用于治疗智力残疾的MGLU2/3拮抗剂的制作方法

本发明涉及一些化学化合物的新的医药用途和含有所述化合物的药物组合物。本发明涉及作为mGlu2/3负变构调节剂用于治疗智力残疾的化合物。在另一个方面中，本发明涉及包含根据本发明的化合物和药用载体的用于治疗智力残疾的药物组合物。
背景技术：
：L-谷氨酸，作为CNS中最常见的神经递质，在大量生理过程中发挥重要作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)形成第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据结构参数，对胞内信号传导分子的合成的不同影响以及对低分子量化学化合物的不同亲和力，这八个受体可以细分成三个亚组：mGlu1和mGlu5属于I组，mGlu2和mGlu3属于II组，并且mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8属于III组。已知属于II组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍如精神病、精神分裂症、重性抑郁症和阿尔茨海默病。用于根据本发明的用途的优选化合物是描述于以下文献中的充当mGlu2/3负变构调节剂的那些化合物：WO01/290111，WO01/290122，WO02/0836523，WO02/0836654，WO03/0666235，WO2005/0140026，WO2005/0401717，WO2005/1237388，WO2006/0846349，WO2006/09997210，WO2007/03943911，WO2007/11033712和WO2008/11968913。目前没有针对ID的有效生物学/药物疗法(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders5)14和Srivastava等15。发明详述术语“智力残疾”和“智力发育障碍”概括了这样的病症，所述病症表征为智力机能如推理、学习、问题解决以及适应性行为(包括多种日常社交和实用技巧)的显著限制。ID发生在发育期并且表征为在适应性行为如交流、自我照顾、家庭生活、社交技巧、自我指导、休闲和工作和学习的至少2个领域内的低于平均的智力机能缺陷。本说明书中使用的一般性术语适用以下定义，而不管所述术语单独出现还是与其他基团一起出现。除非另外限定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的
技术领域：
中的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然可以使用与本文中所述的那些类似或等效的方法和材料来实施或测试本发明，以下描述合适的方法和材料。除非另外指明，本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。术语“调节剂”是指与靶受体相互作用的分子。所述相互作用包括例如激动、拮抗或反向激动活性。术语“变构调节剂”是指在与激动剂结合位点不同的位点(“变构位点”)处与受体结合的化合物。其诱发所述受体的构象变化，这在存在内源配体或激动剂时改变受体的激活。“正变构调节剂”增加激动剂的亲和力和/或活性，而“负变构调节剂”(NAM)降低激动剂对受体的活性和/或亲和力(并且因此降低活性)。术语″C1-6-烷基″，单独或与其他基团组合，代表这样的烃基，所述烃基可以是直链的或支链的，具有单个或多个分支，其中烷基通常包括1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”具有1至4个碳原子。一个具体的基团是CH3。术语“卤素-C1-6-烷基”或“C1-6-卤代烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文中所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别地1-5个卤素，更特别的1-3个卤素取代(“卤素-C1-3-烷基”)，具体的基团具有1个卤素或3个卤素。特别的卤素是氟(“氟-C1-6-烷基”)。一个特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基，更特别地是CF3。术语″C2-6-烯基″是指直链或支链不饱和烃基，其具有2至6个碳原子，优选地具有2至4个碳原子，如乙烯基或丙烯基。术语″C2-6-烷氧基-(乙氧基)r″(r是1、2、3或4)是指经由1至4个-CH2-CH2-O-基团结合的上述定义意义上的低级烷氧基残基，例如2-甲氧基-乙氧基。术语“氨基”，单独或与其他基团组合，是指NH2。术语“氰基”，单独或与其他基团组合，是指N≡C-(NC-)。术语“硝基”，单独或与其他基团组合，是指NO2。术语“羟基”，单独或与其他基团组合，是指-OH。术语″卤素″或“卤”，单独或与其他基团组合，是指氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl和F。具体是F。术语“芳基″，单独或与其他基团组合，是指这样的芳香性碳环基，其包含6至14，特别地6至10个碳原子并且具有至少一个芳环或多个稠环(在所述多个稠合环中至少有一个环是芳族的)。“芳基”的实例包括苄基、二苯基、茚满基、萘基、苯基(Ph)等。特别的“芳基”是苯基。术语″杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指这样的芳香性碳环基，其具有单个的4至8元环或者包含5至14个、特别是5至12个环原子并含有1、2或3个单独地选自N、O和S，特别是N和O的杂原子的多个稠合环，该基团中至少一个杂环是芳香性的。“六元芳香性杂环”是指含有1-3个氮或吡啶-N-氧化物的单个芳环。