肽及其作为抗病毒剂的用途的制作方法

本发明涉及治疗性肽，所述治疗性肽具有针对流感病毒，特别是人流感病毒的广谱抗病毒活性。背景流感病毒属于正粘病毒科，其含有具有负义、单链和节段性RNA基因组的病毒。此科存在五种不同的属：甲型流感、乙型流感或丙型流感、索戈托病毒和传染性鲑鱼贫血病毒(Isavirus)。在前三属中，甲型流感和丙型流感感染人类、猪、鸟类和其他哺乳动物，而乙型流感几乎仅感染人类(PeterPalese,2007)。流感病毒据估计在全世界每年引起超过500万例严重病例。流感感染的症状在从无症状至可能是致命的原发性病毒性肺炎的范围内。临床表现通常包括头痛、寒战、干咳、高热、显著肌痛、不适和厌食。儿童的临床表现与成人的临床表现类似，除了儿童可表现出伴有热性惊厥的高热(PeterFWright,2007)。流感病毒粒子是高度多形性的，并且它们以多种形状出现，包括卵形和长丝状颗粒。在结构上，每种流感病毒粒子由血凝素(HA)(三聚体)和神经氨酸酶(NA)(三聚体)蛋白组成，所述蛋白显著突出在脂质包膜的外表面上并以4-5:1的比率存在。脂质包膜的内侧由基质蛋白内衬，从而包封由8个节段(丙型流感的7个节段)组成并被核蛋白螺旋形包裹的负义RNA的核心。据报道，HA和NA在病毒感染中发挥重要作用。HA负责与受感染细胞膜上的唾液酸受体结合和通过膜融合的病毒进入，而在细胞内病毒复制周期之后，在子代病毒粒子的释放和扩散过程中需要NA(PeterPalese,2007)。流感病毒的RNA基因组可突变，从而导致“抗原性漂移”。另外，两种不同的亚型在它们共同感染同一宿主时可组合并形成新的亚型，从而也导致“抗原性转变”。这两种类型的突变可引起表面蛋白类型(包括其形状、感染能力和致病性)的轻微或完全改变；其最终使流感病毒成为大流行或流行毒株(PeterFWright,2007)。自上世纪初以来，已经报道了由流感病毒引起的超过四次大流行病，这对国际经济和人类生产力造成巨大损失(Kilbourne,2006)。最近，猪源甲型流感(H1N1)病毒在全球迅速传播，并在人群中造成相当严重的死亡率和发病率(Echevarria-Zuno等人,2009)。有人提出，高致病性动物流行病H5N1病毒将是下一次大流行病，但是据报道它只能鸟群中传播，具有非常高的死亡率的间歇性人感染(WebsterandGovorkova,2006)。最近，新颖的重排列禽H7N9病毒据发现与在中国人中严重且致命的呼吸疾病相关(Gao等人,2013)。以前，禽病毒传播至人并不被认为是严重的威胁。据报道，禽病毒在实验感染的人体中不能有效复制(BeareAS,1991)。与所述报告一致，没有关于人中高致病性禽流感病毒的严重暴发的报道直到1997年，除了极少数孤立的禽-人传播病例外，并且它们缺乏在人与人之间有效传播的能力。然而，来自H5N1病毒的人与人之间传播的最近证据表明人适应禽病毒成为潜在大流行病候选人的机会增加(Ungchusak等人,2005；Yang等人,2007)。然而，尽管全世界数十年来为控制流感病毒感染作出的广泛努力，但目前只有两类抗流感病毒药物可用于有效治疗。一类充当甲型流感M2离子通道蛋白(金刚烷胺及其衍生物金刚乙胺)的拮抗剂(Kolocouris等人,2007)，并且另一类(其包括奥司他韦)在甲型流感和乙型流感中充当神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦、磷酸奥司他韦和帕拉米韦)(Kim等人,1997；vonItzstein等人,1993；Yun等人,2008)，其与NA蛋白结合并使病毒子代不能逸出宿主细胞并感染其他细胞。不幸的是，这些抗病毒药物具有不希望的副作用。此外，大多数病毒株现在已经产生了对M2离子通道阻滞剂的抗性，并且对神经氨酸酶抑制剂的抗性程度较低，这导致降低的药物功效和增加的毒性(McKimm-Breschkin,2000；Whitley等人,2013)。还据报道，奥司他韦可使疾病恶化，且有时甚至导致死亡(Hama等人,2011)。已经开发了靶向病毒RNA转录(Perez等人,2010)、病毒-细胞粘附(Jones等人,2006)、预防HA的蛋白水解活化(ZhirnovandKlenk,2011)以及预防病毒粒子芽殖(Stiver,2003)的各种方法，但是迄今为止，没有一种化合物已经成功地转化成用于临床使用的抗病毒药物。因此，迫切需要开发具有替代作用模式的新颖抗流感治疗剂。近年来，由于研究和开发的成本增加、毒性、缺乏功效、临床安全性和批准的新分子实体的数量减少，制药公司正面临持续的经济压力。Kola和Landis报道，在药物开发过程中，大约90％的这些新分子实体失败(KolaandLandis,2004)。因此，迫切需要获得提高药物研究和开发生产力的替代方法。在本文据信基于肽的治疗剂可以是最佳选择之一。肽治疗剂可提供优于传统的基于小分子的药物的优点。首先，它们可提供巨大功效、特异性和选择性，因为它们通常代表蛋白质分子的活性单位，且因此避免了大量非特异性结合相互作用(Hummel,Reineke,andReimer,2006)。其次，由于肽的降解产物是氨基酸，所以药物-药物相互作用的机会应极大最小化，并且可避免任何毒性相关问题(Loffet,2002)。由于它们比基于蛋白质和抗体的治疗剂更小的尺寸，肽可容易地渗透到组织和器官中(Ladner等人,2004)并且通常免疫原性较低(McGregor,2008)。此外，它们的制造成本可低于其他生物治疗剂。来自噬菌体展示文库(NewEnglandBiolabs,USA)的9个氨基酸的肽(C-P1)已报道在体外和体内具有抗流感活性。参见例如，Rajik等人“IdentificationandcharacterizationofanovelantiviralpeptideagainstavianinfluenzavirusH9N2,VirologyJournal,(2009)6:74,doi:10.1186/1743-422X-6-74”；Rajik等人“Anovelpeptideinhibitsinfluenzavirusreplicationbypreventingtheviralattachmenttothehostcells,InternationalJournalofBiologicalSciences,2009；5(6):543-548”；马来西亚专利申请号PI20082061、PCT专利申请公布号WO2009/151313A1、欧洲专利号EP2300492B1、日本专利申请公布号JP2011522561A和美国专利号8,883,480。肽C-P1据报道以适度的功效抑制禽甲型流感病毒H9N2复制。然而，没有关于C-P1针对感染人的流感病毒的任何活性的报道。尚未报道精确的作用机制。在本文中已经发现，C-P1的活性可能不足以用于实际使用，并且因此仍然存在对能够预防和/或治疗流感病毒感染的药物的未满足的医疗需求。发明概述已经出人意料地发现，包含序列tksrfdn(SEQIDNO:2)(在本文中被称为P1-RI-CD)的肽具有针对流感病毒的活性。还已经出人意料地发现，包含P1-RI-CD的序列变异(其中P1-RI-CD中的一个或多个氨基酸被替代D-氨基酸或L-氨基酸置换)的肽也具有针对流感病毒的高度活性。本文所述的肽(也称为Flu肽治疗剂(FPT))表现出比C-P1好许多倍的抗病毒活性，并展现出针对人流感病毒的广谱活性。在本发明的一个说明性实施方案中，本文描述了具有抗病毒性质的肽。在另一个实施方案中，本文描述了具有抗流感性质的肽。在另一个说明性实施方案中，本文描述了包含右旋氨基酸或右旋/左旋氨基酸的混合物的肽。在另一个实施方案中，本文描述了具有针对多种类型的人流感病毒以及感染动物和鸟类的类型的抗病毒性质并且可在用于治疗或预防流感病毒感染的药物组合物中使用的肽。在马来西亚申请序列号PI2015002751中公开了关于FPT的另外细节，所述申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。在另一个实施方案中，本文描述了分离的肽P1-RI-CD。在另一个实施方案中，本文描述了P1-RI-CD的类似物和衍生物。在另一个实施方案中，本文描述了包含P1-RI-CD或P1-RI-CD的类似物或衍生物的肽。在另一个实施方案中，本文描述了不包含序列NDFRSKT的肽。在另一个实施方案中，本文描述了不包含序列CNDFRSKTC的肽。如本文所用，术语分离的肽通常是指离体和/或本体形式的肽。应理解，分离的肽可与其他化合物混合和/或呈溶液或悬浮液形式。本文所述的肽的序列通常使用每种氨基酸的常规单字母代码来列出。大写字母的代码对应于氨基酸的左旋形式，并且小写字母的代码对应于氨基酸的右旋形式。例如，单字母代码“A”表示L-丙氨酸，而单字母代码“a”表示D-丙氨酸；“R”表示L-精氨酸，而“r”表示D-精氨酸；等等。在另一个实施方案中，本文描述一种分离的肽，所述分离的肽包含序列A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A5是h、i、n或w，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、A5、A6或A7中的任何一个或两个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。在另一个实施方案中，本文描述一种分离的肽，所述分离的肽包含序列A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A5是h、i、n或w，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、A5、A6或A7中的任一个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。在另一个实施方案中，本文描述一种分离的肽，所述分离的肽包含序列A1-A2-A3-A4-f-A6-A7，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、f、A6或A7中的任何一个或两个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。