本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种改良的索菲布韦制备方法。
背景技术：
：索菲布韦，化学名为(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，其结构式如下：索菲布韦是吉利德研发推出的NS5B聚合酶抑制剂，可以用于治疗哺乳动物中的丙型肝炎感染，该药物目前已在多国上市销售，是一种治疗肝病效果显著的药物。现有技术用于肝脏疾病的D型氨基酸化合物(CN104470939A)公开了索菲布韦的一种制备方法，所述方法反应方式如下：其公开的方法中需要使用叔丁基氯化镁，后处理中使用硅胶层析纯化，得到为白色粉末的索菲布韦，收率77％。叔丁基氯化镁作为格式试剂，易燃易爆的，不易于保存，同时该反应条件苛刻，该制备索菲布韦方法在工业生产中存在较大安全隐患，不易于工业化的生产。技术实现要素：为了克服现有技术中制备索菲布韦存在的上述问题，开发出一种更为安全，适合于工业化生产的方法是非常有意义和急需的。本发明人经过长期努力，通过多次实验，意外地发现一种能够克服上述所述问题的制备索菲布韦的方法。所述方法采用(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷和N-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-D-丙氨酸-1-异丙酯或其类似物等化合物为原料，在路易斯酸和碱存在的条件下进行反应。本发明提供的方案不采用易燃易爆的叔丁基氯化镁，具有反应条件温和、试剂保存方便、使用安全、操作简便，后处理方便等优点，易于实现原料药的工厂大生产，克服了现有合成索菲布韦方法不安全的缺点。发明概述本发明提供一种以(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷和，N-[(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-D-丙氨酸-1-异丙酯或其类似物等化合物为原料，和路易斯酸和碱存在的条件下制备索菲布韦的方法。术语定义本发明中“化合物Ⅰ”指(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。本发明中“化合物Ⅲ”指(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯。本发明中“化合物Ⅳ”指2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯。本发明中“DIPEA”指二异丙基乙胺。本发明中“DBU”指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。本发明中“eq”指摩尔当量比。发明详述本发明提供的改良的索菲布韦制备方法，具有如下的反应式：所述方法包括：式Ⅰ所示的化合物Ⅰ，式Ⅱ所示的化合物Ⅱ，路易斯酸和碱在有机溶剂中进行反应，制备式Ⅲ所示的化合物Ⅲ，其中，化合物Ⅱ中的R1是离去基团，可以是三氟甲基；或其中的R2是硝基、氰基或卤素；其中n是1～5中任一整数。所述卤素为氟、氯、溴或碘。在一些实施方式中，所述卤素为氟。在一些实施方式中，所述卤素为氯。在一些实施例中，R1是2,3,4,5,6-五氟苯基。在一些实施例中，R1是4-硝基苯基。在一些实施例中，R1是三氟甲基。所述化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的投料摩尔比可为0.5:1-2:1。在一些实施例中，所述化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的投料摩尔比为1.1:1-1.5:1，更有利于反应进行、控制和产物的获得。本发明所述的路易斯酸是卤盐；可以是但不限于氯化锌、氯化铝、氯化铁、二氯化铁、无水氯化镁、四氯化锡、三氟化硼、四氯化钛、氯化镁六水合物。在一些实施例中，所述的路易斯酸是无水氯化镁。在一些实施例中，所述的路易斯酸是氯化锌。所述的路易斯酸与化合物Ⅰ的投料摩尔比可为1:1-2.5:1。在一些实施方式中，所述的路易斯酸与化合物Ⅰ的投料摩尔比为1.1:1-1.8:1，更有利于反应进行、控制和产物的获得。本发明所述的碱可以是但不限于乙胺、DIPEA、DBU、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾。在一些实施例中，所述碱是乙胺、DIPEA、DBU中的至少一种。在一些实施例中，所述碱是三乙胺。在一些实施例中，所述碱是DIPEA，有利于反应进行和处理。所述的碱与化合物Ⅰ的投料摩尔比可为1:1-2.5:1。在一些实施例中，所述的碱与化合物Ⅰ的投料摩尔比为1.1:1-1.3:1，更有利于反应进行、控制和产物的获得。本发明所述的有机溶剂可以是但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲苯、氯苯。发明人发现，所述的有机溶剂的含水量对反应速率和杂质生成有影响，若含水量过高，不利于目标产物的生成，杂质会增加或反应难以反应完全。在一些实施例中，所述有机溶剂是含水量低于0.3％的四氢呋喃。在一些实施例中，所述有机溶剂是含水量低于0.3％的乙酸乙酯。化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应的反应温度可控制0℃-80℃任意温度。发明人发现，化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应的反应温度控制在20℃-40℃的任意温度，更有利于反应操作、控制、反应进行和产物的生成及降低杂质的产生。具体地，本发明所述的改良的索菲布韦制备方法，可包括：a)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、路易斯酸和有机溶剂加入反应容器中，加入碱；b)控制体系的反应温度在20℃至40℃，搅拌反应至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反应，萃取反应溶液，然后进行结晶获得化合物Ⅲ。具体地，本发明所述的改良的索菲布韦制备的方法，可包括以下步骤：a)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、路易斯酸和有机溶剂加入反应容器中，加入碱；b)控制体系的反应温度在20℃至40℃，搅拌反应至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反应，用二氯甲烷萃取反应溶液，碳酸钠水溶液洗涤，蒸干，得到残余物；d)然后将残余物进行结晶，获得化合物Ⅲ。在一些实施例中，本发明所述的改良的索菲布韦制备方法，具有如下的反应式：所述方法包括：化合物Ⅰ和式Ⅳ所示的化合物Ⅳ，路易斯酸和碱，在有机溶剂中进行反应，制得化合物Ⅲ，其中反应温度控制在0℃至80℃任意温度。在一些实施例中，本发明所述的改良的索菲布韦制备的方法，包括：化合物Ⅰ，化合物Ⅳ，无水氯化镁和DIPEA或三乙胺，在四氢呋喃或乙酸乙酯中进行反应，制得化合物Ⅲ，其中反应温度控制在20℃至40℃的任意温度。在一些实施例中，本发明所述的改良的索菲布韦制备的方法，包括：化合物Ⅰ，化合物Ⅳ，无水氯化镁和DIPEA，在四氢呋喃中进行反应，制得化合物Ⅲ，其中反应温度控制在20℃至40℃。在一些实施例中，本发明所述的改良的索菲布韦制备的方法，包括以下步骤：a)将化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、路易斯酸和有机溶剂加入反应容器中，加入碱；b)控制体系的反应温度在20℃至40℃，搅拌反应至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反应，萃取反应溶液，然后进行结晶获得化合物Ⅲ。在一些实施例中，本发明所述的改良的索菲布韦制备的方法，包括以下步骤：a)将化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、路易斯酸和有机溶剂加入反应容器中，加入碱；b)控制体系的反应温度在20℃至40℃，搅拌反应至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反应，用二氯甲烷萃取反应溶液，有机相蒸干，得到残余物；d)然后将残余物进行结晶，获得化合物Ⅲ。上述方法中，所述的萃取反应溶液步骤包括：先采用醋酸或盐酸对反应溶液进行中和，再采用二氯甲烷进行萃取，然后用无机碱水溶液洗涤二氯甲烷溶液，分离并且任选用二氯甲烷反萃无机碱水相溶液，将所有有机相用水洗涤。所述无机碱水溶液可为碳酸钠水溶液。所述碳酸钠溶液的质量分数可为5％～20％。所述结晶包括将残余物用二氯甲烷或乙酸乙酯-正庚烷溶液结晶，然后得到化合物Ⅲ。在一些实施方式中，所述结晶包括：将残余物用乙酸异丙酯加热溶解；然后降温，析出固体后加入正庚烷，搅拌一定时间；降温，搅拌一定时间；然后分离出固体，洗涤，干燥后得到化合物Ⅲ。在一些实施方式中，所述结晶包括：将残余物用乙酸异丙酯加热至40℃至溶剂回流温度溶解；然后降温至10℃-40℃，任选加入晶种，析出固体后加入正庚烷，搅拌0.5小时-4小时；降温至-5℃-10℃，搅拌析晶0.5小时-4小时；然后分离出固体，用正庚烷洗涤，干燥后得到化合物Ⅲ。在一些实施方式中，所述结晶包括将残余物用二氯甲烷溶解，然后降温析出固体，得到化合物Ⅲ。