“杂芳基”的实例包括：苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的″杂芳基″是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基和噻吩-2-基。术语“吡啶-N-氧化物″或″吡啶-1-氧化物″是指具有下式的化合物：术语″杂芳氧基″，单独或与其他基团组合，是指经由-O-相连的如本文中所述的“杂芳基”。术语″烷基硫代″是指经由硫原子结合的上述定义意义上的C1-6-烷基残基，例如甲基硫烷基。术语″氨基甲酰氧基″是指基团-O-CO-NH2。术语″C1-6-烷氧基″，单独或与其它基团组合，表示可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支的-O-C1-6-烷基基团，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、i-丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、t-丁氧基(叔丁氧基)、异戊基氧基(i-戊基氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。术语“卤素-C1-6-烷氧基”或“C1-6-卤代烷氧基”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷氧基，其被一个或多个卤素，特别是氟取代。特别的“卤素-C1-6-烷氧基”是氟-C1-6-烷氧基。术语“C3-8-环烷基”是指具有3至8个环碳原子的单价饱和单环或二环烃基。二环是指由共有一个或多个碳原子的两个饱和碳环组成。特别的C3-8-环烷基是单环的。其他特别的基团是“C3-6-环烷基”和“C3-4-环烷基”基团。单环的环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。二环的环烷基的实例是二环[2.2.1]庚基，或二环[2.2.2]辛基。具体实例是环戊基。术语“杂环烷基”是指3至7元杂环，其含有至少一个杂原子，如N、O或S，N原子的数目为0、1、2或3，并且O和S原子的数目各自为0、1或2。术语“5或6元杂环烷基”是指如本文中所述的5或6元杂环。杂环基的实例包括吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，四氢吡咯基，氮杂环丁基，噻唑烷基，唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，氧杂氮杂环庚基等。术语“任选取代的”是指Ca-烷基或Cb-烷基，其可以是未取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的1至4个取代基取代：OH，卤素，氰基，卤素-C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基；或环烷基，其可以是未取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的1至4个取代基取代：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基。术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuricacid)、硫酸(sulphuricacid)、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸，三氟乙酸和盐酸。具体的是盐酸、三氟乙酸和富马酸。术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其它成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。术语“前药”是指药物的结构衍生物，其必须在体内化学转化成所述药物以便发挥其药理学或治疗作用(见Patrick16或Ganellin等17)。术语“药物组合物”包括以预定量或比例包含规定成分的产品，以及由以规定量组合规定成分直接地或间接地得到的任何产品。特别地，它包括：包含一种或多种活性组分以及包含惰性成分在内的任选载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、配合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接地或间接得到的任何产品。“治疗有效量”表示当向患者给药以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾病状态，严重性或所治疗的疾病，患者的年龄和相对健康，给药途径和形式，主治医生或兽医从业者的判断，以及其它因素而变化。术语“如本文定义的”和“如本文所述的”当指的是变量时通过引用结合变量的宽泛定义，以及特别的、更特别的和最特别的定义，如果有任何的话。术语“处理”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，表示在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂，以产生指示的和/或所需的产物。应当理解，产生指示的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以存在产生的一种以上的中间体，其最终导致所指示的和/或所需的产物的形成。治疗包括预防性治疗以及症状的急性缓解。术语“芳香性”表示如在文献中，特别是在IUPAC18中定义的芳香性的常规意义。