在另一个实施方案中，本文描述一种分离的肽，所述分离的肽包含序列A1-A2-A3-A4-f-A6-A7，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、f、A6或A7中的任一个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。在另一个实施方案中，本文描述一种分离的肽，所述分离的肽包含序列A1-A2-A3-A4-f-A6-A7，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、A6或A7中的任何一个或两个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。在另一个实施方案中，本文描述一种分离的肽，所述分离的肽包含序列A1-A2-A3-A4-f-A6-A7，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、A6或A7中的任一个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。在另一个实施方案中，本文描述分离的抗流感肽，所述分离的抗流感肽包含选自tksrfX/xn、tX/xsrfin、twX/xrfin、twfX/xfin、X/xwftfin、wwftfiX/x、wwftX/xia以及tksrfdn的序列。在另一个实施方案中，本文描述一种如在表1中用序号2-9所示或如在表2-8中的任一个中所示的肽。应理解，这些表中的肽的保留生物活性的功能变体也在本文所述的本发明的范围内。在另一个实施方案中，本文描述具有针对流感病毒的抗病毒性质的肽，所述肽是选自由以下各项组成的组的肽：PSPIIIB1、B2以及B4至B20，PSPIVA1、A2、A4、A5以及A7至A20，PSPVA2至A5、A7至A11、A14至A16以及A18至A20，PSPVIA1至A8、A10至A16以及A18至A20，以及PSPVIIA1、A7、A8、A10、A12、A13、A15和A19。在另一个实施方案中，本文描述药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种如上所述的例如选自由以下各项组成的组的肽：PSPIIIB1、B2以及B4至B20，PSPIVA1、A2、A4、A5以及A7至A20，PSPVA2至A5、A7至A11、A14至A16以及A18至A20，PSPVIA1至A8、A10至A16以及A18至A20，以及PSPVIIA1、A7、A8、A10、A12、A13、A15和A19。在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗和/或预防哺乳动物的流感病毒感染的组合物，所述组合物包含本文所述的肽中的任一种。在另一个实施方案中，本文描述了使用本文所述的肽中的任一种治疗和/或预防哺乳动物的流感病毒感染的方法和相关用途。在另一个实施方案中，本文描述了本文所述的具有针对流感的抗病毒性质的肽用作药物或用于制造药物的用途。附图简述图1A：PSPIIIB5和PSPIVA5针对体外H1N1的作用。PSPIIIB5和PSPIVA5抑制H1N1A1/马来西亚/302/1954的复制的能力通过对MDCK细胞进行空斑减少测定来确定。实验在DMSO(对照)或增加浓度的PSPIIIB5或PSPIVA5存在下进行。结果以三次重复测量的平均值呈现。图1B：PSPIIIB5和PSPIVA5针对体外H3N2的作用。PSPIIIB5和PSPIVA5抑制H3N2A/HK/8/1968的复制的能力通过对MDCK细胞进行空斑减少测定来确定。实验在DMSO(对照)或增加浓度的PSPIIIB5或PSPIVA5存在下进行。结果以三次重复测量的平均值表示。图1C：PSPIIIB5和PSPIVA5针对体外2009年大流行性病毒的作用。PSPIIIB5和PSPIVA5抑制H1N1A/NY/18/2009的复制的能力通过对MDCK细胞进行空斑减少测定来确定。实验在DMSO(对照)或增加浓度的PSPIIIB5或PSPIVA5存在下进行。结果以三次重复测量的平均值表示。图1D：PSPIIIB5和PSPIVA5针对体外H9N2的作用。PSPIIIB5和PSPIVA5抑制H9N2A/伊朗/16/2000的复制的能力通过对MDCK细胞进行空斑减少测定来确定。实验在DMSO(对照)或增加浓度的PSPIIIB5或PSPIVA5存在下进行。结果以三次重复测量的平均值表示。图1E：PSPIIIB5和PSPIVA5针对体外H3N8的作用。PSPIIIB5和PSPIVA5抑制H3N8A/迈阿密/2/63的复制的能力通过对MDCK细胞进行空斑减少测定来确定。实验在DMSO(对照)或增加浓度的PSPIIIB5或PSPIVA5存在下进行。结果以三次重复测量的平均值表示。图1F：PSPIIIB5和PSPIVA5针对体外H5N1的作用。PSPIIIB5和PSPIVA5抑制H5N1A/甘榜巴西/5744/2004的复制的能力通过对MDCK细胞进行空斑减少测定来确定。实验在DMSO(对照)或增加浓度的PSPIIIB5或PSPIVA5存在下进行。结果以三次重复测量的平均值表示。图2：奥司他韦酸和PSPIVA5针对体外H1N1PR8的作用。奥司他韦酸(对比实施例)和PSPIVA5抑制H1N1A/PR/8/1934的复制的能力的比较，如通过对MDCK细胞进行空斑减少测定而确定。实验在DMSO(对照)或增加浓度的奥司他韦酸或PSPIVA5存在下进行。结果以三次重复测量的平均值表示。图3：PSPVA19针对体外H1N1PR8的作用。PSPVA19抑制H1N1A/PR/8/1934的复制的能力通过对MDCK细胞进行空斑减少测定来确定。实验在DMSO(对照)或增加浓度的PSPVA19存在下进行。结果以三次重复测量的平均值表示。图4：PSPVIA1针对体外H1N1PR8的作用。PSPVIA1抑制H1N1A/PR/8/1934的复制的能力通过对MDCK细胞进行空斑减少测定来确定。实验在DMSO(对照)或增加浓度的PSPVIA1存在下进行。结果以三次重复测量的平均值表示。图5：PSPIVA17针对体内小鼠适应性H1N1PR8的作用。FPT在小鼠模型中的抗病毒功效。用0mg/kg(对照)或3.5mg/kg的PSPIVA17肽静脉内(qd；5天)处理感染流感的小鼠，并在14天的时期内监测小鼠的发病率和死亡率。在观察期结束时，绘制每组中存活小鼠的百分比。结果代表至少两个不同的实验图6A：抗病毒肽在人肝细胞中的细胞毒性作用。抗病毒肽(PSPIIIB3、PSPIIIB5、PSPIIIB16、PSPIIIB19、PSPIIIB20以及PSPIVA5)的细胞毒性作用。在人肝细胞HepaRGTM(一种在细胞培养条件下具有已证实的分化肝细胞表型的细胞)中测试了两种不同浓度的毒性作用。数据以三次重复测量的平均值±标准偏差呈现。此实验如实施例5中所描述而进行。图6B：抗病毒肽在人肝细胞中的细胞毒性作用。抗病毒肽(PSPIVA17、PSPVA19、PSPVA11、PSPVIA1以及PSPVIA16)的细胞毒性作用。在人肝细胞HepaRGTM(一种在细胞培养条件下具有已证实的分化肝细胞表型的细胞)中测试了两种不同浓度的毒性作用。数据以三次重复测量的平均值±标准偏差呈现。此实验如实施例5中所描述而进行。图7A：抗病毒肽PSPVA19对MDCK和A549细胞的细胞毒性作用。抗病毒肽PSPVA19的细胞毒性作用。如实施例7中所描述，对MDCK和A549细胞以许多不同的浓度测试上述肽的毒性作用。数据以三次重复测量的平均值±标准偏差呈现。图7B：抗病毒肽PSPVIA1对MDCK和A549细胞的细胞毒性作用。抗病毒肽PSPVIA1的细胞毒性作用。如实施例7中所描述，对MDCK和A549细胞以许多不同的浓度测试上述肽的毒性作用。数据以三次重复测量的平均值±标准偏差呈现。图8：不同抗病毒肽在30μM浓度下的溶血活性。如实施例8中所描述，以30μM浓度测试了TritonX-100或不同抗病毒肽(PSPIIIB5、PSPIVA17、PSPVA19和PSPVIA1)的溶血活性。图9：通过电子显微术对肽处理的HIN1PR8病毒的分析。照片以16,000X的放大倍数示出用0、1或100μMPSPVA19肽处理的甲型流感H1N1/PR/8病毒的电子显微照片。实验如实施例6中所描述述进行；A：无肽处理；B：1μM肽处理；C：100μM肽处理。详述本发明现在将通过以下说明性实施方案进行进一步描述。在以下的段落中，更详细地定义了本发明的不同说明性方面。除非明确指出相反，否则如此限定的各个方面可与任何其他一个或多个方面组合。具体地说，被指示为优选或有利的任何特征可与被指示为优选或有利的任何其他的一个或多个特征组合。然而，应理解，本发明不限于被指示为优选或有利的这样一种或一种特征，并且被指示为优选或有利的任何一种或多种特征不是必需的。除非另外指明，否则本发明的实践将采用化学、生物化学、分子生物学、重组DNA技术、细胞生物学、免疫学以及生物信息学的常规技术，所述技术属于本领域技能之内。此类技术在文献中被充分解释。在整个本公开内容中，使用标准单字母代码来表示根据IUPAC/IUB指南的氨基酸。在本文列出的序列中，在任何序列末端的最左侧氨基酸代表氨基末端(任选地用H-表示)，而最右侧的氨基酸代表羧基末端(任选地用-OH表示)。除了非手性的甘氨酸之外，氨基酸的左旋形式在本文中以大写字母表示，并且氨基酸的右旋形式以小写字母表示。本发明涉及具有抗流感活性的肽。此外，本发明涉及具有针对多于一种流感病毒亚型的抗流感活性的肽。此外，本发明涉及包含本文所述的肽的药物组合物，以及使用本文所述的肽预防和/或治疗流感病毒感染的方法。本发明的说明性实施方案由以下条款描述：一种具有序列tksrfdn(SEQIDNO:2)或包含所述序列的分离的肽。一种具有P1-RI-CD的衍生物的序列或包含所述序列的分离的肽。一种具有序列A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7或包含所述序列的分离的肽，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A5是h、i、n或w，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、f、A6或A7中的任何一个或任何两个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。