用于抑制JAK的化合物和方法与流程

技术特征：

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R¹是甲基或乙基；

R²选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；

R³选自氢、氯、氟、溴和甲基；

R⁴选自甲基、乙基和-CH2OCH3；

R⁵和R⁶各自单独地是甲基或氢；和

R⁷选自甲基、乙基、-(CH2)2OH和–(CH2)2OCH3。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)的结构：

其中

R^1a是甲基或乙基；

R^2a选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；

R^3a选自氢、氯、氟、溴和甲基；

R^4a选自甲基、乙基和-CH2OCH3；

R^5a和R^6a各自单独地是甲基或氢；和

R^7a选自甲基、乙基、-(CH2)2OH和-(CH2)2OCH3。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ib)的结构：

其中

R^2b选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；

R^3b选自氢、氯、氟、溴和甲基；和

R^7b选自甲基、乙基、-(CH2)2OH和-(CH2)2OCH3。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；

(2R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2S)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2S)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2S)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；

(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2S)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2S)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{5-溴-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{5-氯-2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2S)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2S)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；

(2R)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2S)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；

(2S)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；

(2S)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；

(2R)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；

(2S)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2S)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(1-乙基-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2S)-3-甲氧基-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；

(2S)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺；

(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；和

(2S)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺。

5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺。

6.权利要求5所述的化合物。

7.权利要求5所述的化合物的药学上可接受的盐。

8.(2R)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐的固体形式。

9.药物组合物，其包含：权利要求1-8中任一项所述的化合物，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。

10.治疗受试者中的JAK相关病症的方法，包括给予所述受试者有效量的权利要求1-8中任一项中要求保护的化合物或其药学上可接受的盐。

11.用于治疗JAK相关病症的权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

12.用于治疗JAK相关病症的药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

13.权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗JAK相关病症的药物中的用途。