技术简介:
本专利发现传统医用贴附剂存在粘合性不足、药物释放效率低及皮肤刺激等问题,创新性地开发了具有星形结构的丙烯酸系嵌段聚合物。该聚合物通过辐射状链段设计及弱碱性单体共聚,显著提升粘合剂的内聚力与药物释放性能,同时降低皮肤刺激,实现了药效与制剂稳定性的平衡。
关键词:星形丙烯酸聚合物,医用贴附剂
本发明涉及包含支承件(backing)和粘合剂层的医用贴附剂,所述粘合剂层包含粘合剂和碱性药物的盐。更具体而言,本发明涉及其中作为粘合剂的粘合性聚合物是一种将弱碱性单体共聚合于其中的星形丙烯酸系嵌段聚合物的医用贴附剂。
背景技术:
:贴附剂是通过在体内施用药物来治疗或预防疾病的制剂,其可以避免在组织(如肠和肝脏)中的首过效应所导致的药物代谢,这可以减轻副作用,并且可以在长时间段内连续施用药物。特别地,已经积极开发包含在粘合剂中的药物的经皮吸收制剂,因为其可以容易地施用并严格控制剂量。医用贴附剂由支承件、包含含有粘合剂作为主要成分的粘合基剂和药物的粘合剂层(即粘合剂组合物)、以及剥离衬垫组成。当使用医用贴附剂时,除去剥离衬垫,并将贴附剂施加到适当区域上。医用贴附剂必须在一段特定时间内附着到皮肤上以实现制剂中药物的充分经皮渗透,并由此需要具有足够的粘合力。已知的是,医用贴附剂中所含药物,与以盐形式使用相比,以游离碱形式使用时,可以实现更高的经皮吸收性。但是,许多药物在游离碱形式下不稳定,并且用于医药用途的市售活性药物成分常常以盐形式提供。据报道,通过使用碱性添加剂使盐形式的药物在贴附剂中转化为游离碱以提高经皮吸收性(专利文献1)。但是,加入添加剂可能损害粘合基剂的性质(如粘合性质和热稳定性)并降低粘附至皮肤所需的粘合力。此外,当碱性添加剂与碱性药物的盐反应时,碱式盐与游离碱一起生成。但是,一些碱式盐可能在贴附剂的制备过程中在中间产物中结晶,或在贴附剂中结晶,并可能降低生产效率,并且可能损害贴附剂的物理性质。此外,许多碱式盐本身导致皮肤刺激。同时,专利文献2公开了在贴附剂中包含胺化甲基丙烯酸共聚物以便在贴附剂中使碱性药物的盐转化为游离碱。但是,所述方法降低贴附剂的粘合力。此外,专利文献3公开了使用丙烯酸系粘合剂的贴附剂,该丙烯酸系粘合剂包含具有氨基基团的(甲基)丙烯酰胺作为共聚合组分。但是,该贴附剂的粘合性质不佳。因此,期望提供具有优异的药物释放性质以及优异的贴附剂物理性质的贴附剂。引文列表专利文献[专利文献1]jp2011-051986a[专利文献2]jp2013-525432a[专利文献3]jps62-228008a。发明概述技术问题已完成本发明以解决上述传统问题。本发明的一个目的是通过使用星形丙烯酸系嵌段聚合物中的弱碱性官能团来提供一种表现出高药效、未受损的粘合性质以及降低的皮肤刺激的贴附剂,所述弱碱性官能团能够在贴附剂中不含碱性添加剂的情况下将碱性药物的盐转化为游离碱。问题的解决方案本发明人为了解决上述问题进行了认真的研究,并发现通过在医用贴附剂中使用将弱碱性单体共聚合于其中的星形丙烯酸系嵌段聚合物作为粘合剂,可以提供具有高药效、未受损的粘合基剂的粘合性质、以及降低的皮肤刺激的包含碱性药物的盐的医用贴附剂。尤其是,本发明人已经首次发现,通过在包含药物(尤其是碱性药物)的贴附剂中使用与常规星形丙烯酸系嵌段聚合物不同且具有包含弱碱性单体作为可聚合单体的共聚物结构的星形丙烯酸系嵌段聚合物作为粘合性聚合物,可以解决由碱性药物造成的贴附剂物理性质(例如粘合性质和保持性质)的传统问题,并由此可以提供优异的医用贴附剂,其可以在长时间段内施加到皮肤上、降低皮肤刺激、并具有高药物释放性质。即,本发明的各方面如下。星形丙烯酸系嵌段聚合物及其制造方法[1]星形丙烯酸系嵌段聚合物,其具有其中至少三条链状聚合物部分从位于中心的巯基基团的硫残基呈辐射状延伸出的星形结构,其中具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯结构单元占所述星形丙烯酸系嵌段聚合物的全部结构单元的30-99.9质量%,并且至少一条所述链状聚合物部分具有以下结构单元:其具有包含具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯和弱碱性单体的可聚合单体的共聚物结构;[1-1]根据上述[1]的星形丙烯酸系嵌段聚合物,其中具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯结构单元占所述星形丙烯酸系嵌段聚合物的全部结构单元的50-99.9质量%;[1-a]医用贴附剂,其包含粘合剂组合物,所述粘合剂组合物包含碱性药物的盐和粘合剂,其特征在于所述粘合剂是星形丙烯酸系嵌段聚合物,其具有其中至少三条链状聚合物部分从位于中心的巯基基团呈辐射状延伸出的星形结构,并且具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯结构单元占所述聚合物部分的全部结构单元的50-99.9质量%,并且至少一条所述链状聚合物部分具有包含具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯和弱碱性单体的可聚合单体的共聚物结构;[1-2]根据上述[1]的星形丙烯酸系嵌段聚合物,其中可聚合单体可以进一步包含选自其它可聚合单体和多官能单体的一种或是两种或更多种的组合;[2]根据上述[1]的星形丙烯酸系嵌段聚合物,其中弱碱性单体相对于所述星形丙烯酸系嵌段聚合物中全部结构单元的含量为0.1-39质量%;[3]根据上述[1]或[2]的星形丙烯酸系嵌段聚合物,其中链状聚合物部分包含可自由基聚合单体的聚合物结构。[4]根据上述[1]-[3]任一项的星形丙烯酸系嵌段聚合物,其中具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯是选自(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的一种或是两种或更多种的组合;[5]根据上述[1]-[4]任一项的星形丙烯酸系嵌段聚合物,其中弱碱性单体是选自具有叔胺作为侧链的(甲基)丙烯酸酯和酰胺的一种或是两种或更多种的组合;[6]根据上述[1]-[5]任一项的星形丙烯酸系嵌段聚合物,其中弱碱性单体是选自(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯季铵盐、二甲基氨基丙基丙烯酰胺、二乙基氨基丙基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酰胺、n-甲基(甲基)丙烯酰胺和n-丙基(甲基)丙烯酰胺的一种或是两种或更多种的组合;[7]制造星形丙烯酸系嵌段聚合物的方法,其特征在于通过包括以下的步骤获得根据上述[1]-[6]任一项的其中至少三条链状聚合物部分从位于中心的巯基基团的硫残基呈辐射状延伸出的星形丙烯酸系嵌段聚合物:第一聚合步骤,其中在多元硫醇的存在下进行可聚合单体的自由基聚合;和第二聚合步骤,其中进行在所述第一聚合步骤中获得的中间体聚合物与可聚合单体的自由基聚合,其中在第一聚合步骤和第二聚合步骤的第二反应阶段中,将在第一聚合步骤中获得的聚合物溶液与在第二聚合步骤中使用的可聚合单体预先集体混合,并使用所得混合溶液进行第二反应阶段的聚合。医用贴附剂[8]医用贴附剂,其包含粘合剂组合物,所述粘合剂组合物包含碱性药物的盐和粘合剂,其特征在于所述粘合剂是根据上述[1]-[6]任一项的星形丙烯酸系嵌段聚合物,其具有其中至少三条链状聚合物部分从位于中心的巯基基团的硫残基呈辐射状延伸出的星形结构,其中具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯结构单元占所述星形丙烯酸系嵌段聚合物的全部结构单元的30-99.9质量%,并且至少一条所述链状聚合物部分具有以下结构单元:其具有包含具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯和弱碱性单体的可聚合单体的共聚物结构;[9]根据上述[8]的医用贴附剂,其中弱碱性单体相对于所述粘合剂中不挥发性内容物的含量为0.1-39质量%;[10]根据上述[8]或[9]的医用贴附剂,其中在粘合剂组合物中,碱性药物的盐的含量为0.1-50质量%,粘合剂的含量为50-99.9质量%;[11]根据上述[8]-[10]任一项的医用贴附剂,其中具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯是选自(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的一种或是两种或更多种的组合;[12]根据上述[8]-[11]任一项的医用贴附剂,其中弱碱性单体是选自(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯季铵盐、二甲基氨基丙基丙烯酰胺、二乙基氨基丙基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酰胺、n-甲基(甲基)丙烯酰胺和n-丙基(甲基)丙烯酰胺的一种或是两种或更多种的组合;[13]根据上述[8]-[12]任一项的医用贴附剂,其中碱性药物的盐是选自枸橼酸芬太尼(fentanylcitrate)、硫酸吗啡(morphinesulfate)、盐酸羟考酮(oxycodonehydrochloride)、盐酸丁丙诺啡(buprenorphinehydrochloride)、盐酸奥昔布宁(oxybutyninhydrochloride)、盐酸坦洛新(tamsulosinhydrochloride)、酒石酸托特罗定(tolterodinetartrate)、甲磺酸雷沙吉兰(rasagilinemesylate)、甲磺酸培高利特(pergolidemesylate)、盐酸金刚烷胺(amantadinehydrochloride)、盐酸苯海索(trihexyphenidylhydrochloride)、盐酸罗匹尼罗(ropinirolehydrochloride)、盐酸利多卡因(lidocainehydrochloride)、盐酸普鲁卡因(procainehydrochloride)、盐酸多奈培齐(donepezilhydrochloride)、盐酸美金刚胺(memantinehydrochloride)、枸橼酸坦度螺酮(tandospironecitrate)、盐酸哌甲酯(methylphenidatehydrochloride)、盐酸鲁拉西酮(lurasidonehydrochloride)、盐酸氯丙嗪(chlorpromazinehydrochloride)、盐酸丙咪嗪(imipraminehydrochloride)、马来酸阿塞那平(asenapinemaleate)、硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)、盐酸克仑特罗(clenbuterolhydrochloride)、盐酸妥洛特罗(tulobuterolhydrochloride)、盐酸丙卡特罗(procaterolhydrochloride)、酒石酸布托啡诺(butorphanoltartrate)、枸橼酸哌立索唑(perisoxalcitrate)、马来酸依那普利(enalaprilmaleate)、盐酸普萘洛尔(propranololhydrochloride)、盐酸比索洛尔(bisoprololhydrochloride)、盐酸可乐定(clonidinehydrochloride)、盐酸地尔硫卓(diltiazemhydrochloride)、盐酸维拉帕米(verapamilhydrochloride)、硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)、富马酸酮替芬(ketotifenfumarate)、马来酸氯苯那敏(chlorpheniraminemaleate)、盐酸氮卓斯丁(azelastinehydrochloride)、盐酸苯海拉明(diphenhydraminehydrochloride)、盐酸格拉司琼(granisetronhydrochloride)、盐酸雷莫司琼(ramosetronhydrochloride)、盐酸帕洛司琼(palonosetronhydrochloride)和盐酸昂丹司琼(ondansetronhydrochloride)的一种或是两种或更多种的组合。本发明的其它方面如下。[14]根据上述[8]-[13]任一项的医用贴附剂,其中具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯是选自丙烯酸丁酯和丙烯酸2-乙基己酯的一种或是两种的组合;[15]根据上述[8]-[14]任一项的医用贴附剂,其中弱碱性单体是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯或二甲基氨基丙基丙烯酰胺;和[16]根据上述[8]-[15]任一项的医用贴附剂,其中碱性药物的盐是甲磺酸雷沙吉兰。本发明的再有其它方面如下。[17]根据上述[8]-[16]任一项的医用贴附剂,其不包含碱性添加剂;[18]医用贴附剂,其包含粘合剂组合物,所述粘合剂组合物包含碱性药物的盐和粘合剂,其特征在于所述粘合剂是根据上述[1]-[6]任一项的星形丙烯酸系嵌段聚合物,其具有其中至少三条链状聚合物部分从位于中心的巯基基团的硫残基呈辐射状延伸出的星形结构,其中具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯结构单元占所述星形丙烯酸系嵌段聚合物的全部结构单元的30-99.9质量%,并且至少一条所述链状聚合物部分具有以下结构单元:其具有包含具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯和弱碱性单体的可聚合单体的共聚物结构;[19]根据上述[7]-[17]任一项的医用贴附剂,其特征在于其中至少三条链状聚合物部分从位于中心的巯基基团的硫残基呈辐射状延伸出的星形丙烯酸系嵌段聚合物通过包括以下的步骤获得:第一聚合步骤,其中在多元硫醇的存在下进行可聚合单体的自由基聚合;和第二聚合步骤,其中进行在所述第一聚合步骤中获得的中间体聚合物与可聚合单体的自由基聚合,其中在第一聚合步骤和第二聚合步骤的第二反应阶段中,将在第一聚合步骤中获得的聚合物溶液与在第二聚合步骤中使用的可聚合单体预先集体混合,并使用所得混合溶液进行第二反应阶段的聚合;和[19]制造根据上述[7]-[18]任一项的医用贴附剂的方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:(a)通过在多元硫醇的存在下由第一聚合步骤和第二聚合步骤所组成的两步骤自由基聚合制造星形丙烯酸系嵌段聚合物,在自由基聚合步骤的各初级步骤中使用相同或不同种类的可聚合单体,其中在所述两个步骤的至少一个初级步骤中使用弱碱性单体,并在所述两个步骤的第二步骤中,将第一步骤中获得的聚合物溶液和第二步骤中使用的可聚合单体的一部分聚合,随后在其中逐渐添加并混合包含第一步骤中获得的聚合物溶液和第二步骤中使用的可聚合单体的剩余部分的单体混合物以使其进行聚合;和(b)将所述(a)中获得的星形丙烯酸系嵌段聚合物与碱性药物的盐混合。发明效果根据本发明,包含药物(尤其是可以在制剂中高效率地将碱性药物的盐转化为游离碱的碱性药物)的医用贴附剂表现出高药物释放性质,不会降低粘合基剂的粘合性质或保持性质,并具有降低的皮肤刺激,可以通过使用将弱碱性单体共聚合于其中的星形丙烯酸系嵌段聚合物作为粘合剂在不添加碱性添加剂(例如胺类,如二乙醇胺;碱性盐,如乙酸钠;以及碱性聚合物,如甲基丙烯酸氨基烷基酯聚合物(例如eudragite-100))的情况下来提供。即,根据本发明所提供的医用贴附剂,药物可以经由皮肤高效率地吸收到循环血液中,并且可以避免由于口服给药造成的胃肠系统中的副作用和可能因血液浓度的快速提高而引起的副作用。附图概述[图1]图1显示了本发明的星形丙烯酸系嵌段聚合物的示意图的一个实例。图中的符号表示1:星形结构,2:在第一聚合步骤中形成的链状聚合物部分,3:在第二聚合步骤中形成的链状聚合物部分,和4:巯基基团。实施方案描述本发明的医用贴附剂可以通过使用充当粘合性聚合物的将弱碱性单体共聚合于其中的星形丙烯酸系嵌段聚合物作为粘合剂并在其中添加作为活性成分的碱性药物的盐以获得组合物(即粘合剂组合物)形式的粘合剂层,并将该粘合剂层层压在支承件上来制备。上述星形丙烯酸系嵌段聚合物(也称为星形丙烯酸系嵌段共聚物)具有其中至少三条链状聚合物部分从位于中心的巯基基团的硫残基呈辐射状延伸出的星形结构。这样的星形结构也公开在文献中(例如jp2842782b2、jp3385177b2、jp4603398b2、jp4744481b2和jp4916200b2)。本发明的星形丙烯酸系嵌段聚合物结构的示意图的一个实例显示在图1中。此外,具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯结构单元占所述星形丙烯酸系嵌段聚合物中全部结构单元的30-99.9质量%。所述星形丙烯酸系嵌段聚合物的全部结构单元中具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯结构单元的含量优选为60-99.9质量%、35-97质量%,更优选70-99.9质量%、40-95质量%,还更优选50-85质量%。当所述星形丙烯酸系嵌段聚合物的全部结构单元中具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯结构单元的含量小于50质量%时,该聚合物不具有足够的粘合力。在本说明书中,“(甲基)丙烯酸”是指丙烯酸或甲基丙烯酸,并且聚合物部分中的“结构单元(一个或多个)”是指由衍生自构成聚合物的可聚合单体的结构组成的单元(一个或多个)。位于中心的所述巯基基团的硫残基是指衍生自具有所述硫残基的多元硫醇的骨架本身。在本说明书中,例如,数字范围中的“x-y质量%”是指“x质量%或更高至y质量%或更低”,除非另行规定。对应于具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯结构单元的可聚合单体(下文中也称为“具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯单体”),即具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯的实例包括选自(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯等等的一种或是两种或更多种的组合。具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的优选实例包括(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯和(甲基)丙烯酸异壬酯,更优选的实例包括(甲基)丙烯酸丁酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的组合,还更优选的实例包括丙烯酸丁酯和丙烯酸2-乙基己酯的组合。当具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯单体用作第一可聚合单体和第二可聚合单体时,它们可以彼此相同或不同。弱碱性单体是指例如选自具有叔胺作为侧链的(甲基)丙烯酸酯和酰胺的一种或是两种或更多种的组合。