一种具有序列A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7或包含所述序列的分离的肽，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A5是i或w，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、f、A6或A7中的任何一个或任何两个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。如前述条款中任一项所述的肽，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6或A7中的任一个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。一种具有序列A1-A2-A3-A4-f-A6-A7或包含所述序列的分离的肽，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、f、A6或A7中的任何一个或任何两个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。如前述条款中任一项所述的肽，其中A1、A2、A3、A4、f、A6或A7中的任一个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。一种包含序列A1-A2-A3-A4-f-A6-A7的分离的肽，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、A6或A7中的任何一个或任何两个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。如前述条款中任一项所述的肽，其中A1、A2、A3、A4、A6或A7中的任一个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。如前述条款中任一项所述的肽，其中A1是t。如前述条款中任一项所述的肽，其中A1-A2是tk或tw。如前述条款中任一项所述的肽，其中A2-A3是ks或wf。如前述条款中任一项所述的肽，其中A1-A2-A3是tks或twf。如前述条款中任一项所述的肽，其中A3-A4是sr或ft。如前述条款中任一项所述的肽，其中A2-A3-A4是ksr或wft。如前述条款中任一项所述的肽，其中A4是r或t。如前述条款中任一项所述的肽，其中A5是h、i、n或w。如前述条款中任一项所述的肽，其中A5是i或w。如前述条款中任一项所述的肽，其中A1-A2是ww。如前述条款中任一项所述的肽，其中A6-A7是ia。如前述条款中任一项所述的肽，其中f未被置换。如前述条款中任一项所述的肽，其中A4是r或t，并且A6是i。如前述条款中任一项所述的肽，其中A6-A7是in。如前述条款中任一项所述的肽，其中A7是n。如前述条款中任一项所述的肽，其包含tksrfxn，其中x是i、l或y。如前述条款中任一项所述的肽，其包含twfxfin，其中x是i、l、m、r、s、t、v或w。如前述条款中任一项所述的肽，其包含twX/xrfin，其中X/x是a、c、e、f、G、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y。如前述条款中任一项所述的肽，其包含txsrfin，其中x是p、r、s或w。如前述条款中任一项所述的肽，其包含xwftfin，其中x是m或w。如前述条款中任一项所述的肽，其包含wwftxia，其中x是h、i、n或w。如前述条款中任一项所述的肽，其包含wwftxia，其中x是i或w。如前述条款中任一项所述的肽，其包含选自tksrfX/xn、tX/xsrfin、twX/xrfin、twfX/xfin、X/xwftfin、wwftfiX/x、wwftX/xia以及tksrfdn的序列或其衍生物，所述序列不包含NDFRSKT，X/x是甘氨酸或任何D-氨基酸或L-氨基酸。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽具有针对感染人的甲型流感病毒亚型的抗病毒活性。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽具有针对感染人的多于一种甲型流感病毒亚型的抗病毒活性。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽具有针对感染人的乙型流感病毒亚型的抗病毒活性。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽具有针对感染人的多于一种乙型流感病毒亚型的抗病毒活性。如前述条款中任一项所述的肽，其还包含在N和C末端的半胱氨酸残基。如前述条款中任一项所述的肽，其还包含溶解度标签。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述溶解度标签是RRKK或rrkk。如前述条款中任一项所述的肽，其选自ctksrfX/xnc、rrkkctX/xsrfinc、RRKKctwX/xrfinc、RRKKctwfX/xfinc、RRKKcX/xwftfinc、RRKKcwwftfiX/xc、RRKKcwwftX/xiac以及ctksrfdnc。如前述条款中任一项所述的肽，其中X/x是选自任何蛋白原氨基酸。如前述条款中任一项所述的肽，其中x是选自a、c、d、e、f、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w、y或G。如前述条款中任一项所述的肽，其具有小于100μM的IC50。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽具有式RRKKctwX/xrfinc，并且是选自RRKKctwarfinc、RRKKctwcrfinc、RRKKctwdrfinc、RRKKctwerfinc、RRKKctwfrfinc、RRKKctwGrfinc、RRKKctwhrfinc、RRKKctwirfinc、RRKKctwkrfinc、RRKKctwlrfinc、RRKKctwmrfinc、RRKKctwnrfinc、RRKKctwprfinc、RRKKctwqrfinc、RRKKctwrrfinc、RRKKctwsrfinc、RRKKctwtrfinc、RRKKctwvrfinc、RRKKctwwrfinc或RRKKctwyrfinc。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽具有式RRKKctwfX/xfinc，并且是选自RRKKctwfafinc、RRKKctwfcfinc、RRKKctwfdfinc、RRKKctwfefinc、RRKKctwfffinc、RRKKctwfGfinc、RRKKctwfhfinc、RRKKctwfifinc、RRKKctwfkfinc、RRKKctwflfinc、RRKKctwfmfinc、RRKKctwfnfinc、RRKKctwfpfinc、RRKKctwfqfinc、RRKKctwfrfinc、RRKKctwfsfinc、RRKKctwftfinc、RRKKctwfvfinc、RRKKctwfwfinc以及RRKKctwfyfinc。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽具有式RRKKcX/xwftfinc，并且是选自RRKKcawftfinc、RRKKccwftfinc、RRKKcdwftfinc、RRKKcewftfinc、RRKKcfwftfinc、RRKKcGwftfinc、RRKKchwftfinc、RRKKciwftfinc、RRKKckwftfinc、RRKKclwftfinc、RRKKcmwftfinc、RRKKcnwftfinc、RRKKcpwftfinc、RRKKcqwftfinc、RRKKcrwftfinc、RRKKcswftfinc、RRKKctwftfinc、RRKKcvwftfinc、RRKKcwwftfinc以及RRKKcywftfinc。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽具有式RRKKcwwftfiX/xc，并且是选自RRKKcwwftfiac、RRKKcwwftficc、RRKKcwwftfidc、RRKKcwwftfiec、RRKKcwwftfifc、RRKKcwwftfiGc、RRKKcwwftfihc、RRKKcwwftfiic、RRKKcwwftfikc、RRKKcwwftfilc、RRKKcwwftfimc、RRKKcwwftfipc、RRKKcwwftfiqc、RRKKcwwftfirc、RRKKcwwftfisc、RRKKcwwftfitc、RRKKcwwftfivc、RRKKcwwftfiwc、RRKKcwwftfiyc。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽是选自ctksrfanc、ctksrfcnc、ctksrfdnc、ctksrfenc、ctksrffnc、ctksrfGnc、ctksrfhnc、ctksrfinc、ctksrfknc、ctksrflnc、ctksrfmnc、ctksrfnnc、ctksrfpnc、ctksrfqnc、ctksrfrnc、ctksrfsnc、ctksrftnc、ctksrfvnc、ctksrfwnc以及ctksrfync。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽是选自rrkkctasrfinc、rrkkctcsrfinc、rrkkctdsrfinc、rrkkctesrfinc、rrkkctfsrfinc、rrkkctGsrfinc、rrkkcthsrfinc、rrkkctisrfinc、rrkkctksrfinc、rrkkctlsrfinc、rrkkctmsrfinc、rrkkctnsrfinc、rrkkctpsrfinc、rrkkctqsrfinc、rrkkctrsrfinc、rrkkctssrfinc、rrkkcttsrfinc、rrkkctvsrfinc、rrkkctwsrfinc以及rrkkctysrfinc。