术语“药用赋形剂”表示没有治疗活性并无毒的任何成分，例如用于配制药物产品中的崩解剂，粘合剂，填充剂，溶剂，缓冲剂，张度剂，稳定剂，抗氧化剂，表面活性剂或润滑剂。与酸的相应的药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I的化合物溶解在合适的溶剂如例如二烷或THF中，并且加入适量的相应的酸。产物通常可以通过过滤或色谱法分离。式(I)或(II)的化合物转化成与碱的药用盐可以通过用所述碱处理所述化合物进行。形成所述盐的一个可能的方法是例如通过向所述化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液加入1/n当量的碱性盐如例如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数目，并且通过蒸发或冻干除去溶剂。本发明涉及一种用于治疗和/或预防智力残疾的mGlu2/3负变构调节剂。本发明的一个具体实施方案涉及如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂，其选自式(I)和式(II)的化合物：其中或者E和J是N，G是C并且L或M中的一个是N，而另一个是CH；或L和G是N，E是C，并且J和M是CH；或J、G和L是N，E是C并且M是CH；或E和L是N，J和M是CH并且G是C；A选自由以下各项组成的组：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基和噻吩-2-基，它们任选被一至四个Ra取代；B选自由以下各项组成的组：咪唑基、[1，2，4]二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基，它们中的每个任选被C1-6-烷基取代；C是任选取代的芳基或任选取代的5或6元杂芳基，其中取代基选自由以下各项组成的组：i.卤素，ii硝基，iii.任选被羟基取代的C1-6-烷基，iv.NRaaRbb，其中Raa和Rbb独立地是H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，v.-S-C1-6-烷基，vi.-(SO2)-OH，vii-(SO2)-C1-6-烷基，viii.-(SO2)-NRccRdd，其中Rcc和Rdd独立地是：a.H，b.任选被羟基取代的C1-6-烷基，c.C1-6-卤代烷基，d.C1-6-烷氧基，e.任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，f.-(CH2CH2O)nCHRee，其中Ree是H或CH2OH并且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，g.-(CH2)m-芳基，其中m是1或2并且所述芳基任选被卤素或C1-6-烷氧基取代，h.-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p是0或1，i.5或6元杂环烷基，ix.-(SO2)-NRffRgg，其中Rff和Rgg与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环烷基环，其环任选地包含选自氮、氧、硫的另一个杂原子或SO2基团，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、C1-6-烷基、任选被羟基取代的C1-6-烷氧基和5或6元杂芳氧基，x.NHSO2-C1-6-烷基，和xi.NHSO2-NRhhRii，其中Rhh和Rii独立地是H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6-烷基，或Rhh和Rii与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环烷基环，其环任选地包含选自氮、氧或硫的另一个杂原子，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被C1-6-烷基取代；R1是H、卤素、CF3、CHF2、或C1-6-烷基；R2是H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、CF3或CHF2；R3是H、-C(CH3)2OH；直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基，其任选被选自由1至6个F和1至2个OH组成的组的一个或多个取代基取代；R4是H、卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C3-6-环烷基；R5是H、氰基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基；R6是卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷氧基，或是NRjjRkk，其中Rjj和Rkk独立地选自由以下各项组成的组：H、C3-8-环烷基、芳基、具有5至12个环原子的杂芳基和任选被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8-环烷基、芳基、具有5至12个环原子的杂芳基和-NRllRmm，其中Rll和Rmm独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组；或Rjj和Rkk能够与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，所述杂环基团包含5至12个环原子，任选地含有选自氮、氧或硫的另一个杂原子，其中所述杂芳基任选被选自由以下各项组成的组的一个、两个、三个、四个或五个取