弱碱性单体的实例包括选自(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯,如(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯和(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯;(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯季铵盐,如(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯季铵盐;(甲基)丙烯酰胺,如二甲基氨基丙基丙烯酰胺、二乙基氨基丙基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酰胺、n-甲基(甲基)丙烯酰胺和n-丙基(甲基)丙烯酰胺等等的一种或是两种或更多种的组合。弱碱性单体的优选实例包括(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、(甲基)氨基烷基丙烯酰胺和(甲基)丙烯酰胺,更优选的实例包括(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯、二甲基氨基丙基丙烯酰胺、二乙基氨基丙基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酰胺、n-甲基(甲基)丙烯酰胺和n-丙基(甲基)丙烯酰胺,还更优选的实例包括甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和二甲基氨基丙基丙烯酰胺。当弱碱性单体用作第一可聚合单体和第二可聚合单体时,它们可以彼此相同或不同。上述弱碱性单体的任一种可以单独使用,或其两种或更多种组合使用。弱碱性单体在上述星形丙烯酸系嵌段聚合物的全部结构单元中的总含量为0.1-39质量%、优选1-39质量%、更优选1.5-39质量%。或者,弱碱性单体在星形丙烯酸系嵌段聚合物的全部结构单元中的总含量为0.1-39质量%、优选1-39质量%、更优选1.5-39质量%。当弱碱性单体的总含量小于0.1质量%时,碱性药物的盐不会转化成游离碱。同时,当弱碱性单体的总含量超过39质量%时,就粘合性聚合物而言物理性质平衡会破坏。链状聚合物部分包含可自由基聚合单体的聚合物结构,其中可自由基聚合单体是例如具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯单体、弱碱性单体和其它可聚合单体。除了弱碱性单体之外,星形丙烯酸系嵌段聚合物的链状聚合物部分可以以全部结构单元中小于70质量%、优选小于50质量%的含量包含衍生自除具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯和弱碱性单体之外的可聚合单体(下文中称为“另一可聚合单体(或其它可聚合单体)”)和/或以下多官能单体的结构单元。其它可聚合单体的实例包括可以通过自由基聚合均聚合或共聚合的可聚合单体,并包括选自以下的一种或是两种或更多种的组合:具有6个或更少碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯,如(甲基)丙烯酸甲酯和(甲基)丙烯酸乙酯;苯乙烯系单体,如α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯和苯乙烯;马来酰亚胺系单体,如苯基马来酰亚胺和环己基马来酰亚胺;乙烯基醚系单体,如甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚和异丁基乙烯基醚;富马酸单烷基酯和富马酸二烷基酯;马来酸单烷基酯和马来酸二烷基酯;衣康酸单烷基酯和衣康酸二烷基酯;乙烯基吡咯烷酮,如n-乙烯基-2-吡咯烷酮;(甲基)丙烯酸烷氧基聚亚烷基二醇酯,如甲氧基三乙二醇丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯、乙氧基二乙二醇丙烯酸酯和甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯;其它乙烯基化合物,如(甲基)丙烯腈、丁二烯、异戊二烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基酮、乙烯基吡啶和乙烯基咔唑;含羧基基团的单体,如(甲基)丙烯酸、富马酸、马来酸和衣康酸;等等。其它可聚合单体的优选实例包括具有6个或更少碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯和乙烯基化合物,更优选的实例包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯腈、丁二烯、异戊二烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基酮、乙烯基吡啶和乙烯基咔唑,还更优选的实例包括甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯。当其它可聚合单体用作第一可聚合单体和第二可聚合单体时,它们可以彼此相同或不同。可以与上述“另一可聚合单体(或其它可聚合单体)”组合包含多官能单体,并且所述多官能单体的实例包括选自以下的一种或是两种或更多种的组合:二醇与(甲基)丙烯酸的二酯化合物,如亚烷基二醇二(甲基)丙烯酸酯、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇(甲基)丙烯酸酯、1,3-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、2-羟基-1,3-二(甲基)丙烯酰氧基丙烷、2,2-双[4-(丙烯酰氧基乙氧基)苯基]丙烷、2,2-双[4-(甲基丙烯酰氧基乙氧基)苯基]丙烷、2,2-双[4-(丙烯酰氧基•聚乙氧基)苯基]丙烷、2,2-双[4-(甲基丙烯酰氧基•聚乙氧基)苯基]丙烷和2-羟基-1-丙烯酰氧基-3-甲基丙烯酰氧基丙烷;每1分子具有3个或更多个羟基基团的化合物与(甲基)丙烯酸的聚酯化合物,如三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、四羟甲基甲烷三(甲基)丙烯酸酯、四羟甲基甲烷四(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯和二季戊四醇六(甲基)丙烯酸酯;(甲基)丙烯酸烯丙酯和二乙烯基苯;等等。多官能单体的优选实例包括四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯,更优选的实例包括四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯和乙二醇二(甲基)丙烯酸酯。上述其它可聚合单体和多官能单体的每一种可以单独使用,或其两种或更多种组合使用。在本发明的星形丙烯酸系嵌段聚合物的一个典型实施方案中,具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯是选自(甲基)丙烯酸丁酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的一种或是两种或更多种的组合,和弱碱性单体是选自(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯和(甲基)丙烯酰胺的一种或是两种或更多种的组合。在该实施方案中,构成在至少三条或更多链状聚合物部分中的某一聚合物部分的可自由基聚合单体是选自具有6个或更少碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯和乙烯基化合物的一种或是两种或更多种的组合。在本发明的星形丙烯酸系嵌段聚合物的一个典型实施方案中,具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯是丙烯酸丁酯和丙烯酸2-乙基己酯的组合,和弱碱性单体是选自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和二甲基氨基丙基丙烯酰胺的一种或是两种或更多种的组合。在该实施方案中,构成在至少三条或更多链状聚合物部分中的某一聚合物部分的可自由基聚合单体是选自甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的一种或是两种或更多种的组合。由于特征性星形丙烯酸系嵌段聚合物结构,该星形丙烯酸系嵌段聚合物可以实现微相分离结构所导致的物理交联,并在不使用交联剂的情况下实现平衡的粘合力和内聚力。在下文中,描述了制造星形丙烯酸系嵌段聚合物的尤其合适的方法。用于制造星形丙烯酸系嵌段聚合物的尤其合适的方法包括使用多元硫醇的多步骤自由基聚合方法,其中在向反应体系提供所有可聚合单体完成后,随后向其中添加聚合引发剂。在本发明中,这样随后添加的聚合引发剂被称为“增进剂(booster)”。当在多元硫醇的存在下进行第一可聚合单体(例如具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯单体、弱碱性单体、或其它可聚合单体、或其混合物中的任一种,优选单独的其它可聚合单体)的自由基聚合时,第一可聚合单体由多元硫醇的巯基基团的硫残基作为起点径向聚合,并且链状聚合物部分从位于中心的巯基基团的硫残基(换言之,具有所述硫残基的多元硫醇)呈辐射状延伸出以形成第一星形结构。在这种情况下,多元硫醇的巯基基团的硫残基的一部分价态并未用作自由基聚合的起点,并保持未反应。