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽是选自RRKKcwwftaiac、RRKKcwwftciac、RRKKcwwftdiac、RRKKcwwfteiac、RRKKcwwftGiac、RRKKcwwfthiac、RRKKcwwftiiac、RRKKcwwftkiac、RRKKcwwftliac、RRKKcwwftmiac、RRKKcwwftniac、RRKKcwwftpiac、RRKKcwwftqiac、RRKKcwwftriac、RRKKcwwftsiac、RRKKcwwftviac、RRKKcwwftwiac以及RRKKcwwftyiac。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述肽是选自RRKKctwfrfinc、RRKKctwfffinc、RRKKctwftfinc、RRKKcwwftfinc以及RRKKcwwftfiac。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述流感亚型是选自H2N2、H7N3、H7N7、H7N9、H6N1、H10N8、H1N1、H3N2、H9N2、H3N8或H5N1。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述流感亚型是选自H1N1、H3N2、H9N2、H3N8或H5N1。如前述条款中任一项所述的肽，其中所述流感亚型或毒株是选自Yamagata谱系和/或Victoria谱系。如前述条款中任一项所述的肽，其用作药物。一种药物组合物，其包含如前述条款中任一项所述的肽。如前述条款中任一项所述的肽或其药物组合物，其适用于治疗流感病毒感染。如前述条款中任一项所述的肽或其药物组合物的用途，其用于制造用以治疗流感病毒感染的药物。一种治疗宿主动物的流感病毒感染的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用治疗有效量的如前述条款中任一项所述的肽或其药物组合物。如前述条款中任一项所述的方法，其中所述肽或药物组合物通过鼻、肺、支气管内、口服或胃肠外途径施用。如前述条款中任一项所述的方法，其中预防性地施用所述肽或药物组合物。如前述条款中任一项所述的方法，其中所述流感病毒是甲型流感病毒亚型或乙型流感病毒亚型。如前述条款中任一项所述的方法，其中所述流感病毒是甲型流感病毒并且所述亚型是选自H1N1、H3N2、H9N2、H3N8或H5N1。一种检测具有针对流感的抗病毒活性的肽的方法，所述方法包括制备如前述条款中任一项所述的肽的衍生物并针对抗病毒活性进行筛选。一种试剂盒，所述试剂盒包括如前述条款中任一项所述的肽或其药物组合物以及所述肽或药物组合物用于治疗流感病毒感染的使用说明书。一种载体，其包含编码如前述条款中任一项所述的肽的核酸。一种质粒，其包含编码如前述条款中任一项所述的肽的核酸。一种宿主细胞，其表达如前述条款中任一项所述的肽。一种组合，其包含如前述条款中任一项所述的肽以及选自核酸、肽、蛋白质、造影剂、抗体、毒素和小分子的第二试剂。一种重组文库，其包含如前述条款中任一项所述的肽。本文描述了包含序列tksrfdn(SEQIDNO:2)的新颖抗流感肽。本文还描述了基于P1-RI-CD并且包含用于环化的N和/或C末端D-半胱氨酸和/或L-半胱氨酸残基的新颖抗流感肽。本文所述的肽(如肽(P1-RI-CD))显示比C-P1更高的抗流感活性。P1-RI-CD是C-P1的逆向-反转类似物，其中每个氨基酸均是非天然D-氨基酸，并且所述序列是C-P1的反向。此外，本文所述的肽显示针对感染人的不同甲型流感病毒亚型的广谱抗病毒活性。不受理论束缚，本文认为FPT针对流感病毒的作用机制来源于FPT通过结合流感病毒的基质蛋白(M1)并改变所述基质蛋白的完整性来发挥其作用(可能与另一种病毒靶标一起)。因此，预期本文所述的肽结合并抑制任何含有基质的病毒，包括但不限于逆转录病毒科，慢病毒如HIV；副粘病毒科如副粘病毒；黄病毒科如黄病毒、丙型肝炎病毒、蜱媒脑炎、黄热病和登革热病毒；以及丝状病毒科如埃博拉病毒和马尔堡病毒。不受理论束缚，本文还认为本文公开的肽含有膜转运基序，所述基序破坏流感病毒的脂质包膜以便获得可在其抗病毒活性中起关键作用的潜在基质蛋白。因此预期本发明的肽结合并抑制任何含有脂质包膜的病毒，包括但不限于披膜病毒科，包括风疹病毒；逆转录病毒科，包括慢病毒，如HIV；布尼亚病毒科，如汉坦病毒和沙粒病毒；疱疹病毒科，如疱疹病毒和巨细胞病毒；肝炎病毒科，如乙型肝炎病毒；副粘病毒科，如副粘病毒；黄病毒科，如黄病毒、丙型肝炎病毒、蜱媒脑炎、黄热病和登革热病毒、丝状病毒科，如埃博拉病毒和马尔堡病毒；以及冠状病毒科，如冠状病毒，包括SARS病毒和环曲病毒。P1-RI-CD用作通过应用位置扫描策略设计衍生物的基础，其中P1-RI-CD序列内的原始氨基酸被替代氨基酸(如天然存在的氨基酸中的一种或替代D-氨基酸)置换(一次一个或多个)，并在体外检查它们的活性。使用相同的方法选择来自PSP文库的高活性肽用于随后的修饰。示例性文库PSPII、III、IV、V、VI以及VII在表1中示出。位置扫描产生具有纳摩尔IC50值的另外抗病毒肽(表10)。与C-P1肽的活性相比，这些肽的活性得以提高。例如，PSPVIA家族的肽具有针对所测试的禽流感病毒的极高效力(比C-P1好>30000倍)。具体地说，虽然C-P1仅展现针对禽流感病毒的活性，但本发明的肽针对包括感染人的病毒的多种多样的流感病毒具有活性。P1-RI-CD的衍生物包括其中一个或多个氨基酸缺失或被不同的氨基酸取代的肽，如表1中所示。衍生物还包括具有至少80％、85％、90％或95％序列同一性的肽。衍生物优选包含7个氨基酸，基本上由7个氨基酸组成或由7个氨基酸组成。在另一个实施方案中，所述衍生物包含7个氨基酸的核心肽，并且还包含另外的氨基酸以改善各种性质、溶解度或实现环化，如本文所述。所述核心肽是活性肽，即赋予抗病毒活性的肽。衍生物是功能性的，即它们具有生物活性并且展现针对流感病毒，优选针对感染人的多于一种甲型流感病毒亚型的抗病毒性质。如本文所用的术语“肽”是指包含氨基酸残基的聚合物。在说明性实施方案中，所述肽包含2至约100个残基或2至约50个残基。在其他实施方案中，所述肽包含约7至20个残基，例如7至10、11、12、13、14、15、16、17、18或19个残基。在某些实施方案中，构成所述肽的氨基酸残基全部是“D型”氨基酸残基，然而，应认识到在各种实施方案中，可将“L”氨基酸掺入肽中。因此，在一些实施方案中，本发明的肽是D型氨基酸和L型氨基酸的混合物。例如，所述肽可包含7个D-氨基酸的核心，其中一个或多个氨基酸可呈L型。肽还包括一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学类似物或D-氨基酸类似物的氨基酸聚合物以及天然存在的氨基酸聚合物。此外，所述术语适用于通过肽键联或通过其他“修饰的键联”连接的氨基酸(例如其中肽键联被α-酯、β-酯、硫代酰胺、膦酰胺、氨基甲酸酯、羟基化物等置换)。在某些实施方案中，本发明的肽包含具有7个残基的活性核心肽。另外，所述肽可包含其他残基，包括但不限于可允许所述肽形成环肽的一个或多个残基和/或增加如本文所述的肽的溶解度的一个或多个残基。本文所述的肽可以是天然存在的或不是天然存在的。它们可a)通过化学合成产生，b)通过重组DNA技术产生，c)通过大分子的生物化学或酶片段化产生，d)通过以上列出的从a至d的方法的任何组合产生，e)通过用于产生肽的任何其他方式产生。在另一个实施方案中，所述肽不是天然存在的。在另一个实施方案中，所述肽包含非天然存在的修饰。本文描述了此类修饰的实例。表1：P1-RI-CD衍生物的说明性家族；为了阐明示出N和C末端。在另一个实施方案中，描述了一种抗流感肽，所述抗流感肽包含选自tksrfX/xn、tX/xsrfin、twX/xrfin、twfX/xfin、X/xwftfin、wwftfiX/x、wwftX/xia以及tksrfdn(SEQIDNO:2)的序列、基本上由所述序列组合或由所述序列组成。在另一个实施方案中，描述了一种抗流感肽，所述抗流感肽包含选自tksrfX/xn、tX/xsrfin、twX/xrfin、twfX/xfin、X/xwftfin、wwftfiX/x以及wwftX/xia的序列、基本上由所述序列组合或由所述序列组成。在另一个实施方案中，描述了一种抗流感肽，所述抗流感肽包含选自ctksrfX/xnc、ctX/xsrfinc、ctwX/xrfinc、ctwfX/xfinc、cX/xwftfinc、cwwftfiX/xc、cwwftX/xiac以及ctksrfdnc的序列、基本上由所述序列组合或由所述序列组成。在另一个实施方案中，描述了一种抗流感肽，所述抗流感肽包含选自ctksrfX/xnc、ctX/xsrfinc、ctwX/xrfinc、ctwfX/xfinc、cX/xwftfinc、cwwftfiX/xc以及cwwftX/xiac的序列、基本上由所述序列组合或由所述序列组成。在另一个实施方案中，描述了一种抗流感肽，所述抗流感肽包含选自RRKKctksrfX/xnc、RRKKctX/xsrfinc、RRKKctwX/xrfinc、RRKKctwfX/xfinc、RRKKcX/xwftfinc、RRKKcwwftfiX/xc、RRKKcwwftX/xiac以及RRKKctksrfdnc的序列、基本上由所述序列组合或由所述序列组成。在另一个实施方案中，描述了一种抗流感肽，所述抗流感肽包含选自RRKKctksrfX/xnc、RRKKctX/xsrfinc、RRKKctwX/xrfinc、RRKKctwfX/xfinc、RRKKcX/xwftfinc、RRKKcwwftfiX/xc以及RRKKcwwftX/xiac的序列、基本上由所述序列组合或由所述序列组成。在另一个实施方案中，描述了一种抗流感肽，所述抗流感肽包含选自rrkkctksrfX/xnc、rrkkctX/xsrfinc、rrkkctwX/xrfinc、rrkkctwfX/xfinc、rrkkcX/xwftfinc、rrkkcwwftfiX/xc、rrkkcwwftX/xiac以及rrkkctksrfdnc的序列、基本上由所述序列组合或由所述序列组成。