本发明涉及医药领域，具体的说涉及吗啡衍生物晶型I及其制备方法
背景技术：
：吗啡衍生物，其结构式如式1所示：该吗啡衍生物已证明是吗啡在人体内的代谢产物，而对它的研究开展较晚，自1950年由Casparis通过老鼠试验证明它比吗啡具有更高的止痛活性开始，到80年代才认识到它才是吗啡代谢物中唯一的活性物质，在吗啡镇痛作用中起到很重要的作用，至此才逐渐为临床医生和医药科学家们所熟知，但是其作用机制和临床使用仅在近二十年才开始展开，现在已有大量的文献对其进行报道，而其开发工作也由英国CeNes公司自上世纪末年开始进行，目前该衍生物正处于III期临床研究阶段，已证明其镇痛效果等同于吗啡，而副作用明显降低，恶心呕吐以及呼吸抑制作用均显著少于吗啡，具有比吗啡更佳的临床安全性。美国专利US6172206B1公开了一种该吗啡衍生物的晶型A及其制备方法。然而，该晶型在室温下放置不稳定，易产生降解杂质A、杂质B、杂质C等。杂质的具体结构如下：对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的特性，如化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率和密度等。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。在药物的多晶型制成的固体制剂中，溶解度直接影响着生物利用度，通常，溶解度大的药品，生物利用度会更高。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。技术实现要素：本发明人开发了一种相对于式1所示吗啡衍生物其他固态形式具有其他独特性质的新晶型，该晶型稳定性好，生物利用度高，且适于产业化。本发明的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将本发明的如式1所示吗啡衍生物新晶型称为“晶型I”。本发明的目的在于提供一种如式1所示吗啡衍生物晶型I。本发明的第二个目的在于提供上述吗啡衍生物晶型I的制备方法。本发明的第三个目的在于提供包含上述吗啡衍生物晶型I的药物组合物。本发明的第四个目的在于提供上述吗啡衍生物晶型I在药物中的应用。本发明的目的是这样实现的：在本发明的实施方案中，本发明提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型I：使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰；其d-value分别为9.3808、8.4665、6.6616、6.0130、5.7788、5.4137、3.6362和3.4956；相对强度大于或等于20％。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.2)°为9.42、10.44、13.28、14.72、15.32、16.36、24.46和25.46处有衍射峰。其d-value分别为9.3808、8.4665、6.6616、6.0130、5.7788、5.4137、3.6362和3.4956；相对强度大于或等于20％。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在2θ°为6.92、8.60、9.42、10.44、11.22、13.28、13.64、14.72、15.32、16.36、16.78、17.58、18.00、18.68、20.76、20.92、21.30、22.42、22.82、23.70、24.46、25.46、26.04、27.02和30.64处有衍射峰。在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，以度表示的2θ、晶面间距d值以及相对强度百分比如下：2θ°d-valueI/I06.9212.763278.6010.2733149.429.38082110.448.46653111.227.8796713.286.661610013.646.48658614.726.01302615.325.77883016.365.41375716.785.27912917.585.04073018.004.92402018.684.74621920.764.27521820.924.24282121.304.16802022.423.96222322.823.89371123.703.75111724.463.63625225.463.49562626.043.41901227.023.29721230.642.915410本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，其X粉末衍射图如图1所示。在本发明的一种特别优选实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，其晶胞为单斜晶系，空间群为C2α＝90°β＝109.481(4)°γ＝90°；晶胞体积Z表示晶胞内分子数，为8。本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I具有如图3和图4所述的晶体结构图。