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；或R5和R6能够一起形成二氧代桥；R7是H或卤素；Ra是卤素；羟基；氰基；CF3；NReRf；任选被氨基或被羟基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C3-4-环烷基；CO-NRbRc，SO2-NRbRc；或SO2-Rd；Rb和Rc可以是相同的或不同的并且选自由以下各项组成的组：i.H；ii任选被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代的直链的或支链的C1-6-烷基：iii.F、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、-NH-C(O)-O-C1-6-烷基、氨基、(C1-6-烷基)氨基、二(C1-6-烷基)氨基、C3-6-环烷基、具有5或6个环原子的杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基；iv.C3-6-环烷基；v.芳基；或vi.杂芳基；或Rb和Rc可以与它们所连接的氮原子一起形成可以被羟基或被C1-6-烷基取代的4至6个环成员的杂环；Rd是OH或C1-6-烷基；Re和Rf是H、任选被羟基取代的C1-6-烷基、-C(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；及其药用盐。本发明的一个具体实施方案涉及如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂，其选自式(I)和式(II)的化合物，其中E和J是N，G是C，L是N并且M是CH；A选自由以下各项组成的组：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、和噻吩-2-基；B选自由以下各项组成的组：咪唑基、[1，2，4]二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基，它们中的每个任选被C1-6-烷基取代；C是任选取代的芳基，其中所述取代基选自由以下各项组成的组：i.卤素，ii硝基，iii.任选被羟基取代的C1-6-烷基，iv.NRaaRbb，其中Raa和Rbb独立地是H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，v.-S-C1-6-烷基，vi.-(SO2)-OH，vii-(SO2)-C1-6-烷基，viii.-(SO2)-NRccRdd，其中Rcc和Rdd独立地是：a.H，b.任选被羟基取代的C1-6-烷基，c.C1-6-卤代烷基，d.C1-6-烷氧基，e.任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，R1是CF3；R2是H；R3是被选自由1至6个F和1至2个OH组成的组的一个或多个取代基取代的直链C1-4-烷基；R4是C1-6-烷基；R5是C1-6-卤代烷基；R6是H；R7是H；及其药用盐。本发明的一个具体实施方案涉及如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂，其选自式(I)和式(II)的化合物，其中E和J是N，G是C，L是N并且M是CH；A是吡啶-2-基；B是吡啶基，C是被SO2NH2取代的苯基；R1是CF3；R2是H；R3是CF3；R4是CH3；R5是CF3；R6是H；R7是H；及其药用盐。本发明的一个具体实施方案涉及如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂，其是式(Ia)的化合物或其药用盐。本发明的一个具体实施方案涉及如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂，其是式(IIa)或(IIb)的化合物或其药用盐。本发明的一个具体实施方案涉及如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂，其是式(IIa)的化合物或其药用盐。本发明的一个具体实施方案涉及如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂，其是式(IIb)的化合物或其药用盐。本发明的一个具体实施方案涉及mGlu2/3负变构调节剂用于治疗、预防中枢神经系统病症和/或延迟中枢神经系统病症进展的用途，所述中枢神经系统病症由导致中枢神经系统中，特别地但非排他地在皮层区域和海马中，过度的mGlu2/3受体激活的神经发育缺陷导致和/或能够通过mGlu2/3受体激活的负变构调节修正。本发明的一个具体实施方案涉及mGlu2负变构调节剂用于治疗、预防中枢神经系统病症和/或延迟中枢神经系统病症进展的用途，所述中枢神经系统病症由导致中枢神经系统中，特别地但非排他地在皮层区域和海马中，过度的mGlu2受体激活的神经发育缺陷导致和/或可以通过mGlu2受体激活的负变构调节修正。本发明的一个具体实施方案涉及mGlu3负变构调节剂用于治疗、预防中枢神经系统病症和/或延迟中枢神经系统病症进展的用途，所述中枢神经系统病症由导致中枢神经系统中，特别地但非排他地在皮层区域和海马中，过度的mGlu3受体激活的神经发育缺陷导致和/或可以通过mGlu3受体激活的负变构调节修正。本发明的一个具体实施方案涉及mGlu2/3负变构调节剂用于治疗、预防中枢神经系统病症和/或延迟中枢神经系统病症进展的用途，所述中枢神经系统病症由导致皮层和海马中过度的mGlu2/3抑制的神经发育缺陷导致。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的用途，其中所述中枢神经系统病症是智力残疾。