在另一个实施方案中，描述了一种抗流感肽，所述抗流感肽包含选自rrkkctksrfX/xnc、rrkkctX/xsrfinc、rrkkctwX/xrfinc、rrkkctwfX/xfinc、rrkkcX/xwftfinc、rrkkcwwftfiX/xc以及rrkkcwwftX/xiac的序列、基本上由所述序列组合或由所述序列组成。应理解，在前述实施方案中的任一个中，D-半胱氨酸可以是L-半胱氨酸。在本文所述的序列中，氨基酸名称“X/x”表示进行取代的位置，其可包括任何L-氨基酸或D-氨基酸或任何氨基酸类似物。字母“X/x”表示任何蛋白原氨基酸，即20种天然存在的氨基酸中的任一种。除了非手性的G之外，X表示呈L型的氨基酸，并且x表示呈D型的氨基酸。在另一个实施方案中，X/x是x，即呈D型的氨基酸；或X，即呈L型的氨基酸。在另一个实施方案中，x是选自呈D型的以下氨基酸：a、c、d、e、f、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y。在另一个实施方案中，X是选自呈L型的以下氨基酸：A、C、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y。在另一个实施方案中，X是甘氨酸。在另一个实施方案中，所述肽具有小于100μM或小于50μM或小于10μM或小于5μM或小于1μM或小于0.1μM的IC50。在另一个实施方案中，所述肽显示对至少一种流感病毒和/或至少一种流感病毒亚型，优选至少两种流感病毒和/或至少两种流感病毒亚型的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多的抑制。优选地，抑制是至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多，或至少75％、80％、90％、95％或更多。在另一个实施方案中，所述肽具有针对优选2、3、4或更多种甲型流感病毒亚型的抗病毒活性，如使用例如0.01μM至100μM的肽在对MDCK细胞进行的空斑减少测定中所测量。在另一个实施方案中，所述肽显示对至少两种甲型流感病毒亚型的至少75％、80％、90％或95％的抑制。在另一个实施方案中，本发明的肽包含一个或多个溶解度标签。在一个说明性实施方案中，溶解度标签是由带电荷的氨基酸组成的短肽，所述溶解度标签当与疏水性肽的N-末端或C-末端共价连接时将增加所连接的肽的溶解度。例如，溶解度标签可包含选自D、E、H、K、N、Q、R、S、T、羟基脯氨酸和焦谷氨酸的一种或多种氨基酸，因为这些氨基酸具有亲水性。这些可呈左旋或右旋形式。在N末端或C末端以任何组合或重复添加这些氨基酸中的任一种(特别是E/D/R/K)可用于增加肽的溶解度。溶解度也可通过添加二肽EE、三肽SGS和/或使用高糖基化和聚乙二醇化或本领域中已知的用于增加溶解度的其他方法而增加。例如，溶解度标签可包含连接至肽的N和/或C末端的溶解度标签RRKK(呈左旋形式RRKK或右旋形式rrkk)或由其组成。本发明的肽可呈线性或环状形式。在另一个实施方案中，本发明的肽呈环状形式。所述肽可例如通过在半胱氨酸残基之间(或者更一般地，在多肽中存在的至少两个半胱氨酸残基中的两个之间(例如，在末端区域))形成二硫键来进行环化。应理解，每个半胱氨酸残基独立地是D-半胱氨酸或L-半胱氨酸。例如，可添加至少两个半胱氨酸残基，所述半胱氨酸残基中的一个或两个任选地在肽的C-末端或N-末端。因此，抗病毒肽以及其衍生物可通过二硫键与其末端半胱氨酸残基环化。如本文所示，肽的线性型式(即没有任何环化)显示抗病毒性质。还应理解，当肽含有三个或更多个半胱氨酸残基时，可对所述残基中的一个或多个进行修饰以防止所述残基参与形成二硫键。方便地，这可通过用乙酰胺基甲基保护半胱氨酸的硫醇基以形成半胱氨酸类似物乙酰胺基甲基-半胱氨酸(Cys(Acm))来实现。在本发明的肽的背景下，这可用SEQIDNO:18、38、59、79、98以及117的内部半胱氨酸残基完成。修饰可在合成期间进行(即，修饰的残基用于合成)，或者可在合成后进行。由线性前体制备环状多肽的策略已进行了描述并可与本发明的肽一起使用。例如，方法包括化学交联、化学分子内连接方法和酶分子内连接方法，所述方法允许线性合成肽在水性条件下有效环化。在另一个实施方案中，本文描述了呈环状形式并包含溶解度标签，例如RRKK(呈左旋或右旋形式)的肽。在另一个实施方案中，所述肽是选自ctksrfX/xnc、rrkkctX/xsrfinc、RRKKctwX/xrfinc、RRKKctwfX/xfinc、RRKKcX/wftfinc或RRKKcwwftfiX/xc、RRKKcwwftX/xiac或ctksrfdnc。在另一个实施方案中，本发明的肽具有通式twX/xrfin(式V)，其中X/x是a、c、d、e、f、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y。所述肽可包含在N和C末端的用于环化的半胱氨酸残基和/或溶解度标签。在另一个实施方案中，所述肽是选自RRKKctwarfinc、RRKKctwcrfinc、RRKKctwdrfinc、RRKKctwerfinc、RRKKctwfrfinc、RRKKctwGrfinc、RRKKctwhrfinc、RRKKctwirfinc、RRKKctwkrfinc、RRKKctwlrfinc、RRKKctwmrfinc、RRKKctwnrfinc、RRKKctwprfinc、RRKKctwqrfinc、RRKKctwrrfinc、RRKKctwsrfinc、RRKKctwtrfinc、RRKKctwvrfinc、RRKKctwwrfinc或RRKKctwyrfinc。这些肽针对不同流感病毒的活性在表2中示出。如上所示的肽也在本发明的范围内，其中溶解度标签是呈D型(rrkk)。这些肽的无任何环化的功能性衍生物也在本发明的范围内。表2：经由对MDCK细胞进行的空斑减少测定筛选50μM的每种肽针对各种流感病毒的抗病毒活性。数据以三次重复测量的平均值呈现。在另一个实施方案中，本发明的肽具有通式twfX/xfin(式VI)，其中X/x是a、c、d、e、f、G、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y。所述肽可包含在N和C末端的用于环化的半胱氨酸残基和/或溶解度标签。在另一个实施方案中，所述肽是选自RRKKctwfafinc、RRKKctwfcfinc、RRKKctwfdfinc、RRKKctwfefinc、RRKKctwfffinc、RRKKctwfGfinc、RRKKctwfhfinc、RRKKctwfifinc、RRKKctwfkfinc、RRKKctwflfinc、RRKKctwfmfinc、RRKKctwfnfinc、RRKKctwfpfinc、RRKKctwfqfinc、RRKKctwfrfinc、RRKKctwfsfinc、RRKKctwftfinc、RRKKctwfvfinc、RRKKctwfwfinc以及RRKKctwfyfinc。这些肽针对不同流感病毒的活性在表3中示出。如上所示的肽也在本发明的范围内，其中溶解度标签是呈D型(rrkk)。这些肽的无任何环化的功能性衍生物也在本发明的范围内。表3：通过对MDCK细胞进行的空斑减少测定筛选10μM的每种肽针对各种流感病毒的抗病毒活性。数据以三次重复测量的平均值呈现。在另一个实施方案中，本发明的肽具有通式X/xwftfin(式VII)，其中X/x是a、c、d、e、f、G、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y。所述肽可包含在N和C末端的用于环化的半胱氨酸残基和/或溶解度标签。在另一个实施方案中，所述肽是选自RRKKcawftfinc、RRKKccwftfinc、RRKKcdwftfinc、RRKKcewftfinc、RRKKcfwftfinc、RRKKcGwftfinc、RRKKchwftfinc、RRKKciwftfinc、RRKKckwftfinc、RRKKclwftfinc、RRKKcmwftfinc、RRKKcnwftfinc、RRKKcpwftfinc、RRKKcqwftfinc、RRKKcrwftfinc、RRKKcswftfinc、RRKKctwftfinc、RRKKcvwftfinc、RRKKcwwftfinc以及RRKKcywftfinc。这些肽针对不同流感病毒的活性在表4中示出。如上所示的肽也在本发明的范围内，其中溶解度标签是呈D型(rrkk)。这些肽的无任何环化的功能性衍生物也在本发明的范围内。表4：通过对MDCK细胞进行的空斑减少测定筛选1μM的每种肽针对各种流感病毒H1N1A/PR/8/34的抗病毒活性。数据以三次重复测量的平均值呈现。在另一个实施方案中，本发明的肽具有通式wwftfiX/x(式VIII)，其中X/x是a、c、d、e、f、G、h、i、k、l、m、p、q、r、s、t、v、w或y。所述肽可包含在N和C末端的用于环化的半胱氨酸残基和/或溶解度标签。在另一个实施方案中，所述肽是选自RRKKcwwftfiac、RRKKcwwftficc、RRKKcwwftfidc、RRKKcwwftfiec、RRKKcwwftfifc、RRKKcwwftfiGc、RRKKcwwftfihc、RRKKcwwftfiic、RRKKcwwftfikc、RRKKcwwftfilc、RRKKcwwftfimc、RRKKcwwftfipc、RRKKcwwftfiqc、RRKKcwwftfirc、RRKKcwwftfisc、RRKKcwwftfitc、RRKKcwwftfivc、RRKKcwwftfiwc、RRKKcwwftfiyc。这些肽针对不同流感病毒的活性在表5中示出。如上所示的肽也在本发明的范围内，其中溶解度标签是呈D型(rrkk)。这些肽的无任何环化的功能性衍生物也在本发明的范围内。表5：通过对MDCK细胞进行的空斑减少测定筛选1μM的来自PSPVIA文库的每种肽针对各种流感病毒H1N1A/PR/8/34的抗病毒活性。数据以三次重复测量的平均值呈现。在另一个实施方案中，本发明的肽具有通式tksrfX/xn(式I)，其中X/x是a、c、d、e、f、G、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y。