随后,当向其中添加第二可聚合单体(例如具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯单体、弱碱性单体、或其它可聚合单体、或多官能单体、或其混合物中的任一种,优选具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯单体、弱碱性单体、其它可聚合单体和多官能单体的混合物)以进行自由基聚合时,第二可聚合单体由多元硫醇的巯基基团的剩余硫残基作为起点径向聚合以形成不同于第一星形结构的第二星形结构。由此,本发明的星形丙烯酸系嵌段聚合物包含至少三条链状聚合物部分。在用于制造本发明的星形丙烯酸系嵌段聚合物的方法的一个典型实施方案中,在第一聚合步骤中,多元硫醇是选自二季戊四醇六硫代乙醇酸酯和二季戊四醇六硫代丙酸酯(别名:二季戊四醇-β-巯基丙酸酯)(下文中缩写为dpmp)的一种或是两种或更多种的组合,并且可自由基聚合单体是作为选自具有6个或更少碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯和乙烯基化合物的一种或是两种或更多种的组合的另一可聚合单体,和在第二聚合步骤中,可聚合单体是以下的混合物:具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯,其是选自(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的一种或是两种或更多种的组合;弱碱性单体,其是选自(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯和(甲基)丙烯酰胺的一种或是两种或更多种的组合;另一可聚合单体,其是选自具有6个或更少碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯和乙烯基化合物的一种或是两种或更多种的组合;以及选自四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯的多官能单体。在用于制造本发明的星形丙烯酸系嵌段聚合物的方法的一个典型实施方案中,在第一聚合步骤中,多元硫醇是二季戊四醇六硫代丙酸酯,并且可自由基聚合单体是另一可聚合单体,其是选自甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的一种或是两种或更多种的组合,在第二聚合步骤中,可聚合单体是以下的混合物:具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯,其是选自丙烯酸丁酯和丙烯酸2-乙基己酯的一种或是两种或更多种的组合;弱碱性单体,其是选自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和二甲基氨基丙基丙烯酰胺的一种或是两种或更多种的组合;另一可聚合单体,其是选自甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的一种或是两种或更多种的组合;以及选自四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯的多官能单体。为了获得星形丙烯酸系嵌段聚合物,所述多步骤自由基聚合方法尤其优选由两个步骤组成。即,所述制造方法尤其优选包括其中在多元硫醇的存在下进行可聚合单体的自由基聚合的第一聚合步骤和其中进行在所述第一聚合步骤中获得的中间体聚合物与可聚合单体的自由基聚合的第二聚合步骤,其中具有7个或更多个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯占所有要使用的可聚合单体的总量的30-99.9质量%,并在向反应体系中提供所有可聚合单体完成后添加增进剂。在第二聚合步骤中,将在第一聚合步骤中获得的聚合物溶液与在第二聚合步骤中使用的可聚合单体混合,并随后进行聚合。在第二聚合步骤中,在第一聚合步骤中获得的聚合物溶液和在第二聚合步骤中使用的可聚合单体可以一次性混合以进行聚合,或在第二聚合步骤中使用的可聚合单体可以逐渐添加到在第一聚合步骤中获得的聚合物溶液中并与之混合。在第二聚合步骤的尤其优选的实施方案中,向基本包含(1a)在第一聚合步骤中获得的聚合物溶液和(1b)在第二聚合步骤中使用的可聚合单体的一部分的初始制备混合物(1)中添加聚合引发剂以引发聚合,随后向其中逐渐添加并混合(优选逐滴添加并混合)基本包含(2a)在第一聚合步骤中获得的聚合物溶液和(2b)在第二聚合步骤中使用的可聚合单体的剩余部分的单体混合物(2)和聚合引发剂,并在添加和混合完成后(即,在向反应体系中提供所有可聚合单体完成后),随后向其中添加增进剂。所述方法可以充分均匀地混合在第一聚合步骤中获得的聚合物溶液和在第二聚合步骤中使用的可聚合单体。当向初始制备混合物(1)中加入聚合引发剂以引发聚合并随后向其中逐渐添加并混合单体混合物(2)和聚合引发剂以引发聚合时,添加和混合优选逐滴进行,滴加时间优选为20-300分钟、更优选40-200分钟、还更优选60-120分钟。在添加和混合时,反应体系的温度优选为30-200℃、更优选50-150℃。当在第二聚合步骤中使用第一聚合步骤中获得的聚合物溶液(即上述(1a)和(2a))时,优选停止该溶液的聚合,并且此时可聚合单体的总聚合率优选为50-90%、更优选55-85%、还更优选60-80%。停止聚合的方法的实例包括向第一聚合步骤中获得的聚合物溶液中添加聚合抑制剂的方法,以及降低聚合物溶液温度的方法。可用于停止聚合的聚合抑制剂的实例包括酚类,如氢醌、氢醌单甲醚、2,5-双(1,1,3,3-四甲基丁基)氢醌、2,5-双(1,1-二甲基丁基)氢醌、甲氧基苯酚、6-叔丁基-2,4-二甲苯酚和3,5-二叔丁基儿茶酚;n-亚硝基苯基羟基胺铝盐;和吩噻嗪,并且可以单独使用其任一种,或使用其两种或更多种的组合。聚合抑制剂的优选实例包括酚类,更优选的实例包括氢醌单甲醚。相对于第一聚合步骤中使用的可聚合单体,要使用的总量优选为1-10000ppm、更优选10-1000ppm、还更优选20-200ppm。当要使用的聚合抑制剂的总量小于1ppm时,可能无法有效地停止聚合。同时,当要使用的总量超过10000ppm时,可能无法引发第二聚合步骤的聚合。可以通过将聚合物溶液的温度降低至40℃或更低来基本上停止第一聚合步骤的聚合。聚合引发剂的降解率取决于温度,由此当聚合物溶液的温度为40℃或更低时,几乎不产生自由基。为了更确定地停止聚合,聚合物溶液的温度可以降低至20℃或更低。在下文中详细描述了在用于制备星形丙烯酸系嵌段聚合物的优选方法中使用的原材料。具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯在可用于本发明的可聚合单体的待使用总量中占30-99.9质量%(通常为50-99.9质量%)。具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯在所有可聚合单体中的总含量优选为60-99.9质量%、35-97.0质量%,更优选70-99.9质量%、40-95.0质量%,更优选80-99.9质量%、42-90.0质量%,尤其优选90-99.9质量%、50-86质量%。当具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯在所有可聚合单体中的总含量小于50质量%(通常小于30质量%)时,所获得的聚合物不具有充足的粘合力。具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯的优选具体实例如上所述,并且可以单独使用其任一种,或使用其两种或更多种的组合。具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯可以用在多步骤自由基聚合步骤的任一步骤中,优选用在第二聚合步骤(或者在存在三个或更多个聚合步骤的情况下的最终聚合步骤)中。可用于本发明的可聚合单体可以以待使用总量中小于70质量%(通常小于50质量%)的含量包含除具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯之外的可聚合单体(即弱碱性单体和其它可聚合单体)。弱碱性单体的优选具体实例如上所述,并且可以单独使用其任一种,或使用其两种或更多种的组合。弱碱性单体可以用在多步骤自由基聚合步骤的任一步骤中,优选用在第二聚合步骤(或者在存在三个或更多个聚合步骤的情况下的最终聚合步骤)中。可用于本发明的弱碱性单体在所有可聚合单体中的含量为0.1-39质量%、优选1-39质量%(通常为1-35质量%)、更优选1.5-39质量%(通常为1.5-32质量%)。此外,相对于所述星形丙烯酸系嵌段聚合物的全部结构单元,弱碱性单体的总含量为0.1-39质量%、优选1-39质量%(通常为1-35质量%)、更优选1.5-39质量%(通常为1.5-32质量%)。当弱碱性单体的总含量小于0.1质量%时,碱性药物的盐不能转化为游离碱。同时,当弱碱性单体的总含量超过39质量%时,该粘合性聚合物的平衡的物理性质被破坏。其它可聚合单体的实例包括可以通过自由基聚合均聚合或共聚合的可聚合单体,优选具体实例如上所述,并且可以单独使用其任一种,或使用其两种或更多种的组合。其它可聚合单体可以用在多步骤自由基聚合步骤的任一步骤中,优选用在第一和第二聚合步骤(或者在存在三个或更多个聚合步骤的情况下的所有聚合步骤)中。在用于制备星形丙烯酸系嵌段聚合物的优选方法中,在多元硫醇的存在下的自由基聚合在包括两个或更多个步骤的多步骤中进行,优选在各基本步骤中使用不同种类的可聚合单体。在这种情况下,“不同种类的可聚合单体”不仅是指具有不同化学结构的可聚合单体,而且是指具有不同混合比的相同化学结构的可聚合单体的组合。