本发明涉及一种布瓦西坦的制备方法。
背景技术：
布瓦西坦I是西坦类衍生物，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，该药可通过与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合而发挥抗癫痫作用。比利时制药巨头优时比(UCB)公布的癫痫药物布瓦西坦一项为期12周的III期研究的数据表明，布瓦西坦可显著降低部分性发作频率并改善反应率。研究中布瓦西坦耐受性与既往研究一致。优时比于2015年分别向FDA和欧洲药品管理局(EMA)提交布瓦西坦的新药申请和上市许可申请并已经获批，布瓦西坦成为UCB旗帜性癫痫专营权中的第3个上市产品，该公司正在开展后期研究，寻求批准该药用于儿科患者，同时作为成人患者的单药疗法。
布瓦西坦I可以由多种方式制备得到，如文献Journal of Medical Chemistry,2004,47(3),530-549和专利文献WO2005028435、WO2007031263、WO2007065634等，通常合成路线为五到十多步，但是最后均需要进行手性高压液相制备柱拆分，收率低、损失大、成本高、无法大规模生产，因此，寻找一种收率高、反应步骤短、后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的布瓦西坦I的合成方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布瓦西坦的合成方法反应步骤长、总收率低、后处理步骤繁琐、制得的产品纯度低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种布瓦西坦的制备方法。本发明的制备方法反应步骤短、反应总收率高、后处理步骤简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。
本发明提供了一种布瓦西坦I的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，无水和惰性气体保护的条件下，将化合物V与L-2-氨基丁酰胺进行缩合反应得到布瓦西坦I即可；
所述的布瓦西坦I的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的无水条件优选通过加入干燥剂实现，所述的干燥剂优选分子筛、无水硫酸钠和无水硫酸镁中的一种或多种，进一步优选分子筛和/或无水硫酸钠。所述的分子筛优选4A分子筛。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的惰性气体优选氮气和/或氩气。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选8mL/g～15mL/g，例如11.5mL/g。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的L-2-氨基丁酰胺可以以其酸式盐的形式使用，当所述的L-2-氨基丁酰胺以其酸式盐的形式使用时，所述的缩合反应需要在碱存在的条件下进行；所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钾和/或氢氧化钠。所述的无机碱与所述的L-2-氨基丁酰胺酸式盐的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～3，例如2.1。所述的L-2-氨基丁酰胺酸式盐优选L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的L-2-氨基丁酰胺与所述的化合物V的摩尔比值优选1～2，进一步优选1～1.05。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选20℃～30℃。
在所述的布瓦西坦I的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物V消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选15小时～25小时，例如18小时。
所述的布瓦西坦I的制备方法优选在相转移催化剂存在的条件下进行，所述的相转移催化剂优选四丁基溴化铵。所述的相转移催化剂与所述的化合物V的摩尔比值优选0.01～0.05，进一步优选0.03～0.04，例如0.035。
所述的布瓦西坦I的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、除去溶剂得到布瓦西坦I的粗品。所述的过滤、除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的过滤优选采用硅藻土过滤，所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方法。
所述的布瓦西坦I的粗品优选经过打浆、重结晶得到布瓦西坦I。所述的打浆和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的打浆采用的溶剂优选酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，所述的酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂中，所述的酯类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值优选6：1～12：1，例如9：1。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的重结晶采用的溶剂优选极性非质子有机溶剂或极性非质子有机溶剂与脂肪醇类溶剂的混合溶剂。所述的极性非质子有机溶剂优选酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或异丙醚。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的脂肪醇类溶剂优选异丙醇、甲醇和乙醇中的一种或多种，进一步优选异丙醇。
所述的布瓦西坦I的HPLC纯度大于等于99.80％。
所述的布瓦西坦I的制备方法进一步优选包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物IV与脱水剂进行脱水反应得到所述的化合物V即可；