所述肽可包含在N和C末端的用于环化的半胱氨酸残基和/或溶解度标签。在另一个实施方案中，所述肽是选自ctksrfanc、ctksrfcnc、ctksrfdnc、ctksrfenc、ctksrffnc、ctksrfGnc、ctksrfhnc、ctksrfinc、ctksrfknc、ctksrflnc、ctksrfmnc、ctksrfnnc、ctksrfpnc、ctksrfqnc、ctksrfrnc、ctksrfsnc、ctksrftnc、ctksrfvnc、ctksrfwnc以及ctksrfync。这些肽针对不同流感病毒的活性在表6中示出。如上所示的肽也在本发明的范围内，其中溶解度标签是呈L型(RRKK)或D型(rrkk)。这些肽的无任何环化的功能性衍生物也在本发明的范围内。表6：通过对MDCK细胞进行的空斑减少测定筛选500μM的每种肽针对各种流感病毒的抗病毒活性。数据以两次或三次重复测量的平均值呈现。NA–无活性；ND–未测定在另一个实施方案中，本发明的肽具有通式tX/xsrfin(式II)，其中X/x是a、c、d、e、f、G、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y。所述肽可包含在N和C末端的用于环化的半胱氨酸残基和/或溶解度标签。在另一个实施方案中，所述肽是选自rrkkctasrfinc、rrkkctcsrfinc、rrkkctdsrfinc、rrkkctesrfinc、rrkkctfsrfinc、rrkkctGsrfinc、rrkkcthsrfinc、rrkkctisrfinc、rrkkctksrfinc、rrkkctlsrfinc、rrkkctmsrfinc、rrkkctnsrfinc、rrkkctpsrfinc、rrkkctqsrfinc、rrkkctrsrfinc、rrkkctssrfinc、rrkkcttsrfinc、rrkkctvsrfinc、rrkkctwsrfinc以及rrkkctysrfinc。这些肽针对不同流感病毒的活性在表7中示出。如上所示的肽也在本发明的范围内，其中溶解度标签是呈L型(RRKK)。这些肽的无任何环化的功能性衍生物也在本发明的范围内。表7：通过对MDCK细胞进行的空斑减少测定筛选500μM的每种肽针对各种流感病毒的抗病毒活性。数据以三次重复测量的平均值呈现。CD–细胞死亡；NA–无活性在另一个实施方案中，本发明的肽具有通式wwftX/xia(式IX)，其中X/x是a、c、d、e、G、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、v、w或y。所述肽可包含在N和C末端的用于环化的半胱氨酸残基和/或溶解度标签。在另一个实施方案中，所述肽是选自RRKKcwwftaiac、RRKKcwwftciac、RRKKcwwftdiac、RRKKcwwfteiac、RRKKcwwftGiac、RRKKcwwfthiac、RRKKcwwftiiac、RRKKcwwftkiac、RRKKcwwftliac、RRKKcwwftmiac、RRKKcwwftniac、RRKKcwwftpiac、RRKKcwwftqiac、RRKKcwwftriac、RRKKcwwftsiac、RRKKcwwftviac、RRKKcwwftwiac以及RRKKcwwftyiac。这些肽针对不同流感病毒的活性在表8中示出。如上所示的肽也在本发明的范围内，其中溶解度标签是呈D型(rrkk)。这些肽的无任何环化的功能性衍生物也在本发明的范围内。表8：通过对MDCK细胞进行的空斑减少测定筛选1μM的来自PSPVIIA文库的每种肽针对流感病毒(H1N1A1/马来西亚/302/54)的抗病毒活性。数据以三次重复测量的平均值呈现。在另一个实施方案中，本文所述的肽具有针对感染人的至少一种，优选多于一种流感病毒的抗病毒活性。在另一个实施方案中，本文所述的肽具有针对流感病毒的多于一种亚型，优选感染人的亚型的抗病毒活性。在一个实例中，流感病毒是甲型流感病毒或乙型流感病毒。甲型和/或乙型流感病毒亚型可选自表9中列出的一种或多种亚型。表9：流感亚型*猪源2009年大流行流感毒株**高致病性禽流感病毒–大流行毒株应理解，本发明不限于甲型流感病毒，并且流感病毒可以是甲型、乙型或丙型病毒中的任一种。病毒可具有人或动物起源，例如禽源。优选的病毒是甲型流感病毒，特别是人起源的病毒或人感染性病毒。因此，与C-P1相反，本发明的肽显示广谱抗病毒活性，因为它们针对多于一种，优选2、3、4、5或更多种甲型流感病毒亚型有效。此外，本文所述的肽比C-P1针对流感病毒更有效。本发明的最具活性的肽比C-P1针对禽流感病毒的效力>30000倍以上。表10：如通过空斑减少测定评估的所选FPT肽针对甲型流感病毒的不同亚型的IC50值(μM)其中NA＝无活性，并且nd＝未测定。特征肽及其生物活性变体可以多种方式进行修饰。例如，可将包括额外氨基酸残基、其他取代基和保护基的试剂添加至氨基末端、羧基末端或两者。例如，如上所述，可对所述肽进行修饰以包含可参与二硫键形成的半胱氨酸残基或其他含硫残基或试剂。本发明的肽还可在任何位置和/或N末端和/或C末端包含一个或多个修饰的氨基酸以增加溶解度、稳定性、反应性或改进其他性质。这些修饰包括向氨基末端和/或叔丁氧基羰基添加化学基团，如但不限于乙酰基、羧苯甲酰基、丹磺酰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或亲水性基团，或向羧基末端添加酰胺基或对硝基苄基酯基或亲水性基团。它们也可包含修饰的酰胺键，如N-甲基化。在另一个实施方案中，本文所述的任何肽包含一个或多个取代基。例如，所述肽可在氨基末端、羧基末端处和/或在反应性氨基酸残基侧链上包含取代基。取代基可以是酰基或取代的或未取代的胺基(例如，在N-末端的取代基可以是酰基并且C-末端可用取代的或未取代的胺基(例如具有一个、两个或三个取代基(其可相同或不同)的氨基)酰胺化)。胺基可以是低级烷基(例如具有1-4个碳的烷基)、烯基、炔基或卤代烷基。酰基可以是低级酰基(例如，具有至多4个碳原子的酰基)，特别是乙酰基。取代基可以是非蛋白质聚合物，例如聚醚、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇或聚氧化烯、聚亚烷基二醇(例如聚丙二醇(PPG)、聚丁二醇(PBG)或PPG-PEG嵌段/无规聚合物)。非蛋白质聚合物可在大小和形状方面变化。例如，以上列出的任何非蛋白质聚合物(例如，PEG)可以是线性的、分支的或梳形的。关于大小，分子量可变化。例如，PEG可具有例如约300Da、约1000Da、约2000Da、约3000Da、约4000Da、约5000Da、约6000Da、约7000Da、约8000Da、约9000Da、约10000Da、约11,000Da、约12000Da、约13000Da、约14000Da、约15000Da、约20000Da、约30000Da、约40000Da或约50000Da的分子量。例如，PEG可具有介于300DA与2000Da之间、300Da与3000Da之间、1000Da与2000Da之间以及1000与3000Da之间的任何值的分子量。非蛋白质聚合物(例如，PEG)可通过任何数量的官能团化学(例如，羧化-mPEG、对硝基苯基-PEG、醛-PEG、氨基-PEG、硫醇-PEG、马来酰亚胺-PEG、氨氧基-PEG、肼-PEG、甲苯磺酰基-PEG、碘乙酰胺-PEG、琥珀酰亚胺基琥珀酸酯-PEG、琥珀酰亚胺基戊二酸酯-PEG、琥珀酰亚胺基羧戊基-PEG、对硝基苯基碳酸酯-PEG或乙硫醇-PEG)。非蛋白质聚合物(例如，PEG)可通过任何数量的化学基团连接至肽，所述化学基团包括但不限于氨基末端氨基酸、羧基末端氨基酸、游离胺和游离巯基。非蛋白质聚合物(例如，PEG)可以是官能化的(例如，单官能活化线性PEG、同双功能活化线性PEG、异双功能活化线性PEG、多臂活化PEG(例如2臂、4臂、8臂等)、分支活化PEG以及梳形活化PEG)。为了检测、分离、纯化等目的，本发明的抗病毒肽还可在其末端氨基酸处包含反应性标签。这些标签可包括(但不限于)生物素、组氨酸、GST等。合适的标签是本领域中已知的。本发明的肽还可与脂质(磷脂)或聚乙二醇连接以增强/改变溶解度、蛋白水解稳定性或其他性质和或活性。因此，本发明的肽包括此类脂肽。如本文所用，本发明的抗病毒肽可包括模拟物或肽模拟物衍生物，其是能够模拟肽的核心结构的化合物。类似地，应理解，抗病毒肽可包括一个或多个氨基酸置换，如电子等排体或生物电子等排体。在另一个实施方案中，本发明的抗病毒肽可呈多聚体形式。多聚体可以是二聚体、三聚体或四聚体；优选二聚体。形成多聚体的单体抗病毒肽可由相同或不同的肽组成。在优选的实施方案中，形成多聚体的肽是共价连接的。在另一个实施方案中，本发明的抗病毒肽可以不同的物理形式呈现。物理形式可以是结晶的、非晶形的或本领域中熟知的其他形式。本专利申请中提供的各种实例证明具有取代的氨基酸的FPT保留如表2-8中所述的各种序列中所示的抗病毒活性。此类衍生物在本发明的范围内。在另一个实施方案中，本发明的抗病毒肽的氨基酸可被保守取代取代。保守取代是指用替代氨基酸置换氨基酸，所述替代氨基酸可改变一级序列但不改变功能。保守氨基酸取代的实例包括：缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸；赖氨酸和精氨酸；天冬酰胺和谷氨酰胺；丝氨酸和苏氨酸；甘氨酸和丙氨酸；苯丙氨酸和酪氨酸以及天冬氨酸和谷氨酸。给定组内的氨基酸可用来自同一组的另一种氨基酸进行保守取代。在另一个实施方案中，本发明的抗病毒肽的氨基酸可被非天然或不天然氨基酸及其衍生物取代，所述非天然或不天然氨基酸及其衍生物包括但不限于β-氨基酸(β3和β2)、高-氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、3-取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的苯丙氨酸和酪氨酸衍生物、N-甲基氨基酸以及本领域中熟知的其他。可使用在以下实施例中解释的方法测试本发明的肽或其衍生物的抗病毒活性。所公开的肽及其衍生物可经由在肽合成中使用的任何常用方法来合成，所述方法如液相或固相合成或本领域中熟知的任何其他方法。