在一些实施例中，本发明所述的改良的索菲布韦制备的方法，包括以下步骤：a)将化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、路易斯酸和有机溶剂加入反应容器中，加入碱；b)控制体系的反应温度在20℃至40℃搅拌反应至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反应，向反应液中加入盐酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相后的有机相以碳酸钠水溶液洗涤，任选将所得的碳酸钠水相用二氯甲烷萃取，合并所有有机相，水洗涤，所得有机相蒸干，任选加入乙酸异丙酯再次蒸干，得到残余物；d)将残余物用乙酸异丙酯和正庚烷结晶或二氯甲烷结晶，得到化合物Ⅲ。在一些实施例中，本发明所述的改良的索菲布韦制备的方法，包括以下步骤：a)将化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、无水氯化镁和四氢呋喃加入到反应容器中，然后加入DIPEA；b)控制体系的反应温度在20℃至40℃，搅拌反应至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反应，向反应液中加入盐酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相后的有机相以碳酸钠水溶液洗涤，任选将所得的碳酸钠水相用二氯甲烷萃取，合并所有有机相，水洗涤，所得有机相蒸干，任选加入乙酸异丙酯再次蒸干，得到残余物；d)将残余物用乙酸异丙酯-正庚烷结晶或二氯甲烷结晶，得到化合物Ⅲ。在一些实施例中，本发明所述的改良的索菲布韦制备的方法，包括以下步骤：a)将化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、无水氯化镁和四氢呋喃加入到反应容器中，然后加入DIPEA；b)控制体系的反应温度在20℃至40℃，搅拌反应至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反应，向反应液中加入盐酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相后的有机相以碳酸钠水溶液洗涤，将所得的碳酸钠水相用二氯甲烷萃取，合并所有有机相，水洗涤，将所得有机相蒸干，加入乙酸异丙酯再次蒸干，得到残余物；d)将残余物用乙酸异丙酯-正庚烷结晶或二氯甲烷结晶，得到化合物Ⅲ。在一些实施例中，本发明所述的改良的索菲布韦制备的方法，包括以下步骤：a)将化合物Ⅰ、化合物Ⅳ、无水氯化镁和乙酸乙酯加入反应容器中，加入DIPEA；b)控制体系的反应温度在20℃至80℃搅拌反应至化合物Ⅰ含量≤3.0％；c)停止反应，向反应液中加入盐酸溶液，加入二氯甲烷萃取，分去水相后的有机相以碳酸钠水溶液洗涤，任选将所得的碳酸钠水相用二氯甲烷萃取，合并所有有机相，水洗涤，所得有机相蒸干，任选加入乙酸异丙酯再次蒸干，得到残余物；d)将残余物用乙酸异丙酯-正庚烷结晶或用二氯甲烷结晶，得到化合物Ⅲ。本发明所提供的方法，能够简便地获得索菲布韦产物，工艺简单可行可控，能够获得高质量的目标产物，适于工业化生产。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。本发明中，ml或mL指毫升，L指升，g指克，kg指千克，mol/L指摩尔/升，h指小时，min指分钟，v/v指体积比，<某一值是指低于某一值。HPLC检测色谱条件如下：色谱柱：WatersXSELECTHSST3(4.6*100mm，2.5um)；流速：1.5mL/min；检测波长：210nm；柱温：25℃；运行时间：29min；进样体积：2μl；流动相：A相：取0.5mL磷酸溶于1000mL水，0.2μm的滤膜滤过，与乙腈以体积比等于95:5的比例混匀，超声脱气，即得。B相：乙腈。梯度洗脱：时间(mⅠn)A相(体积比)B相(体积比)0100021000595525208025.11000291000实施例1向反应瓶中加入100g化合物Ⅰ，无水氯化镁51g，化合物Ⅳ200g，四氢呋喃600mL，控温30℃～40℃搅拌下滴加DIPEA60g，滴加完毕后，控温30℃～40℃反应，HPLC检测化合物Ⅰ含量≤3.0％，停止反应。向反应液中加入10％(v/v)稀盐酸300mL，搅拌30min后，加入二氯甲烷600g萃取，分去水相；有机相以10％的碳酸钠140g分别洗涤三次，合并碳酸钠水相，以二氯甲烷100g萃取两次后，合并所有二氯甲烷相，100mL水洗一次，蒸干，然后加入50mL乙酸异丙酯，继续蒸干后，向所得产物中加入乙酸异丙酯1.2L，加热至60℃溶解后，降温至20℃，搅拌至固体析出后，继续搅拌1小时，滴加正庚烷1L。滴加完毕后，搅拌1h～2h，降温至0℃～5℃，搅拌1h～2h，过滤，滤饼以正庚烷洗涤，真空干燥得到化合物Ⅲ179g，收率88％，HPLC纯度98％。实施例2向100mL的反应瓶中，加入化合物Ⅰ4g，无水氯化镁2.04g，化合物Ⅳ8g，三乙胺3.3mL，乙酸乙酯24mL，20℃～30℃控温搅拌，HPLC检测化合物Ⅰ含量≤2.0％，停止反应。