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂选自式(I)和式(II)的化合物，其中或者E和J是N，G是C并且L或M中的一个是N，而另一个是CH；或者L和G是N，E是C，并且J和M是CH；或J，G和L是N，E是C并且M是CH；或E和L是N，J和M是CH并且G是C；A选自由以下各项组成的组：苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，哒嗪-2-基，哒嗪-3-基，噻唑-2-基，噻唑-5-基，和噻吩-2-基，它们任选被一至四个Ra取代；B选自由以下各项组成的组：咪唑基，[1，2，4]二唑基，吡咯基，1H-吡唑基，吡啶基，[1，2，4]三唑基，噻唑基，嘧啶基和噻吩基，它们中的每个任选被C1-6-烷基取代；C是任选取代的芳基或任选取代的5或6元杂芳基，其中取代基选自由以下各项组成的组：i.卤素，ii硝基，iii.任选被羟基取代的C1-6-烷基，iv.NRaaRbb，其中Raa和Rbb独立地是H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，v.-S-C1-6-烷基，vi.-(SO2)-OH，vii-(SO2)-C1-6-烷基，viii.-(SO2)-NRccRdd，其中Rcc和Rdd独立地是：a.H，b.任选被羟基取代的C1-6-烷基，c.C1-6-卤代烷基，d.C1-6-烷氧基，e.任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，f.-(CH2CH2O)nCHRee，其中Ree是H或CH2OH并且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，g.-(CH2)m-芳基，其中m是1或2并且所述芳基任选被卤素或C1-6-烷氧基取代，h.-(CH2)p-C3-6-环烷基，其中p是0或1，i.5或6元杂环烷基，ix.-(SO2)-NRffRgg，其中Rff和Rgg与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环烷基环，其环任选地包含选自氮、氧、硫的另一个杂原子或SO2基团，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、C1-6-烷基、任选被羟基取代的C1-6-烷氧基和5或6元杂芳氧基，x.NHSO2-C1-6-烷基，和xi.NHSO2-NRhhRii，其中Rhh和Rii独立地是H、C1-6-烷基、-(CO)O-C1-6-烷基，或Rhh和Rii与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环烷基环，其环任选地包含选自氮、氧或硫的另一个杂原子，其中所述4、5或6元杂环烷基环任选被C1-6-烷基取代；R1是H、卤素、CF3、CHF2、或C1-6-烷基；R2是H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、CF3或CHF2；R3是H、-C(CH3)2OH；直链C1-4-烷基或C3-4-环烷基，其任选被选自由1至6个F和1至2个OH组成的组的一个或多个取代基取代；R4是H、卤素、任选被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C3-6-环烷基；R5是H、氰基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基；R6是卤素、H、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C1-6-卤代烷氧基，或是NRjjRkk，其中Rjj和Rkk独立地选自由以下各项组成的组：H、C3-8-环烷基、芳基、具有5至12个环原子的杂芳基和任选被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8-环烷基、芳基、具有5至12个环原子的杂芳基和-NRllRmm，其中Rll和Rmm独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组；或Rjj和Rkk能够与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，所述杂环基团包含5至12个环原子，任选地含有选自氮、氧或硫的另一个杂原子，其中所述杂芳基任选被选自由以下各项组成的组的一个、两个、三个、四个或五个取代基取代：卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；或R5和R6能够一起形成二氧代桥；R7是H或卤素；Ra是卤素；羟基；氰基；CF3；NReRf；任选被氨基或被羟基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C3-4-环烷基；CO-NRbRc，SO2-NRbRc；或SO2-Rd；Rb和Rc可以是相同的或不同的并且选自由以下各项组成的组：i.H；ii任选被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代的直链的或支链的C1-6-烷基：iii.F、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、-NH-C(O)-O-C1-6-烷基、氨基、(C1-6-烷基)氨基、二(C1-6-烷基)氨基、C3-6-环烷基、具有5或6个环原子的杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基；iv.C3-6-环烷基；v.芳基；或vi.