本发明的肽表现出针对包括人、动物亚型和禽类(如高致病性H5N1)的甲型流感病毒的广谱抗病毒活性。因此，由这些病毒的感染引起的疾病可用本发明的肽进行治疗，所述肽可被配制成用于这种治疗的药学上可接受的组合物。因此，根据本发明的另一方面，如上所述的本发明的一种或多种肽可被配制成药物组合物。这种组合物可包含至少一种本发明的肽以及一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括赋形剂(如稀释剂、载体等)以及添加剂(如稳定剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂等)，如可能需要的那样。药学上可接受的载体是本发明的肽可与其一起施用并且含有一种或多种不抑制或降低本文所述的活性抗病毒肽的有效性的无毒成分的化合物。药学上可接受的载体或媒介物可以是微粒，以使得组合物呈例如片剂粉末形式。载体可以是液体，其中组合物是例如口服糖浆或可注射的液体。此外，载体可以是气态的，以便提供适用于例如吸入施用的气雾剂组合物。此类药物载体可以是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。载体可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在另一个实施方案中，当施用于动物时，本发明的肽或组合物和药学上可接受的载体是无菌的。当静脉内施用本发明的肽时，水是优选的载体。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体载体，尤其用于可注射溶液。适合的药物载体还包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明组合物还可含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。在另一个实施方案中，载体和赋形剂的具体非限制性实例包括但不限于水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等或其组合。制剂赋形剂可包括聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。作为用于口服施用的固体组合物，所述组合物可被配制成粉末、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、口香糖、糯米纸囊剂或类似形式。这种固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂。此外，可存在以下的一种或多种：粘合剂，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，如藻酸、藻酸钠、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂；以及着色剂。对于局部施用制剂，可使用各种乳膏、软膏、凝胶、洗剂等中的任一种。当意图口服施用时，组合物优选呈固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文认为是固体或液体的形式内。组合物可呈液体的形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。所述液体可用于口服施用或通过注射递送。当意图口服施用时，组合物可包含甜味剂、防腐剂、染料/着色剂以及风味增强剂中的一种或多种。在用于通过注射施用的组合物中，表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂以及等渗剂中的一种或多种也可包括在内。含有至少一种或多种缓冲组分的水优选有或无稳定剂、防腐剂和增溶剂。当组合物呈胶囊(例如明胶胶囊)形式时，除了以上类型的材料之外，它还可含有液体载体，如聚乙二醇、环糊精或脂肪油。对于大多数药物制剂，非活性成分将构成制剂的按重量或体积计的较大部分。对于药物制剂，还考虑可使用各种测量释放、缓释或时间释放制剂和添加剂中的任一种，以使得可配制剂量以便在一段时间内实现本发明的肽的递送。应理解，任何合适的施用途径或递送方法都可与本文所述的肽一起使用，包括但不限于口服、胃肠外、储库、经颊等。在某些实施方案中，所述肽与非共价载体一起配制。非共价载体是本领域技术人员熟知的。在某些实施方案中，肽与载体如脂质复合或配制在脂质体、可生物降解或不可生物降解的微颗粒、微胶囊、微球和纳米颗粒中。生产脂质体、微颗粒、微胶囊、微球和纳米颗粒以及在其中复合或包封化合物的方法是本领域技术人员熟知的。在某些实施方案中，本文所述的抗病毒肽被配制在纳米乳液中。纳米乳液包括但不限于水包油型(O/W)纳米乳液和油包水型(W/O)纳米乳液。纳米乳液可被定义为平均液滴直径在约20至约1000nm范围内的乳液。通常，平均液滴大小在约20nm或50nm与约500nm之间说明性水包油型(O/W)和/或油包水型(W/O)纳米乳液包括但不限于：1)表面活化剂胶束—由小分子表面活性剂或洗涤剂(例如，SDS/PBS/2-丙醇)组成的适合于主要疏水性肽的胶束；2)聚合物胶束—由聚合物、共聚物或嵌段共聚物表面活性剂(例如，普朗尼克L64/PBS/2-丙醇)组成的适合于主要疏水性肽的胶束；3)混合胶束：其中存在多于一种表面活性剂组分或其中液相(通常为醇或脂肪酸化合物)中的一种参与胶束形成(例如，辛酸/PBS/EtOH)的胶束，所述胶束适合于主要疏水性肽；4)整合肽胶束～适合于两亲性肽的混合胶束，其中肽用作辅助表面活性剂，从而形成胶束(例如，两亲性肽/PBS/矿物油)的组成部分；以及5)Pickering(固相)乳液～适合于两亲性肽的乳液，其中所述肽与固体纳米颗粒(例如，聚苯乙烯纳米颗粒/PBS/无油相)的外部缔合。在另一个实施方案中，本发明涉及用作药物的本发明的肽或组合物。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗流感病毒感染的本发明的肽或组合物。在另一个实施方案中，所述用途是用于治疗多于一种流感病毒的感染。在另一个实施方案中，流感病毒是甲型流感病毒并且所述用途是用于治疗多于一种甲型流感病毒亚型的感染。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的分离的抗病毒肽或组合物在制造用于治疗流感病毒感染的药物中的用途。在另一个实施方案中，所述用途是用于治疗多于一种流感病毒的感染。在另一个实施方案中，流感病毒是甲型流感病毒并且所述用途是用于治疗多于一种甲型流感病毒亚型的感染。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗流感病毒感染的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的抗病毒肽或组合物。在另一个实施方案中，所述方法是用于治疗多于一种流感病毒的感染。在另一个实施方案中，流感病毒是甲型流感病毒并且所述方法是用于治疗多于一种甲型流感病毒亚型的感染。以上所述的用于预防流感病毒的病毒感染的用途和方法也在本发明的范围内。施用本发明的肽和组合物包括但不限于口服、局部、胃肠外、舌下、直肠、阴道、眼部、肺部(吸入)和鼻内施用。胃肠外施用包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。优选地，组合物经胃肠外、肺部或口服施用。可配制本发明的药物组合物以便在将所述组合物施用至动物，优选人时使本发明的肽具有生物可利用性。组合物可采用一个或多个剂量单位形式，其中例如，片剂可以是单一剂量单位，并且包括呈气雾剂形式的本发明的肽的容器可容纳多个剂量单位。胃肠外施用包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、脑内、脑室内、鞘内、阴道内或经皮施用。优选的施用模式由执业医师自行判断，并且将部分取决于医疗病状的部位。本发明的液体组合物(无论它们是溶液、悬浮液还是其他类似形式)还可包含以下中的一种或多种：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠，不挥发性油如合成甘油单酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油或其他溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；以及用于调整张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。胃肠外组合物可封闭在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他材料制成的多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。肽或组合物以治疗有效量施用。术语“治疗有效量”或“药学有效量”是指引起所需结果所必需的一种或多种化合物的量和/或剂量和/或剂量方案，例如足以减少或阻断病毒的传播的量，或足以减轻病毒病的症状的严重程度或延迟所述症状的进展的量(例如，治疗有效量)，足以降低由病毒感染引起的疾病的风险或延迟所述疾病的发作和/或降低所述疾病的最终严重程度的量(例如，预防有效量)。化合物的正确剂量将根据具体的制剂、施加模式及其特定部位、宿主和所治疗的疾病而变化。应考虑诸如年龄、体重、性别、饮食、施用时间、排泄率、宿主病状、药物组合、反应敏感性和疾病严重程度的因素。可在最大耐受剂量内连续或定期进行施用。通常，这个量是组合物的至少约0.01重量％的本发明的肽。当意图用于口服施用时，这个量可变化以在组合物的约0.1重量％至约80重量％范围内。优选的口服组合物可包含组合物的约4重量％至约50重量％的本发明的肽。制备本发明的优选组合物，以使得胃肠外剂量单位含有约0.01重量％至约2重量％或更多的本发明的肽。对于静脉内施用，组合物可包含通常约0.1mg/天至约250mg/天，优选介于约0.1mg/天与约50mg/天之间。所述肽可治疗性地或预防性地施用。合适的治疗每天给予1-4次，并且优选持续1-7天或更长时间。