在各基本步骤中使用不同种类的可聚合单体的实例包括在第一聚合步骤中使用由甲基丙烯酸甲酯(90质量份)和丙烯酸丁酯(10质量份)组成的可聚合单体的组合,并在第二聚合步骤中使用由甲基丙烯酸甲酯(10质量份)和丙烯酸丁酯(90质量份)组成的可聚合单体的组合。在这种情况下,所获得的星形丙烯酸系嵌段聚合物具有玻璃化转变温度(tg)非常不同的链状聚合物部分,并可以充分实现本发明的效果,并在实践中具有高性能。可用于上述方法的多元硫醇的实例包括二醇(如乙二醇和1,4-丁二醇)与含羧基硫醇的二酯,如乙二醇二硫代乙醇酸酯、乙二醇二硫代丙酸酯、1,4-丁二醇二硫代乙醇酸酯和1,4-丁二醇二硫代丙酸酯;三醇(如三羟甲基丙烷)与含羧基硫醇的三酯,如三羟甲基丙烷三硫代乙醇酸酯和三羟甲基丙烷三硫代丙酸酯;具有四个羟基基团的化合物(如季戊四醇)与含羧基硫醇的聚酯,如季戊四醇四硫代乙醇酸酯和季戊四醇四硫代丙酸酯;具有六个羟基基团的化合物(如二季戊四醇)与含羧基硫醇的聚酯化合物,如二季戊四醇六硫代乙醇酸酯和二季戊四醇六硫代丙酸酯(别名:二季戊四醇-β-巯基丙酸酯)(下文中缩写为dpmp);具有三个或更多个羟基基团的化合物与含羧基硫醇的其它聚酯化合物;具有三个或更多个巯基基团的化合物,如三硫代甘油;三嗪多元硫醇,如2-二正丁基氨基-4,6-二巯基-s-三嗪和2,4,6-三巯基-s-三嗪;其中将硫化氢加成到多价环氧化合物的两个或更多个环氧基团上以引入两个或更多个巯基基团的化合物;通过多元羧酸的两个或更多个羧基基团与巯基乙醇的酯化反应制备的酯化合物;等等,并且可以单独使用其任一种,或使用其两种或更多种的组合。优选的多元硫醇是具有三个或更多个价态的硫醇,并且多元硫醇的优选实例包括具有六个羟基基团的化合物(如二季戊四醇)或具有四个羟基基团的化合物(如季戊四醇)与含羧基硫醇的聚酯化合物,更优选的实例包括二季戊四醇六硫代乙醇酸酯、二季戊四醇六硫代丙酸酯(别名:二季戊四醇-β-巯基丙酸酯)(下文中缩写为dpmp)、季戊四醇四硫代乙醇酸酯和季戊四醇四硫代丙酸酯,更优选的实例包括二季戊四醇六硫代丙酸酯。在所述实例中,“含羧基硫醇”是指具有一个巯基基团和一个羧基基团的化合物,如硫代乙醇酸、巯基丙酸和硫代水杨酸。在所有聚合步骤中,进行自由基聚合时的温度优选为30-200℃、更优选50-150℃。常规聚合引发剂可用于自由基聚合。聚合引发剂的实例包括偶氮引发剂,如二甲基-2,2'-偶氮双(2-甲基丙酸酯)(缩写为v-601)、2,2'-偶氮双异丁腈、2,2'-偶氮双(2-甲基丁腈)、2,2'-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)和2,2'-偶氮双异丁酸二甲酯;过氧化物聚合引发剂,如过氧化苯甲酰;等等,并且可以单独使用其任一种,或使用其两种或更多种的组合。聚合引发剂的优选实例包括二甲基-2,2'-偶氮双(2-甲基丙酸酯)(v-601)。用于自由基聚合的聚合引发剂的总量按质量比计优选为多元硫醇的量的1/3或更低、更优选1/5或更低。当聚合引发剂以超过上述比率的量使用时,除了从巯基基团的硫残基产生的链状聚合物部分之外,从聚合引发剂还产生许多聚合物,容易降低星形丙烯酸系嵌段聚合物的生产效率,并且所获得的星形丙烯酸系嵌段聚合物的物理性质也容易受到损害。聚合引发剂可以一次性或以若干个分配部分添加到反应体系中。在以若干个分配部分添加的情况下,各部分可以一次性添加或按顺序添加。常规溶剂可用于自由基聚合。溶剂的实例包括酯溶剂,如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯;酮溶剂,如甲乙酮和环己酮;芳族溶剂,如苯和甲苯;溶纤剂溶剂,如甲基溶纤剂和乙基溶纤剂;等等,并且可以单独使用其任一种,或使用其两种或更多种的组合。在用于制备星形丙烯酸系嵌段聚合物的尤其优选的方法中,在向反应体系提供用于第二聚合步骤(或者在存在三个或更多个聚合步骤的情况下的最终聚合步骤)的所有可聚合单体完成后,优选随后添加增进剂。增进剂的实例包括上述聚合引发剂,并且可以单独使用其任一种,或使用其两种或更多种的组合。待使用的增进剂的总量没有特殊限制,相对于待使用的可聚合单体的总量,优选为0.1-5质量%、更优选0.2-2质量%、还更优选0.3-1质量%。当待使用的增进剂的总量小于0.1质量%时,该增进剂不能发挥作用。同时,使用总量超过5质量%的增进剂是不经济的,因为产生许多低分子量物质,并且使该聚合物的物理性质劣化。用于添加增进剂的方法的实例没有特殊限制,包括其中逐滴连续添加增进剂的连续滴加方法,以及其中在特定时间间隔添加增进剂的分隔滴加方法。添加增进剂时的温度没有特殊限制,优选为30-200℃、更优选50-150℃。增进剂的添加时间没有特殊限制,优选为1-10小时、更优选2-8小时。在增进剂的添加完成后,反应体系可以优选在30-200℃下、更优选在50-150℃下进一步熟化。具体而言,熟化优选在所用溶剂的回流条件下进行(即在上述温度范围内)。熟化时间没有特殊限制,优选为1小时或更长、更优选2小时或更长、还更优选3小时或更长。熟化小时数的上限没有特殊限制,通常优选在20小时内。在用于制备星形丙烯酸系嵌段聚合物的尤其优选的方法中,从开始聚合到第二聚合步骤中上述熟化完成的总时间优选为8-20小时、更优选12-20小时、还更优选15-20小时。从开始聚合到第二聚合步骤中上述熟化完成的总时间小于8小时并不优选,因为可能无法在所获得的星形丙烯酸系嵌段聚合物中充分实现本发明的效果,特别地,具有7-17个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯的残余量提高。从开始聚合到第二聚合步骤中上述熟化完成的总时间超过20小时也不优选,因为显著降低生产率,能量成本提高,并且所获得的星形丙烯酸系嵌段聚合物的性能也可能降低。除了上述方法之外,用于制造星形丙烯酸系嵌段聚合物的常规方法中采用的一般方法可以适当地用作制备星形丙烯酸系嵌段聚合物的优选方法。星形丙烯酸系嵌段聚合物通常以聚合物溶液形式获得。当星形丙烯酸系嵌段聚合物以溶液形式获得时,该溶液中总不挥发物含量优选为40-70质量%、更优选45-65质量%、还更优选45-60质量%。当溶液中总不挥发物含量小于40质量%时,该溶液的粘度降低,导致难以涂布聚合物,并且这样的含量是不经济的,因为待挥发溶剂的量提高,需要更多能量用于干燥。当该含量超过70质量%时,溶液的粘度显著提高,导致难以处理。在本发明中,上述粘合剂的任一种可以单独使用,或其两种或更多种混合使用。其中,丙烯酸系聚合物和星形丙烯酸系嵌段聚合物是优选的,并且星形丙烯酸系嵌段聚合物因极为平衡的粘合力和内聚力是尤其优选的。该粘合剂以50-99.9质量%、优选50-99质量%、更优选50-95质量%的总量添加到粘合剂组合物中。本发明的医用贴附剂的粘合剂组合物可以进一步包含经皮吸收促进剂等等以提高药物的经皮吸收性。经皮吸收促进剂的实例包括但不限于脂肪酸酯,如肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯和油酸癸酯;高级脂肪酸,如辛酸、癸酸、异硬脂酸、油酸和肉豆蔻酸;胺类,如二异丙醇胺和三乙醇胺;多元醇脂肪酸酯,如丙二醇单月桂酸酯、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯;多元醇,如聚乙二醇、丙二醇、丁二醇和乙二醇;表面活性剂,如脱水山梨糖醇单油酸酯、聚桂醇和月桂醇;克罗米通(crotamiton)、n-甲基吡咯烷酮等等,并且可以单独使用其任一种,或使用其两种或更多种的组合。此外,用于常规贴附剂的添加剂可以适当地选择并在需要的情况下用于本发明的医用贴附剂的粘合剂组合物中以调节粘合基剂的粘合力和稳定性。例如,水溶性聚合物,如聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇;纤维素衍生物,如乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素;硅化合物,如无水硅酸和轻质无水硅酸;无机填料,如氧化锌、氧化铝、氧化镁、氧化铁、二氧化钛和二氧化硅化合物;以及抗氧化剂,如二丁基羟基甲苯;等等可以以适当的量适当地包含。此外,如果需要的话,本发明的医用贴附剂的粘合剂组合物可以包含交联剂、增粘剂、软化剂、增塑剂等等。此外,如果需要的话,本发明的医用贴附剂的粘合剂组合物可以包含防腐剂、清凉剂、杀真菌剂、增味剂、着色剂等等。在需要的情况下可以使用的这些成分没有特殊限制,可以以适当的量适当地使用已知成分。用于本发明的医用贴附剂的碱性药物的盐的实例包括碱性药物的羧酸盐,如柠檬酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐和酒石酸盐;以及盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐,并包括麻醉性镇痛药(例如枸橼酸芬太尼、硫酸吗啡、盐酸羟考酮或盐酸丁丙诺啡)、泌尿科药剂(例如盐酸奥昔布宁、盐酸坦洛新或酒石酸托特罗定)、抗帕金森综合征药剂(甲磺酸雷沙吉兰、甲磺酸培高利特、盐酸金刚烷胺、盐酸苯海索或盐酸罗匹尼罗)、局部麻醉剂(例如盐酸利多卡因或盐酸普鲁卡因)、抗痴呆药剂(例如盐酸多奈培齐或盐酸美金刚胺)、精神神经用药剂(例如枸橼酸坦度螺酮、盐酸哌甲酯、盐酸鲁拉西酮、盐酸氯丙嗪、盐酸丙咪嗪或马来酸阿塞那平)、支气管扩张药(例如硫酸沙丁胺醇、盐酸克仑特罗、盐酸妥洛特罗或盐酸丙卡特罗)、抗炎镇痛药(例如酒石酸布托啡诺或枸橼酸哌立索唑)、抗高血压药(例如马来酸依那普利、盐酸普萘洛尔、盐酸比索洛尔或盐酸可乐定)、冠动脉血管舒张剂(例如盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米或硝酸异山梨酯)、抗过敏药(例如富马酸酮替芬、马来酸氯苯那敏、盐酸氮卓斯丁或盐酸苯海拉明)以及5-羟色胺受体拮抗剂(例如盐酸格拉司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸帕洛司琼和盐酸昂丹司琼)。