向反应液中加入20mL10％(v/v)稀盐酸溶液，加入二氯甲烷溶液30mL萃取反应液，分去水相，二氯甲烷相以20％碳酸钠溶液5g分别洗涤三次，合并碳酸钠水相，以二氯甲烷5g分别萃取两次后，合并所有二氯甲烷相，10mL水洗一次，有机相减压蒸干后，以二氯甲烷50mL重结晶得到化合物Ⅲ6.47g，收率80％，HPLC纯度＞99％。实施例3向30L的反应釜中化合物Ⅰ1.34kg，无水氯化镁0.84kg，化合物Ⅳ3.9kg，乙酸乙酯10.25kg，DIPEA0.86kg，滴加完毕后，30℃～40℃搅拌反应，HPLC检测化合物Ⅰ含量≤2.0％，停止反应。向反应液中加入4.37kg10％(v/v)稀盐酸溶液，加入二氯甲烷溶液15kg萃取反应液，分去水相，二氯甲烷相以20％碳酸钠溶液洗涤三次，每次910g，合并碳酸钠水相，以二氯甲烷1.2kg分别萃取两次后，合并所有二氯甲烷相，1.3kg水洗一次，有机相减压蒸干；加入乙酸异丙酯700mL，继续蒸干后，向所得产物中加入乙酸异丙酯13L，加热至60℃溶解后，降温至15℃-25℃，搅拌至固体析出后，继续搅拌，待其结晶比较多时，加入正庚烷11L。滴加完毕后，搅拌2h～3h，降温至0℃～5℃，搅拌2h～3h，过滤，滤饼以正庚烷淋洗，固体真空干燥，得到化合物Ⅲ2.27kg，收率81％，HPLC纯度98％。实施例4向500L反应釜中，加入化合物Ⅰ8.18kg，无水氯化镁5kg，化合物Ⅳ16kg，四氢呋喃65L，搅拌，在20℃～30℃加入DIPEA5kg，控温30℃-40℃反应，HPLC检测化合物Ⅰ含量<3％，停止反应。加入10％(v/v)稀盐酸20kg，二氯甲烷70kg萃取反应液，分去水相，二氯甲烷相以20％碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次5.6kg，分去水相，合并碳酸钠水相，以二氯甲烷7.2kg分别萃取两次后，合并所有二氯甲烷相，8kg水洗一次，有机相减压蒸干；加入乙酸异丙酯5L，继续蒸干后，向所得物中加入乙酸异丙酯96L，加热至75℃，溶解后，降温至25℃-30℃，加入晶种0.1kg，搅拌1小时，滴加正庚烷80L。滴加完毕后，搅拌2h～3h，降温至0℃～5℃，搅拌3h～4h，过滤，滤饼以正庚烷淋洗，固体真空干燥，得到化合物Ⅲ14.77kg，收率87％，HPLC纯度98％。实施例5化合物Ⅳ相对于化合物Ⅰ不同投料比时制备化合物Ⅲ：根据以上各物料的投料比，向反应瓶中，依次加入化合物Ⅰ，氯化镁、化合物Ⅳ和适量四氢呋喃，室温(30℃)下搅拌。然后将DIPEA溶于适量四氢呋喃中，缓慢滴加入反应液中，滴加完毕后室搅拌反应，HPLC检测化合物Ⅰ含量≤2.0％，停止反应，HPLC检测反应液中目标产物化合物Ⅲ的含量,结果见上表。根据结果可知，化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的投料摩尔比为1:1.1-1:1.4都是可行的。实施例6DIPEA相对于化合物Ⅰ不同投料比时制备化合物Ⅲ：根据以上各物料的投料比，向反应瓶中，依次加入化合物Ⅰ，氯化镁、化合物Ⅳ和四氢呋喃15mL，30℃搅拌。然后将DIPEA溶于适量THF中，滴加入反应液中，滴加完毕后30℃搅拌反应29小时，反应液取样HPLC检测，反应液中目标产物化合物Ⅲ的含量,结果见上表。根据结果可知，在DIPEA为2.0eq时，反应产物含量反而降低，因此，碱的用量控制在1.5eq以下或者1.3eq以下更有利于反应进行和控制。实施例7不同反应温度时制备化合物Ⅲ：分别向反应瓶中加入化合物Ⅰ2.6g，化合物Ⅳ5.22g，无水氯化镁1.33g，四氢呋喃15mL，在各温度搅拌均匀；控温各温度，将DIPEA1.55g与5mL四氢呋喃混合后滴加到各反应瓶中；滴加完毕后，在各温度条件下搅拌反应16小时，反应液取样HPLC检测各组分含量，结果如下表所示：序号温度：℃化合物Ⅰ未知杂质1化合物Ⅲ未知杂质未知杂质011011.04％0.15％70.33％0.09％17.31％02202.28％0.16％94.76％0.11％2.02％03300.89％0.36％95.11％0.12％2.66％02400.42％0.92％94.81％0.13％2.85％05500.70％3.72％89.60％0.14％4.23％根据结果可知，随着反应温度的升高，转化率逐渐提高，但在10℃反应时，在相同的时间内，还有11％的原料剩余，说明该温度条件下转化速率比较慢，而在50℃，转化率较高，但未知杂质相应增加，因此，认为20℃-40℃更有利于反应进行和目标产物获得及降低杂质产生。综上实施例所述，本发明所提供的改良的索菲布韦制备的方法具有反应条件温和、试剂保存方便、使用安全、后处理方便等优点，易于实现原料药的工厂放大。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。当前第1页1 2 3