所述的化合物V的制备方法可以为本领域中该类脱水反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物V的制备方法中，有机溶剂优选醚类溶剂、芳烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或2-甲基呋喃。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物IV的体积质量比值优选0.1mL/g～10mL/g，进一步优选1mL/g～3mL/g，例如1.17mL/g。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂优选二氯亚砜、草酰氯和叔戊酰氯中的一种或多种。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水剂与所述的化合物IV摩尔比值优选1～5，进一步优选1.5～2.5，例如2。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的温度优选20℃～30℃。
在所述的化合物V的制备方法中，所述的脱水反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IV消失时为反应的终点，所述的脱水反应的时间优选20小时～30小时，进一步优选22小时～26小时，例如24小时。
所述的化合物V的制备方法优选在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体可以为本领域中常规的惰性气体，优选氮气和/或氩气。
所述的化合物V的制备方法优选采用以下步骤：惰性气体保护下，将脱水剂加入到化合物IV与有机溶剂形成的混合物中，进行脱水反应得到所述的化合物V即可。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度以体系温度不超过30℃为准。
所述的化合物V的制备方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后除去溶剂、精馏，得到所述的化合物V。所述的除去溶剂和精馏可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的除去溶剂的方式优选减压蒸馏。
本发明中，优选反应结束后、除去溶剂、精馏，得到所述的化合物V后不经进一步纯化直接进行制备所述的布瓦西坦I的反应。
所述的布瓦西坦I的制备方法再进一步优选包括以下步骤：极性非质子有机溶剂中，惰性气体保护下，将化合物III与碘化试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物IV即可；
所述的化合物IV的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的惰性气体优选氮气和/或氩气。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂优选醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酰胺类溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。所述的砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的极性非质子有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选6mL/g～10mL/g，例如7.8mL/g。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的碘化试剂优选单质碘、N-碘代琥珀酰亚胺和三甲基碘硅烷中的一种或多种，进一步优选三甲基碘硅烷。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的碘化试剂与所述的化合物III摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2，例如1。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选20℃～30℃。
在所述的化合物IV的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物III消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如2小时。
所述的化合物IV的制备方法优选采用以下步骤：-5～0℃，将碘化试剂加入到化合物III与极性非质子有机溶剂形成的混合物中，进行亲核取代反应得到所述的化合物IV即可。
所述的化合物IV的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，依次加入盐酸和硫代硫酸钠水溶液、萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂，得到纯化后的化合物IV。所述的盐酸可以为本领域中常规市售盐酸试剂，所述的盐酸的摩尔浓度优选1mol/L～2mol/L，所述的摩尔浓度是指氯化氢的摩尔量与盐酸总体积的比值。所述的硫代硫酸钠水溶液优选质量百分比为5％～20％，例如10％，所述的质量百分比是指硫代硫酸钠的质量与硫代硫酸钠水溶液总质量的百分比。所述的萃取、洗涤、干燥、过滤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的洗涤优选采用饱和食盐水洗涤，所述的洗涤的次数优选1～3次，例如2次。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述的干燥剂优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。所述的除去溶剂的方式优选减压浓缩的方式。
所述的布瓦西坦I的制备方法再进一步优选包括以下步骤：溶剂中，无机盐存在的条件下，将化合物II与还原剂进行反应，得到所述的化合物III即可，所述的溶剂为脂肪族醇类溶剂或者脂肪族醇类溶剂与水的混合溶剂；
所述的化合物III的制备方法可以为本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