可以单独使用这些药物的任一种,或使用其两种或更多种的组合,并可以以0.1-50质量%、优选1-50质量%、更优选5-50质量%的总量添加到粘合剂组合物中。本发明的医用贴附剂的支承件没有特殊限制,可以使用通常用于贴附剂的弹性或非弹性支承件。具体而言,可以使用由合成树脂(如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、尼龙和聚氨酯)制成的膜或片材,或其层压件,多孔膜、泡沫、织造织物、非织造织物、纸张等等。在本发明的医用贴附剂中,层压在所述支承件上的粘合剂层被剥离衬垫覆盖,并且在使用贴附剂时剥除该剥离衬垫,将粘合剂层的表面施加至所期望的皮肤上。本发明的贴附剂中所用的剥离衬垫可以是通常用于贴附剂的剥离衬垫,并可以是聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、纸张等等,并尤其优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯。该剥离衬垫可以在需要的情况下硅化以优化剥离力。此外,本发明的医用贴附剂可以与脱氧剂共存以提高药物在储存过程中的稳定性。脱氧剂的优选实例包括由铁制成的脱氧剂和由非铁金属制成的脱氧剂。脱氧剂的共存方法的实例包括其中将脱氧剂直接包括在包装容器中的方法或其中在包装容器中层压脱氧膜的方法。用于制备本发明的医用贴附剂的方法的实例包括以下方法。将碱性药物的盐分散在适当的溶剂中以制备药物溶液。单独地,将弱碱性单体共聚合于其中的星形丙烯酸系嵌段聚合物与其它成分混合并溶解或分散在适当的溶剂中以获得粘合基剂。溶剂的实例包括甲苯、乙酸乙酯、乙醇和甲醇,并根据成分适当地选择,并且可以单独使用所述溶剂的任一种,或使用两种或更多种的混合。随后,向粘合基剂中添加药物溶液,将该混合物均匀搅拌并混合以获得粘合剂溶液,将粘合剂溶液涂布在剥离衬垫或支承件上,通过干燥除去溶剂以获得粘合剂层,并用支承件或剥离衬垫覆盖粘合剂层以获得本发明的医用贴附剂。该粘合剂层的厚度为30-200μm、更优选30-100μm。当该厚度小于30μm时,药物释放不能长时间段持续。当该厚度超过200μm时,粘合剂层中的药物含量增加,这导致残余药物含量增加和制造成本增加。在下文中,通过制备实施例和实施例更详细地描述了本发明,但是本发明不限于此。在下面的实施例(ex.)和对比例(comp.)中,“份”和“%”分别是指“质量份”和“质量%”,除非另行规定。此外,通过凝胶渗透色谱法(gpc)以聚苯乙烯当量计算数均分子量(mn)和重均分子量(mw)。[实施例][丙烯酸系粘合剂的制备][制备实施例1]1.在第一步骤中的聚合:合成中间体聚合物溶液向具有温度计、搅拌器、惰性气体导入管、回流冷却器和滴液漏斗的四颈烧瓶中添加甲基丙烯酸甲酯(24份)、二季戊四醇-β-巯基丙酸酯(下文中缩写为dpmp)(1.2份)和作为溶剂的乙酸乙酯(24.82份)。该混合物在氮气流下搅拌并保持在83±2℃,向该混合物中添加作为聚合引发剂的二甲基-2,2'-偶氮双(2-甲基丙酸酯)(商品名:v-601,由wakopurechemicalindustries,ltd.制造,下文中缩写为v-601)(0.048份)和作为溶剂的乙酸乙酯(0.432份)以便溶解以引发聚合。从反应引发起30分钟后,经120分钟向该混合物中逐滴添加甲基丙烯酸甲酯(56份)和乙酸乙酯(15.25份),并经90分钟逐滴添加v-601溶液(v-601(0.084份)、dpmp(2.8份)和乙酸乙酯(2.8份)的混合物),在回流下控制内部温度的情况下进行反应。在甲基丙烯酸甲酯的添加完成后,向该混合物中添加乙酸乙酯(2份),使反应再进行130分钟。随后,向该混合物中添加聚合抑制剂溶液(由氢醌单甲醚(0.04份)和乙酸乙酯(0.36份)组成的混合物)和用于稀释的乙酸乙酯(38.431份),并将该混合物冷却以获得用于粘合剂的中间体聚合物溶液(a1)。所获得的中间体聚合物溶液(a1)具有34.5%的不挥发物含量,以及90mpa•s的粘度。2.在第二步骤中的反应:合成用于粘合剂的聚合物向具有温度计、搅拌器、惰性气体导入管、回流冷却器和滴液漏斗的四颈烧瓶中添加上述反应中获得的中间体聚合物溶液(a1)(15.22份)、丙烯酸丁酯(8.49份)、丙烯酸2-乙基己酯(6.85份)、乙酸乙烯酯(1.10份)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(10.96份)和作为溶剂的乙酸乙酯(11份)。该混合物在氮气流下搅拌并保持在83±2℃,向该混合物中添加作为聚合引发剂的v-601溶液(v-601(0.02份)和乙酸乙酯(1份)的混合物)以引发聚合。从反应引发起10分钟后,经80分钟向该混合物中逐滴添加由中间体聚合物溶液(a1)(15.22份)、丙烯酸丁酯(8.49份)、丙烯酸2-乙基己酯(6.85份)、乙酸乙烯酯(1.10份)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(10.96份)和作为溶剂的乙酸乙酯(10份)组成的单体混合物和v-601溶液(v-601(0.02份)和乙酸乙酯(4份)的混合物),并在回流下控制的情况下进行反应。在添加完成后,向该混合物中添加乙酸乙酯(1份),并使反应再进行3.5小时。随后,经1小时向该混合物中逐滴添加v-601溶液(v-601(0.08份)和乙酸乙酯(4份)的混合物)作为增进剂,并在回流下使反应再进行10小时。随后,向该混合物中添加乙酸乙酯(20.3份)作为稀释溶剂,并将该混合物冷却以获得用于粘合剂的聚合物溶液(b1)。所获得的聚合物溶液(b1)具有47.6%的不挥发物含量和500mpa•s的粘度。所获得的聚合物具有30,000的数均分子量(mn)和77,000的重均分子量(mw)。同样,通过以下方法测量和评估上述制备实施例中使用的性质。[粘合剂规格的测量方法](1)粘度通过b型粘度计在25℃下测量粘度。转数为每分钟12转。(2)不挥发物含量将混合物在循环热风干燥器中在150℃下干燥15分钟,并通过质量变化计算不挥发物含量。[贴附剂的制备][实施例1]使甲磺酸雷沙吉兰分散在乙酸乙酯中以制备药物溶液。随后,向制备实施例1中获得的丙烯酸系粘合剂中添加该药物溶液,将混合物均匀搅拌和混合以获得粘合剂组合物,将该粘合剂组合物涂布在剥离衬垫上并干燥以除去溶剂,形成厚度为30μm的粘合剂层,然后用支承件覆盖该粘合剂层以制备医用贴附剂。各成分的量显示在表1-1中。[实施例2]除了用马来酸阿塞那平替代甲磺酸雷沙吉兰之外,使用下表1-1中显示的成分根据实施例1的制造方法制备实施例2的医用贴附剂。[对比例1-7]使甲磺酸雷沙吉兰分散在乙酸乙酯中以制备药物溶液。随后,向丙烯酸系粘合剂duro-tak87-4098(由henkel制造)或duro-tak87-9301(由henkel制造)中添加该药物溶液,进一步添加选自二乙醇胺、乙酸钠和eudragite-100(甲基丙烯酸氨基烷基酯聚合物)的一种碱性添加剂,将混合物均匀搅拌和混合以获得粘合剂组合物,将该粘合剂组合物涂布在剥离衬垫上并干燥以除去溶剂,形成厚度为30μm的粘合剂层,然后用支承件覆盖该粘合剂层以制备医用贴附剂。各成分的量显示在表1-2和表1-3中。[对比例8-10]除了用马来酸阿塞那平替代甲磺酸雷沙吉兰之外,使用下表1-4中显示的成分根据上述对比例1-7的制造方法制备对比例8-10的各医用贴附剂。实施例(ex.)1-2和对比例(comp.)1-10的医用贴附剂的成分显示在下面的[表1-1]至[表1-4]中。[表1-1]成分实施例1实施例2制备实施例1的丙烯酸系粘合剂9085.2甲磺酸雷沙吉兰10-马来酸阿塞那平-14.8总计100100碱性单体相对于药物的摩尔比55[表1-2]成分对比例1对比例2对比例3duro-tak87-4098707436二乙醇胺20--乙酸钠-16-eudragite-100--54甲磺酸雷沙吉兰101010总计100100100碱性添加剂(或在eudragite-100的情况下为碱性单体)相对于药物的摩尔比555[表1-3]成分对比例4对比例5对比例6对比例7duro-tak87-9301707436-duro-tak87-4098---90二乙醇胺20---乙酸钠-16--eudragite-100--54-甲磺酸雷沙吉兰10101010总计100100100100碱性添加剂(或在eudragite-100的情况下为碱性单体)相对于药物的摩尔比555-[表1-4]成分对比例8对比例9对比例10duro-tak87-409865.870.133.9二乙醇胺19.4--乙酸钠-15.1-eudragite-100--51.3马来酸阿塞那平14.814.814.8总计100100100碱性添加剂(或在eudragite-100的情况下为碱性单体)相对于药物的摩尔比555[测试实施例1]:探针粘着性测试为了评估本发明的医用贴附剂的粘合力(粘着力),使用实施例1-2和对比例1-10的各贴附剂进行探针粘着性测试。使不锈钢制成的直径5毫米的球形探针以每分钟10毫米的速率接近各粘合剂表面并接触该粘合剂表面10秒,然后以每分钟300毫米的速率剥离该探针,并测量剥离时的负荷。实施例1和对比例1-6的结果显示在表2-1中,实施例2和对比例8-10的结果显示在表2-2中。通过相对于不包含药物和添加剂的单独的粘合剂的粘着力(100)的粘着力之比(%)来显示结果以评估药物和添加剂的添加对粘合剂组合物的影响。[表2-1]测试制剂粘着力(相对于单独的粘合剂,%)实施例1108对比例153对比例251对比例318对比例431对比例547对比例636[表2-2]测试制剂粘着力(相对于单独的粘合剂,%)实施例297对比例869对比例957对比例101如表2中的测试结果所示,本发明的贴附剂具有与对比例的各贴附剂相比更高的粘着力。