杂芳基；或Rb和Rc可以与它们所连接的氮原子一起形成可以被羟基或被C1-6-烷基取代的4至6个环成员的杂环；Rd是OH或C1-6-烷基；Re和Rf是H、任选被羟基取代的C1-6-烷基、-C(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；及其药用盐。本发明的一个具体方面涉及如本文中所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂选自式(I)和式(II)的化合物及其前药。本发明的一个具体方面涉及如本文中所述的用途其中所述mGlu2/3负变构调节剂选自式(I)和式(II)的化合物，其中E和J是N，G是C，L是N并且M是CH；A选自由以下各项组成的组：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-2-基、哒嗪-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、和噻吩-2-基；B选自由以下各项组成的组：咪唑基、[1，2，4]二唑基、吡咯基、1H-吡唑基、吡啶基、[1，2，4]三唑基、噻唑基、嘧啶基和噻吩基，它们中的每个任选被C1-6-烷基取代；C是任选取代的芳基，其中所述取代基选自由以下各项组成的组：i.卤素，ii硝基，iii.任选被羟基取代的C1-6-烷基，iv.NRaaRbb，其中Raa和Rbb独立地是H、C1-6-烷基或-(CO)-C1-6-烷基，v.-S-C1-6-烷基，vi.-(SO2)-OH，vii-(SO2)-C1-6-烷基，viii.-(SO2)-NRccRdd，其中Rcc和Rdd独立地是：a.H，b.任选被羟基取代的C1-6-烷基，c.C1-6-卤代烷基，d.C1-6-烷氧基，e.任选被C1-6-烷氧基取代的-(CO)C1-6-烷基，R1是CF3；R2是H；R3是被选自由1至6个F和1至2个OH组成的组的一个或多个取代基取代的直链C1-4-烷基；R4是C1-6-烷基；R5是C1-6-卤代烷基；R6是H；R7是H；及其药用盐。本发明的一个具体方面涉及如本文中所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂选自式(I)和式(II)的化合物，其中E和J是N，G是C，L是N并且M是CH；A是吡啶-2-基；B是吡啶基，C是被SO2NH2取代的苯基；R1是CF3；R2是H；R3是CF3；R4是CH3；R5是CF3；R6是H；R7是H；及其药用盐。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂是式(Ia)的化合物或其药用盐。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂是式(Ia)的化合物或其前药。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂是式(IIa)或(IIb)的化合物或其药用盐。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂是式(IIa)的化合物或其药用盐。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂是式(IIa)的化合物或其前药。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂是式(IIb)的化合物或其药用盐。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的用途，其中所述mGlu2/3负变构调节剂是式(III)的化合物或其药用盐。其中X是单键或乙炔二基；并且其中在X是单键的情况下，R8是氢，氰基，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，氟-C1-6-烷基，氟-C1-6-烷氧基，吡咯-1-基，或苯基，其是未取代的或被选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-6-烷基或氟-C1-6-烷基；或在X是乙炔二基的情况下，R8是苯基，其是未取代的或被选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代：卤素、C1-6-烷基或氟-C1-6-烷基；并且其中R9是氢，C1-6-烷基，C2-6-烯基C1-6-烷氧基，卤素，-NR’R”，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，氟-C1-6-烷基，氟-C1-6-烷氧基，或C1-6-烷氧基-(乙氧基)r并且r是1、2、3或4；R’是氢、C1-6-烷基或C3-6-环烷基；R”是氢、1C1-6-烷基或C3-6-环烷基；Y是-CH＝或＝N-；R10是六元芳族杂环，其含有1至3个氮原子或吡啶-N-氧化物，所述环是未取代的或被选自由以下各项组成的组的一个或两个取代基取代卤素，氟-C1-6-烷基，氟-C1-6-烷氧基，氰基，氨基，C1-6-烷基氨基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基，C1-6-羟基-C1-6-烷基氨基，-(CH2)q-C(O)-OR”，-(CH2)q-C(O)-NR'R”，-(CH2)q-SO2-NR'R”，-(CH2)q-C(NH2)＝NR”，羟基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫代，C3-6-环烷基，和C1-6-烷基，其任选被氟、-NR'R”、羟基、C1-6-烷氧基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、氰基或氨基甲酰氧基取代，其中R’和R”具有以上指定的含义；并且q是0、1、2、3或4。