶解；向上述溶液中迅速倾入76ml甲基叔丁基醚，大量白色固体析出形成悬浊液；静置悬浊液，减压抽滤，甲基叔丁基醚洗涤。60℃烘干。得到产物0.70g。该产物经X-射线粉末衍射证明为卡利拉嗪盐酸盐的晶型Ⅳ。

实施例5

将卡利拉嗪盐酸盐样品5g加入冰醋酸12.5ml使之完全溶解；向上述溶液中迅速倾入687ml四氢呋喃，白色固体析出形成悬浊液；静置悬浊液，减压抽滤，丙酮洗涤。60℃烘干。得到产物4.1g。该产物经X-射线粉末衍射证明为卡利拉嗪盐酸盐的晶型Ⅳ。

实施例6

将卡利拉嗪盐酸盐样品5g加入冰醋酸10ml使之完全溶解；向上述溶液中迅速倾入800ml四氢呋喃，白色固体析出形成悬浊液；静置悬浊液，减压抽滤，丙酮洗涤。60℃烘干。得到产物4g。该产物经X-射线粉末衍射证明为卡利拉嗪盐酸盐的晶型Ⅳ。

所述的盐酸卡利拉嗪晶型IV的X-射线图的数据示于表1

表1：

试验例1：盐酸卡利拉嗪IV晶型稳定性试验

对盐酸卡利拉嗪晶型Ⅳ分别进行恒湿(RH 65％)、高温(60℃)、光照(4500±500lx)条件下的稳定性影响因素实验。分别于5天、10天取样进行PXRD检测，并与0天的结果进行对照，结果见表1。并进行HPLC含量测定。

表2.盐酸卡利拉嗪晶型Ⅳ晶型稳定性影响因素试验

从表2的数据得知，晶型Ⅳ在高温10天、光照10天，恒湿10天条件下晶型IV未发生转晶现象，具有好的晶体稳定性(见附图7、8)，而且化学性质稳定，含量与0天没有改变，含量均能够达到99.60以上。另外6个月加速实验，盐酸卡利拉嗪I晶型的X-射线衍射谱与初始数据一致(见附图9)，也没有发生转晶现象，表明本发明提供的晶体稳定性良好，利于制剂的储存。

实验例2：盐酸卡利拉嗪IV晶型的溶解性试验：

测试条件：分取适量盐酸卡利拉嗪IV晶型和I晶型的样品溶解在水、0.01M HCl中，制成过饱和溶液25℃下连续振摇30min后，过滤稀释一定倍数后，紫外分光光度计法测试其具体浓度，试验显示晶型IV的溶解度优于I晶型。具体测试结果见表3：

表3：盐酸卡利拉嗪的溶解性数据表