即,这些结果表明,本发明的制剂具有优异的粘合力,因为本发明的贴附剂不需要用于将碱性药物的盐转化为游离碱的添加剂,并且不会受制于由此类添加剂导致的粘着力降低。[测试实施例2]:剥离测试为了评估本发明的医用贴附剂的粘合力(剥离力),使用实施例1和对比例1-6的各贴附剂进行剥离测试。将尺寸为1厘米×5厘米的各贴附剂施加到用砂纸(no.300)抛光的不锈钢测试板上,测量以每分钟300毫米的速率剥离时的负荷。结果显示在表3中。通过相对于不包含药物和添加剂的单独的粘合剂的剥离力(100)的剥离力之比(%)来显示结果以评估药物和添加剂的添加对粘合剂组合物的影响。[表3]测试制剂剥离力(相对于单独的粘合剂,%)实施例171对比例147对比例228对比例310对比例427对比例552对比例628如上面的测试结果所示,本发明的贴附剂具有与对比例的各贴附剂相比高的剥离力。即,这些结果表明,本发明的制剂具有优异的粘合力,因为本发明的贴附剂不需要用于将碱性药物的盐转化为游离碱的添加剂,并且不会受制于由此类添加剂导致的剥离力降低。[测试实施例3]:热稳定性(粘合性质)将实施例1以及对比例1和4的各制剂在60℃下储存2周,并施以与测试实施例1和测试实施例2相同的测试以评估粘着力和剥离力。结果显示在表4中。通过相对于不包含药物和添加剂的单独的粘合剂的粘着力或剥离力(100)的粘着力或剥离力之比(%)来显示结果以评估药物和添加剂的添加对粘合剂组合物的影响。[表4]测试制剂粘着力(相对于单独的粘合剂,%)剥离力(相对于单独的粘合剂,%)实施例111671对比例151对比例481如表4中的测试结果所示,本发明的贴附剂具有与对比例的各贴附剂相比更高的粘着力和剥离力。即,这些结果表明,本发明的制剂具有优异的粘合力,因为本发明的贴附剂不需要用于将碱性药物的盐转化为游离碱的添加剂,并且不会受制于由此类添加剂导致的粘着力和剥离力的降低。此外,在该测试的结果中,当对比例的各粘合力与测试实施例1或测试实施例2中获得的粘合力相比显著降低时,实施例1的粘合力则如同在测试实施例1和测试实施例2中获得的测试结果那样几乎与单独的粘合剂的粘合力相当。这些结果表明,本发明的优异效果即使在高温下的严苛储存条件下储存后仍然得以维持。[测试实施例4]:体外无毛大鼠经皮渗透测试为了研究雷沙吉兰由本发明的贴附剂的经皮吸收性,使用无毛大鼠对实施例1、对比例3和对比例7的各贴附剂施以体外经皮渗透测试。在该测试中,将各制剂的粘合剂层的厚度调节至100μm。将无毛大鼠(hwy系列,7周龄)的腹部切除皮肤放置在franz扩散槽上,将切成圆形(ф14毫米)的各测试制剂施加至其上。接受体侧填充有磷酸盐缓冲生理盐水,在水夹套中循环37℃的热水。经时对接受体溶液进行取样,并通过液相色谱法测量渗透皮肤的雷沙吉兰的量,使用该量计算从测试开始8小时和16小时后的经皮吸收速率(通量:μg/cm2/h)。结果显示在表5中。[表5]实施例/对比例8小时后的经皮吸收速率(通量:μg/cm2/h)16小时后的经皮吸收速率(通量:μg/cm2/h)实施例120.5716.56对比例317.4714.46对比例70.820.81如表5中的结果所示,不包含用于将甲磺酸雷沙吉兰转化为游离碱的添加剂的对比例7的制剂具有较低的药物经皮渗透性,并且经皮渗透性与实施例1相比小于1/20。即,本发明的贴附剂包含将弱碱性单体共聚合于其中的星形丙烯酸系嵌段聚合物以便将甲磺酸雷沙吉兰充分转化为游离碱,并由此具有优异的药物经皮吸收性。此外,实施例1的制剂与对比例3的制剂(其包含eudragite-100以便将碱性药物的盐转化为游离碱)相比具有相当或更高的经皮吸收性。[测试实施例5]:在兔子中的皮肤原发性刺激测试使用实施例1的制剂进行在兔子中的皮肤原发性刺激测试。将该制剂施加到脱毛的兔子背部24小时,并在剥离后1小时、24小时和48小时通过皮肤症状来确定原发性刺激指数(p.i.i)。结果和评估标准分别显示在表6和表7中。[表6]测试制剂实施例1原发性刺激指数(p.i.i)1.8[表7]p.i.i安全性分级p.i.i=0无刺激性0<p.i.i<2轻度刺激性2≤p.i.i<5中度刺激性5≤p.i.i重度刺激性如表6中的结果所示,证明了本发明的贴附剂的皮肤刺激极低。即,证实了本发明的贴附剂不包含用于将碱性药物的盐转化为游离碱的碱性添加剂,并且不会受制于由碱性添加剂本身导致的皮肤刺激和由碱性添加剂与碱性药物的盐的反应所产生的碱性盐导致的皮肤刺激,并由此是非常安全的贴附剂。[丙烯酸系粘合剂的制备][制备实施例2]第二步骤中的可替代反应:合成用于粘合剂的聚合物向具有温度计、搅拌器、惰性气体导入管、回流冷却器和滴液漏斗的四颈烧瓶中添加制备实施例1中获得的中间体聚合物溶液(a1)(13.70份)、丙烯酸丁酯(15.04份)、丙烯酸2-乙基己酯(6.16份)、乙酸乙烯酯(0.99份)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(2.47份)和作为溶剂的乙酸乙酯(11.5份)。该混合物在氮气流下搅拌并保持在83±2℃,向该混合物中添加作为聚合引发剂的v-601溶液(v-601(0.03份)和乙酸乙酯(1份)的混合物)以引发聚合。从反应引发起10分钟后,经80分钟向该混合物中逐滴添加由中间体聚合物溶液(a1)(16.74份)、丙烯酸丁酯(18.38份)、丙烯酸2-乙基己酯(7.53份)、乙酸乙烯酯(1.21份)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(3.01份)和作为溶剂的乙酸乙酯(11份)组成的单体混合物,和v-601溶液(v-601(0.02份)和乙酸乙酯(4份)的混合物),并在回流下控制的情况下进行反应。在添加完成后,向该混合物中添加乙酸乙酯(1份),并使反应再进行3.5小时。随后,经1小时向该混合物中逐滴添加v-601溶液(v-601(0.08份)和乙酸乙酯(4份)的混合物)作为增进剂,并在回流下使反应再进行10小时。随后,向该混合物中添加乙酸乙酯(30.3份)作为稀释溶剂,并将该混合物冷却以获得用于粘合剂的聚合物溶液(b2)。所获得的聚合物溶液(b2)具有48.0%的不挥发物含量、682mpa•s的粘度、37,000的数均分子量和117,000的重均分子量。[制备实施例3]第二步骤中的可替代反应:合成用于粘合剂的聚合物向具有温度计、搅拌器、惰性气体导入管、回流冷却器和滴液漏斗的四颈烧瓶中添加制备实施例1中获得的中间体聚合物溶液(a1)(12.17份)、丙烯酸丁酯(14.43份)、丙烯酸2-乙基己酯(5.48份)、乙酸乙烯酯(0.88份)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(1.10份)、四乙二醇二丙烯酸酯(0.035份)和作为溶剂的乙酸乙酯(11.5份)。该混合物在氮气流下搅拌并保持在83±2℃,向该混合物中添加作为聚合引发剂的v-601溶液(v-601(0.02份)和乙酸乙酯(1份)的混合物)以引发聚合。从反应引发起10分钟后,经80分钟向该混合物中逐滴添加由中间体聚合物溶液(a1)(18.26份)、丙烯酸丁酯(21.64份)、丙烯酸2-乙基己酯(8.22份)、乙酸乙烯酯(1.32份)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(1.64份)、四乙二醇二丙烯酸酯(0.053份)和作为溶剂的乙酸乙酯(11份)组成的单体混合物,和v-601溶液(v-601(0.02份)和乙酸乙酯(4份)的混合物),并在回流下控制的情况下进行反应。在添加完成后,向该混合物中添加乙酸乙酯(1份),并使反应再进行3.5小时。随后,经5小时向该混合物中逐滴添加v-601溶液(v-601(0.17份)和乙酸乙酯(20份)的混合物)作为增进剂,并在回流下使反应再进行10小时。随后,向该混合物中添加乙酸乙酯(14.3份)作为稀释溶剂,并将该混合物冷却以获得用于粘合剂的聚合物溶液(b3)。所获得的聚合物溶液(b3)具有53.6%的不挥发物含量、9,450mpa•s的粘度、41,000的数均分子量和213,000的重均分子量。[制备实施例4]第二步骤中的可替代反应:合成用于粘合剂的聚合物向具有温度计、搅拌器、惰性气体导入管、回流冷却器和滴液漏斗的四颈烧瓶中添加制备实施例1中获得的中间体聚合物溶液(a1)(12.17份)、丙烯酸丁酯(13.37份)、丙烯酸2-乙基己酯(5.48份)、乙酸乙烯酯(0.88份)、二甲基氨基丙基丙烯酰胺(2.19份)和作为溶剂的乙酸乙酯(11.5份)。该混合物在氮气流下搅拌并保持在83±2℃,向该混合物中添加作为聚合引发剂的v-601溶液(v-601(0.02份)和乙酸乙酯(1份)的混合物)以引发聚合。从反应引发起10分钟后,经80分钟向该混合物中逐滴添加由中间体聚合物溶液(a1)(18.26份)、丙烯酸丁酯(20.05份)、丙烯酸2-乙基己酯(8.22份)、乙酸乙烯酯(1.32份)、二甲基氨基丙基丙烯酰胺(3.29份)和作为溶剂的乙酸乙酯(11份)组成的单体混合物,和v-601溶液(v-601(0.02份)和乙酸乙酯(4份)的混合物),并在回流下控制的情况下进行反应。在添加完成后,向该混合物中添加乙酸乙酯(1份),并使反应再进行3.5小时。随后,经3小时向该混合物中逐滴添加v-601溶液(v-601(0.17份)和乙酸乙酯(12份)的混合物)作为增进剂,并在回流下使反应再进行10小时。随后,向该混合物中添加乙酸乙酯(63份)作为稀释溶剂,并将该混合物冷却以获得用于粘合剂的聚合物溶液(b4)。所获得的聚合物溶液(b4)具有38.3%的不挥发物含量和14,410mpa•s的粘度。但是,由于在聚合物溶液(b4)在thf中的溶液样品的过滤过程中发生堵塞,无法测得分子量。