在本发明的一种实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在以下波数显示出吸收峰：3391(cm-1)、2921(cm-1)、2881(cm-1)、2643(cm-1)、1607(cm-1)、1506(cm-1)、1468(cm-1)、1405(cm-1)、1368(cm-1)、1345(cm-1)、1318(cm-1)、1284(cm-1)、1260(cm-1)、1155(cm-1)、1107(cm-1)、1063(cm-1)、1040(cm-1)、1021(cm-1)、987(cm-1)、974(cm-1)、960(cm-1)、938(cm-1)、875(cm-1)、844(cm-1)、792(cm-1)、759(cm-1)、728(cm-1)、712(cm-1)、662(cm-1)、638(cm-1)、581(cm-1)、528(cm-1)、470(cm-1)。在本发明的一种实施方案中，本发明提供的如式1所示吗啡衍生物晶型I，其熔点峰值温度为232.4℃，该晶型具有如图5所示的差示扫描热分析(DSC)图谱。另一方面，本发明提供了上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，包括如下步骤：1)将如式1所示吗啡衍生物加入水和C1-C4烷醇的混合液中，加热，搅拌使其全部溶解，并加入活性炭脱色；2)趁热过滤，滤液在冷却下搅拌析晶；3)过滤，滤饼在20～80℃减压干燥。在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，步骤(2)中，晶体大约在3-4小时开始析出，在24-36小时达到平衡，之后不再析出。在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)所述加热温度优选40～100℃。在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(2)的冷却温度为-5～10℃。在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)水和C1-C4烷醇的混合液中，水和C1-C4烷醇体积比为5：1～1：5。在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)如式1所示吗啡衍生物与水和C1-C4烷醇混合液的重量体积比为1:1-6(g：ml)。在本发明的实施方案中，本发明提供的上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，其中步骤(1)水和C1-C4烷醇的混合液中的C1-C4烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇中的一种或几种。在本发明的优选实施方案中，本发明提供了上述吗啡衍生物晶型I的制备方法，包括如下步骤：(1)将如式1所示吗啡衍生物以1g/mL-5g/mL溶解在水和甲醇、乙醇或异丙醇的混合液中，不断搅拌，加热40℃～100℃溶解，加入活性炭脱色；(2)趁热过滤，将滤液在-5℃～10℃环境中冷却结晶24～36小时；(3)过滤，滤饼在20～80℃减压干燥得到该晶型I。第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式1所示吗啡衍生物晶型I和药学上可接受的辅料。这里，所述组合物根据不同的适应情况制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射液、冻干粉针、滴丸剂、缓释控释制剂等剂型。第四方面，本发明提供了上述式1所示吗啡衍生物晶型I在制备治疗镇痛药物中的应用，优选地在制备治疗术后镇痛药物中的应用。本发明的有益效果：本发明所述式1所示吗啡衍生物的晶型I的熔点峰值温度为232.4℃，在水中溶解速度快，水中溶解度≥100mg/mL，而且溶解性生物利用度高，适合制成多种药物组合物，可制成多种制剂如片剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释控释制剂、冻干粉针剂等。此外，本发明所述晶型I纯度高，制备方法条件温和，操作简便，室温下放置稳定，重现性好，生产过程易于控制，安全性高，适合工业化生产。附图说明图1为式1所示吗啡衍生物晶型I的X粉末衍射图谱。图2为式1所示吗啡衍生物晶型I的红外光谱图。图3为式1所示吗啡衍生物晶型I的晶胞堆积图。图4为式1所示吗啡衍生物晶型I的晶体结构图。图5为式1所示吗啡衍生物晶型I的差示扫描热分析(DSC)图谱。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本