本发明的一个具体方面涉及一种用于治疗、预防需要此种治疗的患者的智力残疾和/或延迟需要此种治疗的患者的智力残疾的进展的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂。本发明的一个具体方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含用于治疗、预防智力残疾和/或延迟智力残疾的进展的药用形式的如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂。本发明的一个具体方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含用于治疗、预防智力残疾和/或延迟智力残疾的进展的药用形式的如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂，其用于治疗、预防智力残疾和/或延迟智力残疾的进展。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂，其用于制备药物，所述药物用于治疗、预防智力残疾和/或延迟智力残疾的进展。本发明的一个具体方面涉及如本文所述的mGlu2/3负变构调节剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防智力残疾和/或延迟智力残疾的进展。药物组合物式I-III化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服给药，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以注射溶液的形式。可以将式I-III的化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的赋形剂进行加工以用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的此种赋形剂。用于软明胶胶囊的适合赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的适合赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于注射溶液的适合赋形剂是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适合赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。剂量可以在宽范围内变化，并且当然，在每个具体病例中将适合个体需求。通常，在口服给药的情形中，约10至1000mg/人的式I-III的化合物的日剂量应当是合适的。但是当需要时，也可以超过以上上限。根据本发明的组合物的实例有，但不限于：实施例A以通常方式制造以下组成的片剂：表1：可能的片剂组成制造程序1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。2.将颗粒在50℃干燥。3.使颗粒通过合适的研磨设备。4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。实施例B-1制备以下组成的胶囊：表2：可能的胶囊成分组成制造程序1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。2.加入成分4和5，并混合3分钟。3.填充至合适的胶囊中。将式I-III的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。实施例B-2制备以下组成的软明胶胶囊：成分mg/胶囊式I-III的化合物5黄蜡8氢化大豆油8部分氢化的植物油34大豆油110总计165表3：可能的软明胶胶囊成分组成成分mg/胶囊明胶75甘油85％32Karion838(干物质)二氧化钛0.4氧化铁黄1.1总计116.5表4：可能的软明胶胶囊组成制造程序将式I-III的化合物溶解在其它成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般程序处理所填充的软明胶胶囊。实施例C制备以下组成的栓剂：成分mg/栓剂式I-III的化合物15栓剂块1285总计1300表5：可能的栓剂组成制造程序将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即，将细粉化的式I或II的化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。实施例D制备以下组成的注射溶液：成分mg/注射溶液式I-III的化合物3聚乙二醇400150乙酸适量至pH5.0注射溶液用水至1.0ml表6：可能的注射溶液组成制造程序将式I-III的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。实施例E制造以下组成的小药囊(sachet)：成分mg/小药囊式I或II的化合物50乳糖，细粉1015微晶纤维素(AVICELPH102)1400羧甲基纤维素钠14聚乙烯基吡咯烷酮K3010硬脂酸镁10调味添加剂1总计2500表7：可能的小药囊组成制造程序将式I-III的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。实施例实施例1：具有报道的认知损伤的ASD的Shank3KO小鼠模型中的认知实验患者11-12只C57B16/J背景的雌性野生型和Shank3KO小鼠来自F.HoffmannLaRoche饲养场，并且在研究开始时为10周龄。20只雄性Nlgn3敲除大鼠和20只同窝初生野生型对照(背景：SpragueDawley)来自F.HoffmannLaRoche饲养场。