[制备实施例5]用于粘合剂的聚合物的可替代合成向具有温度计、搅拌器、惰性气体导入管、回流冷却器和滴液漏斗的四颈烧瓶中添加丙烯酸丁酯(14.09份)、丙烯酸2-乙基己酯(5.25份)、乙酸乙烯酯(0.84份)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(0.82份)、四乙二醇二丙烯酸酯(0.002份)和作为溶剂的乙酸乙酯(31份)。该混合物在氮气流下搅拌并保持在83±2℃,向该混合物中添加作为聚合引发剂的v-601溶液(v-601(0.03份)和乙酸乙酯(1份)的混合物)以引发聚合。从反应引发起10分钟后,经80分钟向该混合物中逐滴添加由丙烯酸丁酯(32.87份)、丙烯酸2-乙基己酯(12.25份)、乙酸乙烯酯(1.96份)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(1.91份)、四乙二醇二丙烯酸酯(0.005份)和作为溶剂的乙酸乙酯(21份)组成的单体混合物,和v-601溶液(v-601(0.06份)和乙酸乙酯(4份)的混合物),并在回流下控制的情况下进行反应。在添加完成后,向该混合物中添加乙酸乙酯(1份),并使反应再进行3.5小时。随后,经3小时向该混合物中逐滴添加v-601溶液(v-601(0.17份)和乙酸乙酯(12份)的混合物)作为增进剂,并在回流下使反应再进行10小时。随后,向该混合物中添加乙酸乙酯(20.3份)作为稀释溶剂,并将该混合物冷却以获得用于粘合剂的聚合物溶液(b5)。所获得的聚合物溶液(b5)具有44.8%的不挥发物含量、1,030mpa•s的粘度、62,000的数均分子量和271,000的重均分子量。[制备实施例6]用于粘合剂的聚合物的可替代合成向具有温度计、搅拌器、惰性气体导入管、回流冷却器和滴液漏斗的四颈烧瓶中添加丙烯酸丁酯(13.27份)、丙烯酸2-乙基己酯(5.25份)、乙酸乙烯酯(0.84份)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(1.64份)、四乙二醇二丙烯酸酯(0.002份)和作为溶剂的乙酸乙酯(31份)。该混合物在氮气流下搅拌并保持在83±2℃,向该混合物中添加作为聚合引发剂的v-601溶液(v-601(0.03份)和乙酸乙酯(1份)的混合物)以引发聚合。从反应引发起10分钟后,经80分钟向该混合物中逐滴添加由丙烯酸丁酯(30.96份)、丙烯酸2-乙基己酯(12.25份)、乙酸乙烯酯(1.96份)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(3.82份)、四乙二醇二丙烯酸酯(0.005份)和作为溶剂的乙酸乙酯(21份)组成的单体混合物,和v-601溶液(v-601(0.06份)和乙酸乙酯(4份)的混合物),并在回流下控制的情况下进行反应。在添加完成后,向该混合物中添加乙酸乙酯(1份),并使反应再进行3.5小时。随后,经3小时向该混合物中逐滴添加v-601溶液(v-601(0.17份)和乙酸乙酯(12份)的混合物)作为增进剂,并在回流下使反应再进行10小时。随后,向该混合物中添加乙酸乙酯(20.3份)作为稀释溶剂,并将该混合物冷却以获得用于粘合剂的聚合物溶液(b6)。所获得的聚合物溶液(b6)具有45.2%的不挥发物含量、509mpa•s的粘度、53,000的数均分子量和202,000的重均分子量。[制备实施例7]用于粘合剂的聚合物的合成向具有温度计、搅拌器、惰性气体导入管、回流冷却器和滴液漏斗的四颈烧瓶中添加丙烯酸丁酯(13.27份)、丙烯酸2-乙基己酯(5.25份)、乙酸乙烯酯(0.84份)、二甲基氨基丙基丙烯酰胺(1.64份)和作为溶剂的乙酸乙酯(41份)。该混合物在氮气流下搅拌并保持在83±2℃,向该混合物中添加作为聚合引发剂的v-601溶液(v-601(0.03份)和乙酸乙酯(1份)的混合物)以引发聚合。从反应引发起10分钟后,经80分钟向该混合物中逐滴添加由丙烯酸丁酯(30.97份)、丙烯酸2-乙基己酯(12.25份)、乙酸乙烯酯(1.96份)、二甲基氨基丙基丙烯酰胺(3.82份)和作为溶剂的乙酸乙酯(31份)组成的单体混合物,和v-601溶液(v-601(0.06份)和乙酸乙酯(4份)的混合物),并在回流下控制的情况下进行反应。在添加完成后,向该混合物中添加乙酸乙酯(1份),并使反应再进行3.5小时。随后,经3小时向该混合物中逐滴添加v-601溶液(v-601(0.17份)和乙酸乙酯(12份)的混合物)作为增进剂,并在回流下使反应再进行10小时。随后,向该混合物中添加乙酸乙酯(20.3份)作为稀释溶剂,并将该混合物冷却以获得用于粘合剂的聚合物溶液(b7)。所获得的聚合物溶液(b7)具有39.1%的不挥发物含量和4,090mpa•s的粘度。但是,由于在聚合物溶液(b7)在thf中的溶液样品的过滤过程中发生堵塞,无法测得分子量。此外,通过上述制备实施例1中描述的方法测量和评估上述制备实施例2-7中使用的性质。[贴附剂的制备][实施例3]除了用制备实施例2的粘合剂替代丙烯酸系粘合剂之外,使用下表8中显示的成分根据上述实施例1的制造方法制备实施例3的医用贴附剂。[实施例4]除了用制备实施例3的粘合剂替代丙烯酸系粘合剂之外,使用下表8中显示的成分根据上述实施例1的制造方法制备实施例4的医用贴附剂。[实施例5]除了用制备实施例4的粘合剂替代丙烯酸系粘合剂之外,使用下表8中显示的成分根据上述实施例1的制造方法制备实施例5的医用贴附剂。[对比例11]除了用制备实施例5的粘合剂替代丙烯酸系粘合剂之外,使用下表8中显示的成分根据上述实施例1的制造方法制备对比例11的医用贴附剂。[对比例12]除了用制备实施例6的粘合剂替代丙烯酸系粘合剂之外,使用下表8中显示的成分根据上述实施例1的制造方法制备对比例12的医用贴附剂。[对比例13]除了用制备实施例7的粘合剂替代丙烯酸系粘合剂之外,使用下表8中显示的成分根据上述实施例1的制造方法制备对比例13的医用贴附剂。实施例3-5和对比例11-13的医用贴附剂的成分以及碱性单体相对于药物的摩尔比,所述医用贴附剂的粘着力、剥离力和保持力显示在下表8中。[表8]成分实施例3实施例4实施例5对比例11对比例12对比例13制备实施例2的丙烯酸系粘合剂97.5制备实施例3的丙烯酸系粘合剂97.5制备实施例4的丙烯酸系粘合剂97.5制备实施例5的丙烯酸系粘合剂97.5制备实施例6的丙烯酸系粘合剂97.5制备实施例7的丙烯酸系粘合剂97.5甲磺酸雷沙吉兰2.52.52.52.52.52.5总计100100100100100100碱性单体相对于药物的摩尔比5.22.65.22.65.25.2粘着力○○○∆∆○剥离力∆○○∆∆∆保持力(秒)>7200>7200>72002418389[测试实施例5]:探针粘着性测试为了评估本发明的医用贴附剂的粘合力(粘着力),根据测试实施例1中的方法对实施例3-5和对比例11-13的各贴附剂施以探针粘着性测试。结果显示在表8中。在该测试中,对比例的一些制剂导致内聚破坏,由此使用粘着力和在膏体制剂中内聚破坏的存在的综合性评估根据表9中显示的3级评估标准评估物理性质。[表9]评估区分评估标准○在膏体制剂中未观察到内聚破坏,且粘着力优异。∆在膏体制剂中观察到一定程度的内聚破坏。×在膏体制剂中观察到严重的内聚破坏,且测试无法进行。[测试实施例6]:剥离测试为了评估本发明的医用贴附剂的粘合力(剥离力),根据测试实施例2中的方法对实施例3-5和对比例11-13的各贴附剂施以剥离测试。结果显示在表8中。[测试实施例7]:保持力测试为了评估本发明的医用贴附剂的保持力,对实施例3-5和对比例11-13的各贴附剂施以保持力测试。将各测试制剂切割成1厘米×5厘米的尺寸,并将剥离膜剥除,在自长边方向的末端起1厘米的点处将制剂翻折以便使两个膏体制剂表面彼此重合。随后,将其中膏体制剂表面露出的剩余3厘米部分施加到不锈钢304-ba测试板上,并使2千克的辊以每分钟300毫米的速率在该贴附剂上往复运动,将该贴附剂放置20分钟。随后,将1千克重物安装在其中两个膏体制剂表面彼此重合的部分上,并测量测试制剂从测试板上完全剥离为止的经过时间以评估保持力。测量经过时间直到距测试开始2小时(7,200秒)。各测量值显示在表8中。如上面的测试结果所示,本发明的贴附剂与对比例的各贴附剂相比在粘着力、剥离力和保持力方面具有更优异的物理性质。尤其是,与对比例的制剂相比,本发明的贴附剂在保持力方面优异得多。可以理解的是,本发明的贴附剂的这些优异的内聚和粘合性质由本发明的将弱碱性单体共聚合于其中的星形丙烯酸系嵌段聚合物所导致。[测试实施例8]:药物释放测试为了评估本发明的医用贴附剂的药物释放性质,对实施例3和对比例12的各贴附剂施以药物释放测试。将各测试制剂冲压成直径为14毫米(φ14毫米)的圆形,并使用双面胶将各测试制剂的支承件侧施加至载玻片并固定于其上。将固定在载玻片上的测试制剂放置在franz扩散槽(其中接受体浴预先填充有测试溶液*)上,以使粘合剂层侧接触接受体侧,并经时对测试溶液进行取样,通过液相色谱法测量释放到测试溶液中的雷沙吉兰的量,并计算作为由制剂释放的雷沙吉兰的比率的释放率(%)**。结果显示在表10中。*测试溶液:40%聚乙二醇/10%异丙醇/50%磷酸盐缓冲生理盐水的混合溶液**释放率:从测试开始6小时后在测试溶液中的雷沙吉兰的量(毫克)/测试制剂(φ14毫米)中雷沙吉兰的含量(毫克)×100[表10]测试制剂药物释放率(%)实施例3100.0对比例1285.4如上面的测试结果所示,本发明的贴附剂与对比例的贴附剂相比具有优异的药物释放性质,并兼具优异的制剂性质和药物释放性质。[工业实用性]根据本发明的包含星形丙烯酸系嵌段聚合物作为粘合性聚合物的医用贴附剂,可以提供具有未受损的制剂性质(如贴附剂的粘合性质和保持性质)、低皮肤刺激和高药物释放性质的医用贴附剂。当前第1页12