发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。红外吸收光谱(IR)测试单位：北京大学分析测试中心仪器：Spotlight200傅立叶变换红外光谱仪检测依据：中华人民共和国药典(2010年版)二部附录IVC：红外分光光度法预处理情况：分别取大约2mg样品和100mg左右干燥的色谱纯溴化钾粉末研磨成细粉末后，装入压片模具内，在压片机上压制半透明锭片分析参数：红外光谱(KBr压片法)测试；分辨率4cm-1；扫描次数：64次粉末X-射线衍射测试单位：北京大学分析测试中心仪器：Dmax/2400全自动多晶X射线衍射仪检测依据：中华人民共和国药典(2010年版)二部附录IXF：X射线粉末衍射法预处理情况：将所测试样品取出适量，放入干净的玛瑙研钵中研磨混匀分析参数：石墨单色器；CuKα1；扫描范围：2θ：3～40°，扫描速度：4°/min，步长：0.02°，管流管压：40kV，100mA；狭缝设置：(DS：1/2°；SS:1/2°；RS：0.3mm)差示扫描热分析(DSC)测试单位：北京大学分析测试中心仪器：SDTQ600热重及差示扫描联合测定仪检测依据：中华人民共和国药典(2010年版)二部附录VIIIQ：热分析法预处理情况：无分析参数：测定温度范围：20～245℃；升温速率：10℃/min；高纯氮气流量：50mL/min；采样点间隔：0.2秒/点单晶X-射线衍射测试单位：华中师范大学分析测试中心测试仪器：BrukerSmartApexCCD单晶衍射仪检测依据：JY/T008-1996检测条件：X射线管：Cu靶波长：管电压：40kV管电流：0.65mA扫描方式：连续扫描速度：0.5度/帧扫描范围：2.97°～62.49°测试温度：100K实施例1将1g式1所示吗啡衍生物(根据CN201410116005.0所述方法制备)溶解在5ml水和1ml正丙醇溶液中，40℃加热，加入0.05g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在-5℃环境下冷却析晶24小时，得到无色柱状晶体，60℃减压干燥。所得吗啡衍生物的衍射角度2θ°在6.92、8.60、9.42、10.44、11.22、13.28、13.64、14.72、15.32、16.36、16.78、17.58、18.00、18.68、20.76、20.92、21.30、22.42、22.82、23.70、24.46、25.46、26.04、27.02、30.64处有吸收峰，其为晶型I。其X粉末衍射图谱如图1所示。将实施例1所制得的结晶型式1所示吗啡衍生物晶型I晶体参数测定。对式1所示吗啡衍生物晶型I的单晶结构进行了解析，其晶胞为单斜晶系，空间群为C2，α＝90°β＝109.481(4)°γ＝90°；晶胞体积其晶胞堆积如图3所示，晶体结构如图4所示。结晶型吗啡衍生物晶型I的晶体学参数如下表所示：晶型I分子式C23H27NO17分子量589.46测试温度100(2)K空间群C2独立衍射数据/限制/精修参数9470/15/754晶胞内分子数Z8拟合优度因子GOOF值1.048结晶型式1所示吗啡衍生物的晶型I的熔点峰值温度为232.4℃，该晶型具有如图5所示的差示扫描热分析(DSC)图谱。结晶型式1所示吗啡衍生物的晶型I产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰：3391(cm-1)、2921(cm-1)、2881(cm-1)、2643(cm-1)、1607(cm-1)、1506(cm-1)、1468(cm-1)、1405(cm-1)、1368(cm-1)、1345(cm-1)、1318(cm-1)、1284(cm-1)、1260(cm-1)、1155(cm-1)、1107(cm-1)、1063(cm-1)、1040(cm-1)、1021(cm-1)、987(cm-1)、974(cm-1)、960(cm-1)、938(cm-1)、875(cm-1)、844(cm-1)、792(cm-1)、759(cm-1)、728(cm-1)、712(cm-1)、662(cm-1)、638(cm-1)、581(cm-1)、528(cm-1)、470(cm-1)。红外光谱图如图2所示。实施例2将1g式1所示吗啡衍生物溶解在3ml水和1ml甲醇溶液中，60℃加热，加入0.1g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在0℃环境下冷却析晶36小时，得到无色柱状晶体，50℃减压干燥。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。实施例3将1g式1所示吗啡衍生物在1ml水和4ml乙醇溶液中，50℃加热，加入0.05g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在-10℃环境下冷却析晶36小时，得到无色柱状晶体，40℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。实施例4将1g式1所示吗啡衍生物溶解在0.5ml水和0.5ml甲醇溶液中，70℃加热，加入0.1g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在15℃环境下冷却析晶36小时，得到无色柱状晶体，30℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例2的表征方法鉴定，为晶型I。实施例5将1g式1所示吗啡衍生物溶解在1ml水和3ml异丙醇溶液中，100℃加热，加入0.1g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在20℃环境下冷却析晶36小时，得到无色柱状晶体，20℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。实施例6将1g式1所示吗啡衍生物溶解在5ml水和1ml异丙醇溶液中，80℃加热，加入0.05g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在25℃环境下冷却析晶30小时，得到无色柱状晶体，70℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。