将所有大鼠和小鼠在受控的温度(20-22℃)、湿度(55-65％)和12-h明/暗周期(开灯06：00h)分组笼养在保持室内。所有动物被允许自由接近食物和水。本研究中使用的实验程序得到基于对联邦和地方规定的坚持的来自CityofBaselCantonalAnimalProtectionCommittee的在先批准。药物根据本领域中已知的方法12在F.Hoffmann-LaRocheLtd.合成II-a。两种化合物都被制备成在0.3％Tween80v/v0.9％盐水中的悬浮液并且通过强饲法使用5ml/kg(大鼠)或10ml/kg(小鼠)的给药体积经口(os)给药。II-a的固定的预处理时间分别为180min和90min。本研究中报道的所有剂量都表示为游离碱等效物。Shank3KO小鼠的实验计划治疗组在第1-7天，每日一次以10mg/kg(WT：n＝11；KO：n＝12)经口给药II-a或载体(WT：n＝12；KO：n＝12)，在水迷宫测试的第1天前3小时直至测试的最后一天。在第8-16天将II-a的剂量减至7mg/kg。在治疗的第1-12天进行水迷宫，在开始药物治疗前有2天用来“定形(shaping)”。在第15-16天进行梳理/刨挖测试(grooming/diggingtest)。水迷宫方案水迷宫由环形池(1m直径)组成，所述环形池装有水，使用白色人工遮光剂(E-308；Induchem，Voletswil，Switzerland)使水变得不透明，并且所述环形池的周围有出迷宫提示。水温(21±1℃)在整个实验期间恒定。将迷宫任意分成四个象限：NE、NW、SE、SW；并将无色塑胶玻璃环形平台(d＝10cm)置于这些象限中的一个的中心处，在水面下1-2cm。使用计算机跟踪系统(HVSImageLtd.，UK)来在线分析各小鼠游泳路径。每次试验，每只小鼠在顺序的位置开始，并且每次试验的最大时长为60s。平台位置在开始全部治疗组的探测时被分配，然后变换至反相的相对的象限位置。如果小鼠在试验期间找到平台，则使其在平台上待上15s。如果直到试验结束小鼠都没有找到平台，则将小鼠向平台引导，使其爬到平台上，并且在那里待上15s。试验之间的试验间隔(ITI)为10min，在此期间动物回到其笼窝。探测(Acquisition)：每天利用4次试验训练小鼠找到隐藏的平台位置，持续5天，之后在第五天在所有测试结束时进行探查试验(probetrial)(移除平台)来评估空间学习的程度。逆向学习：两天后，小鼠返回水迷宫并且要学习定位迷宫中新的位置处隐藏的平台。该测试阶段由每天4次试验(持续5天)组成，之后在第五天进行探查试验。数据分析：在探测和逆向学习期间评估平均潜伏期(latency)、路径长度和游泳速度。在探查试验中，测量花在于各象限(左，平台，右，和对面)中搜寻之前的平台上的时间百分比和横越平台的次数。自梳理/刨挖力案自梳理：在适应房间30至60min后，在没有锯屑垫层的情况下，在一个干净的makrolonII型(350cm3)笼(以约40Lux照明)对每只小鼠进行5min测试。每个阶段同时测试两只小鼠。刨挖：自梳理测试后约两分钟，然后将小鼠置于有5em新鲜锯屑垫层的类似笼中。每个阶段同时测试两只小鼠。数据分析：在自梳理测试期间，通过使用秒表直接记录参数：自梳理持续时间、自梳理频率。在刨挖测试期间，测量参数刨挖潜伏期、持续时间和频率。在自梳理和刨挖测试后，测量参数：自梳理持续时间、自梳理频率、刨挖持续时间和频率。附图图1和2：48只主要为C57BL/6j背景的雌性SHANK3-KO(10周龄，分组笼养)中探测和逆向学习期间的平均潜伏期和路径长度评估，载体(0.3％tween80，在0.9％NaCl中)或mGluR2拮抗剂II-a10mg/kg，经口(po)慢性。在KO中没有观察到学习缺陷，II-a仅在KO小鼠中在到达平台的潜伏期方面产生一些改善(明显阻滞7，潜伏期和路径长度)图3和4：48只主要为C57BL/6j背景的雌性SHANK3-KO(10周龄，分组笼养)中探测和逆向学习期间的平均潜伏期和路径长度评估，载体(0.3％tween80，在0.9％NaCl中)或mGluR2拮抗剂II-a10mg/kg，经口(po)慢性。统计是变化的重复测量分析。与WT-Veh相比，KO-Veh有明显的记忆受损，在mGluR2拮抗剂II-a的情况下观察到改善。1WO01/290112WO01/290123WO02/0836524WO02/0836655WO03/0666236WO2005/0140027WO2005/0401718WO2005/1237389WO2006/08463410WO2006/09997211WO2007/03943912WO2007/11033713WO2008/11968914http：//www.dsm5.org/documents/intellectual％20disability％20fact％20sheet.pdf15NeurosciBiobehavRev.2014Apr4.pii：S0149-7634(14)00077-316GLPatrick，AnIntroductiontoMedicinalChemistry.SecondEdition.pages239-25017GanellinandRoberts，MedicinalChemistry：TheroleofOrganicChemistryinDrugResearch，SecondEdition，AcademicPressLtd(1993)，Chapter418CompendiumofChemicalTerminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).BlackwellScientificPublications，Oxford(1997)当前第1页1 2 3