在所述的化合物III的制备方法中，所述的脂肪族醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。当采用脂肪族醇类溶剂与水的混合溶剂做溶剂时，所述的脂肪族醇类溶剂与所述的水的体积比值优选1～5，进一步优选2～3，例如2.6。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂优选硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三仲丁基硼氢化锂和三乙基硼氢化锂中的一种或多种。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的还原剂与所述的化合物II的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.5～2，例如1.6。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的无机盐优选氯化钙、氯化铁、氯化锌和硫酸锌中的一种或多种，进一步优选氯化钙。所述的氯化钙优选粉末状氯化钙。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的无机盐与所述的化合物II的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～2，例如1.1。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的反应的温度优选20℃～30℃。
在所述的化合物III的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物II消失时为反应的终点，所述的反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选8小时～12小时，例如12小时。
所述的化合物III的制备方法优选采用以下步骤：-5℃～0℃，向化合物II与溶剂形成的混合物中依次加入无机盐、还原剂与溶剂形成的混合物，进行反应得到所述的化合物III即可。
所述的化合物III的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应、除去溶剂、加水稀释、萃取、干燥、过滤、除去溶剂得到所述的化合物III。所述的淬灭反应优选采用盐酸，所述的盐酸可以为本领域中常规市售盐酸试剂，所述的盐酸的摩尔浓度优选5mol/L～6mol/L，例如6mol/L，所述的摩尔浓度是指氯化氢的摩尔量与盐酸总体积的比值。所述的萃取、干燥、过滤和除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的干燥优选采用干燥剂干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠和/或无水硫酸镁。所述的除去溶剂的方式优选减压浓缩的方式。
所述的布瓦西坦I的制备方法优选采用以下合成路线：
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法仅四步制备得到布瓦西坦，合成路线短，总收率达到54％；反应过程不发生消旋，得到的布瓦西坦I粗品的手性纯度也高；后处理步骤和纯化方法简单，通过结晶而不是手性高压液相制备柱进行进一步纯化，可以将布瓦西坦I的手性纯度进一步提高到99.80％以上(de值大于99.80％)，同时布瓦西坦I的其他单杂小于0.1％，达到原料药(API)级别，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
将(R)-3-甲氧基羰基己酸(174.1g，1mol，ee值为99.2％)溶于500mL甲醇中，降温至0℃，加入500mL水，冷却至0℃，依次加入粉末状氯化钙(115.8g，1.1mol)和硼氢化钠的乙醇溶液(2M，800mL)。反应液在室温(20℃～30℃)下搅拌过夜(约12小时)后，加入盐酸淬灭反应(6M，1000mL)，减压浓缩，加入500mL水稀释，二氯甲烷萃取(3×150mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到化合物III 108.9g、收率85.0％，纯度：97.2％(GC)。
R-3-甲氧基羰基己酸可以按照Angewandte Chemie International Edition，1998，37(13-14)，1931-1933所描述的方法制备，ee值大于99.0％。
实施例2：
在氮气保护下，将布瓦西坦中间体III(128.1g，1mol)溶于1L二氯甲烷中，降温至0℃，加入三甲基碘硅烷(150mL)，反应液在20～30℃下搅拌2小时。随后依次加入盐酸溶液(1M，800mL)和硫代硫酸钠水溶液(质量百分比为10％，所述的质量百分比是指硫代硫酸钠的质量与硫代硫酸钠水溶液总质量的百分比，400mL。)，水相用1L二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到布瓦西坦中间体IV(254.6g)，收率99.5％，纯度：95.6％(GC)。
实施例3：
在氮气保护下，将布瓦西坦中间体IV(1280.4g，4mol)溶于1500mL甲苯中，缓慢加入二氯亚砜(951.8g，8mol)，反应液在室温(20℃～30℃)搅拌24小时，减压浓缩溶剂。残余物真空泵减压精馏(0.32mmHg，90-95℃)得到淡黄色的透明液体化合物V 1310g。
将得到的化合物V 1310g溶于2.5L二氯甲烷溶液，随后将上述溶液加入含有L-2-氨基丁酰胺盐酸盐(428.9g，4.2mol)、4A分子筛(500g)、氢氧化钾(500g)、无水硫酸钠(500g)、四丁基溴化铵(49g，0.14mol)的二氯甲烷溶液(12.5L)中，反应液在20℃～30℃下搅拌18小时后加入硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干得到布瓦西坦(I)粗品。用乙酸乙酯和异丙醇的混合液(乙酸乙酯/异丙醇体积比为90：10)打浆过滤，异丙醚重结晶得布瓦西坦(543.5g，两步总收率64％)。HPLC纯度：99.87％，最大单杂0.08％，de值：99.84％。
对比实施例1：(参考文献WO2007031263A1)
11.7g布瓦西坦混旋体(1:1)进行手性制备液相分离，Chiralpak AD 20μm，100*500mm柱，流动相为正庚烷、乙醇(体积比为50:50)，可以得到布瓦西坦5.20g，收率为44％，HPLC纯度：99.26％，最大单杂0.20％，de值：98.60％。