实施例7将1g式1所示吗啡衍生物溶解在4ml水和1ml乙醇溶液中，60℃加热，加入0.05g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在25℃环境下冷却析晶32小时，得到无色柱状晶体，80℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。实施例8将1g式1所示吗啡衍生物溶解在3ml水和1ml甲醇溶液中，70℃加热，加入0.1g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在10℃环境下冷却析晶24小时，得到无色柱状晶体，60℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。实施例9将1g式1所示吗啡衍生物溶解在2ml水和1ml甲醇溶液中，75℃加热，加入0.1g活性炭脱色，过滤，得过饱和溶液，将此溶液密封放置在5℃环境下冷却析晶36小时，得到无色柱状晶体，45℃减压干燥，为晶型I。所得吗啡衍生物用实施例1的表征方法鉴定，为晶型I。实施例10实施例1所述方法制得的式1所示吗啡衍生物晶型I按照200mg/粒、乳糖80.8mg/粒、羧甲基淀粉钠72mg/粒、滑石粉7.2mg/粒和10％聚乙烯吡咯烷酮5.1mg/粒；以制成1000粒式1所示吗啡衍生物晶型I胶囊剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的式1所示吗啡衍生物晶型I、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，加10％PVP乙醇溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入上述量的滑石粉，混合均匀，充填胶囊。实施例11实施例1所述方法制得的式1所示吗啡衍生物晶型I按照200mg/片、淀粉34mg/片、微晶纤维素60mg/片、滑石粉6mg/片和2％羟丙基甲基纤维素(K4M型号)6mg/片；以制成1000片式1所示吗啡衍生物晶型I片剂为例，具体制备方法是：先将原辅料过80目筛，称取上述量的式1所示吗啡衍生物晶型I、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加适量2％HPMC水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量的滑石粉，混合均匀，压片。实施例12实施例1所述方法制得的式1所示吗啡衍生物晶型I按照50g，葡萄糖150g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，温度控制在50～60℃，搅拌直至完全溶解，将溶解液冷却到25℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入磷酸盐缓冲液将该溶解液的pH值调节为4.0，再加入注射用水至5000ml，灌封，在105℃灭菌30分钟，得到注射液。测试实施例1在已有生物样品中测定吗啡的LC-MS方法基础上，实验选用健康Beagle狗6只，体重为8～10kg，分成二组，每组3只，用来观察不同晶型式1所示吗啡衍生物给狗口服后的生物利用度。研究A晶型式1所示吗啡衍生物(根据US6172206B1中的实施例1制备)与I晶型式1所示吗啡衍生物在犬体内的药代动力学，并以吗啡为参比制剂，评价A晶型与I晶型的生物利用度是否等效。并通过计算其药代动力学参数对其进行生物等效性评价。结果：式1所示吗啡衍生物与A晶型式1所示吗啡衍生物在Beagle犬体内的主要药代动力学参数如下：达峰时间Tmax分别为(1.561±0.398)、(1.498±0.3988)、达峰浓度Cmax分别为(198.076±80.462)、(186.205±50.321)mg/ml；消除相对半衰期T1/2分别为(0.915±0.125)、(0.909±0.112)h；药时曲线的曲线下面积AUC0-∞分别为(456.268±85.567)、(436.364±75.204)mg*h/ml。由此可见式1所示吗啡衍生物与A晶型式1所示吗啡衍生物生物利用度一致。测试实施例2对晶型A(根据US6172206B1实施例1制备)和晶型I在室温(25±2℃)条件下的稳定性进行了对比研究，并用HPLC进行了有关物质的检测跟踪研究，其中，HPLC的检测条件如下，采用waters2695型高效液相色谱仪(HPLC)，色谱柱为AgilentZORBAXEclipseXDB-phenyl，流动相为A：10mg磷酸二氢钾，磷酸调PH3.0；流动相B：乙腈相，采用梯度洗脱，梯度为时间(min)流动相A(％)流动相B(％)09010351585601585稳定性的具体结果如下：其中，NA表示未检测出。由上表的数据可以看出，在室温下，0个月时晶型A和晶型I均没有A、B、C这三个降解杂质，经过48个月之后，晶型A的杂质分别增加了0.56％、0.58％、0.52％，晶型I分别仅增加了0.016％、0.012％、0.015％，晶型A的降解杂质是晶型I的30倍左右，由此可以看出，在室温条件下晶型I远远比晶型A稳定。当前第1页1 2 3