如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“治疗(treat)”是指对疾病或病状的症状或病理产生所需效果的作用，特别是可利用本文所述的肽实现的那些作用，并且可包括但不限于所治疗的疾病或病状的一种或多种可测量标志物的甚至最小变化或改善。治疗还指延缓所述术语所适用的疾病或病状的发作，延迟或逆转所述疾病或病状的进展，降低所述疾病或病状的严重程度或减轻或预防所述疾病或病症，或这种疾病或病状的一种或多种症状。“治疗(Treatment)”、“治疗(treating)”或“治疗(treat)”不一定表示完全根除或治愈疾病或病状或其相关症状。在另一个实施方案中，治疗包括改善正在治疗的疾病的至少一种症状。改善可以是部分或完全的。接受这种治疗的受试者是任何有需要的受试者。临床改善的示例性标志物对于本领域技术人员而言将是显而易见的。本发明的肽或组合物可通过任何方便的途径施用，例如通过输注或快速浓注、通过上皮或皮肤粘膜衬里吸收。也可使用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器，以及与雾化剂一起配制，或者经由灌注在氟碳化合物或合成肺表面活性剂中。在某些实施方案中，本发明的肽或组合物可与传统的粘合剂和载体如甘油三酯一起配制成栓剂。如上所述，取决于施用途径，本发明的抗病毒肽可通过本领域中已知的任何方式配制，包括但不限于片剂、胶囊、囊片、悬浮液、粉末、冻干制剂、栓剂、滴眼剂、皮肤贴剂、口服可溶制剂、喷雾剂、气雾剂等，并且可与本领域中已知的缓冲剂、粘合剂、赋形剂、稳定剂、抗氧化剂和其他试剂一起混合和配制。施用还可与另一种活性化合物，例如另一种抗病毒化合物一起。也可施用多于一种本发明的肽。本文所述的肽也可作为药学上可接受的盐提供。“药学上可接受的盐”包括与无机碱(例如，碱金属如钠或钾；碱土金属，如钙和镁或铝；和氨)、有机碱(例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)、无机酸(例如，盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)或有机酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸)的盐。本文引用的实例是非限制性的。本发明还涉及一种包括本发明的肽或组合物以及使用说明书和任选的佐剂的试剂盒。本发明还涉及一种检测具有针对流感的抗病毒活性的肽的筛选方法，所述方法包括制备本文所述的分离的抗病毒肽的衍生物，使所述肽暴露于所述病毒并针对抗病毒活性进行筛选。本发明还涉及一种编码本发明的抗病毒肽的分离的核酸分子，包括DNA或RNA分子。在另一个实施方案中，所述分离的核酸不是天然存在的。本发明还涉及一种载体，其包含编码本发明的抗病毒肽的核酸。所述载体可以是表达载体，特别是用于在真核细胞中表达。此类载体可以是例如病毒、质粒、粘粒或人工染色体(例如，酵母人工染色体)载体。本文所述的载体可通过本领域内已知方法中的任一种引入细胞或组织中。此类方法例如在Sambrook等人,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarbor,第4版(2012年6月15日)中进行了描述。本发明还涉及一种包含本发明的抗流感肽的宿主细胞。宿主细胞可以是任何原核或真核细胞，但优选真核细胞。示例性真核细胞包括哺乳动物细胞(如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)或COS细胞)。其他合适的宿主细胞是本领域中已知的。因此，在本发明中，细胞可在体外或离体转染，并且所表达的肽可通过本领域中已知的方法从所述细胞中分离。所述细胞还可施用于受试者，或者可替代地，细胞可在体内直接修饰。本发明还涉及一种组合，其包含本发明的抗流感肽和选自例如核酸、肽、蛋白质、造影剂、抗体、毒素和小分子的第二试剂。本发明还涉及一种包含本发明的肽的重组文库，例如噬菌体文库。虽然前述公开内容提供了涵盖于本发明范围内的主题的一般描述，包括制造和使用本发明的方法及其最佳模式，但是提供以下实施例以进一步使得本领域技术人员实践本发明的技术并提供其完整的书面描述。然而，本领域技术人员将理解，这些实施例的细节不应被理解为对本发明的限制，本发明的范围应从本公开所附的权利要求书及其等效物理解。鉴于本公开，本发明的各种其他方面和实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。这些实施例的细节不应被视为限制。本文引用的每篇文献以引用的方式整体并入本文。当在本文使用时，“和/或”应理解为明确地公开了两种具体特征或组分中的每一个(具有或不具有另外一种)。例如，“A和/或B”应被看作(i)A、(ii)B以及(iii)A和B中的每一种的特定公开，就好像各自在本文中单独陈述一样。除非上下文另外规定，否则以上阐明的特征的描述和定义不限于本发明的任何特定方面或实施方案并且同等地适用于所描述的所有方面和实施方案。实施例提供以下非限制性实施例以进一步说明本发明。实施例1.材料和方法细胞培养物和病毒：将A/PR/8/1934(H1N1)、A1/Mal/302/1954(H1N1)、A/鸡/伊朗/16/2000(H9N2)以及A/马/2/迈阿密/63(H3N8)在35℃或37℃下在8日龄的无特定病原体的含胚鸡卵中繁殖48小时。将A/NY/18/2009(2009年大流行H1N1)、A/HK/8/1968(H3N2)以及A/甘榜巴西/5744/2004(H5N1)在MDCK细胞中繁殖。繁殖和纯化方法从Yusoff等人(Yusoff等人,1996)进行改编和修改。简言之，将病毒在含胚鸡卵或MDCK细胞中繁殖。在基于鸡胚的繁殖的情况下，将病毒注射到8或9日龄的无特定病原体的含胚鸡卵中。在37℃孵育48小时后，收获尿囊液并通过离心(30分钟，12,096xg，4℃)澄清。将所述病毒通过30％-60％蔗糖梯度超速离心(3.5小时，285,000xg和4℃)从澄清的上清液纯化，并用于以下研究。在基于细胞培养物的繁殖的情况下，将1.0m.o.i的病毒在过夜生长的MDCK细胞中感染，并在37℃、5％CO2下孵育直到50％–70％CPE出现。如上所述收集并加工上清液。肽合成：使用固态方法通过Mimotopes(澳大利亚)或PolypeptidesInc.(USA)合成肽。说明性肽的序列列于表1-8中。初始地，将肽以较少量合成为文库，并且以较大规模合成来自所述文库的具有显著抗病毒活性的特异性肽，以测定针对所述病毒的各种亚型的IC50值。通过HPLC纯化肽(纯度>95以上)，并且通过质谱仪分析确认序列。将序列“RRKK”(或“rrkk”)任选地添加至所有肽的N末端以增加溶解度。取决于序列，使用右旋氨基酸或左旋氨基酸合成所有肽。空斑减少测定：进行空斑减少测定以测定所选肽的抗病毒活性。将各种浓度的肽和流感病毒(约80-120PFU)预先混合并在4℃或冰上孵育90分钟。使用1xPBS(磷酸盐缓冲盐水)将接种在6孔板中的MDCK细胞的汇合单层(每孔600,000个细胞)洗涤两次并加入肽-病毒混合物，使其在37℃或35℃下在5％CO2中吸收1小时。通过用PBS洗涤除去未结合的病毒，并将每个孔用补充有2μg/ml甲苯磺酰基苯丙氨酰氯甲基酮(TPCK)处理的胰蛋白酶(Sigma,St.Luois,MO)的1xDMEM中的2ml的0.6％低熔点琼脂糖覆盖未。将板在37℃或35℃在5％CO2中孵育41至68小时，或直到出现清晰的空斑。使用0.1％结晶紫染色(Merck,Germany)对空斑进行染色并计数。丙氨酸扫描：通过Bradford测定(ThermoScientific,US)对纯化的病毒进行定量。在4℃下将15μg/孔的纯化病毒涂覆到96孔ELISA微板(eppendorf,US)上过夜。将涂覆的孔用1xPBST(含吐温-20的磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次，并在室温下用1xPBS中的5mg/mlBSA封闭1小时。将涂覆的孔与在1％BSA(牛血清白蛋白)/1xPBST中的150μM生物素缀合的肽一起在室温下孵育2小时。在使用1xPBST洗涤三次后，使用第一抗生物素兔(细胞信号传导1:250，MA)和HRP缀合的抗兔第二抗体(Abcam1:5000,MA)检测生物素缀合的肽。在415nm下在BioradiMark酶标仪上读取吸光度。血凝测定：如Jones等人,JournalofVirology,80(24):11960-11967(2006)中所述，在V底96孔微量滴定板中进行鸡红细胞(cRBC)的血凝。Bradford测定：按照制造商的说明书用考马斯(Bradford)蛋白质测定试剂盒(Thermoscientific,USA)完成蛋白质定量。实验室设施：所有与H5N1病毒有关的工作都是在3+级生物安全认证的防护实验室进行，经马来西亚的马来西亚博特拉大学授权被认证用于这种使用。研究人员被要求穿上适当的防护设备和衣服。IC50计算：所有实验一式三份进行，并且数据表示至少三次独立测定的结果。如通过GraphpadPrismTM软件所分析，基于剂量-反应曲线计算IC50值。细胞毒性测定：将MDCK细胞或A549细胞(约5000个细胞/孔)在96孔板上生长过夜。将培养基通过连续稀释的肽置换，并再次孵育24/48小时。除去培养基并加入20μl的CellTiterAQueous单溶液[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-3,5-二苯基溴化四氮唑](Promega,WI,USA)且在37℃孵育2小时。在酶标仪(iMARK,BioRad,USA)中测量490nm处的光密度。溶血测定：将新鲜获得的人红细胞用PBS(pH7.4)缓冲液洗涤3次，以500xg离心10分钟。将肽与洗涤RBC一起在V底微量滴定板中孵育1小时。1％TritonX-100用作阳性对照。在孵育后，将板以500xg离心5分钟，并将上清液转移至新鲜的透明底96孔板，并用iMark酶标仪(Biorad,USA)测量545nm处的吸光度。实施例2体外FPT的抗病毒活性：在此实施例中，对C-P1肽的衍生物针对各种流感病毒亚型的抗病毒活性进行了测试。合成C-P1的逆向-反转形式(即P1-RI-CD)以产生肽蛋白酶抗性。使P1-RI-CD经受丙氨酸扫描以鉴定对于肽的抗病毒活性不是必需的一种或多种氨基酸。从P1-RI-CD，用单一位置的置换的氨基酸合成一系列肽，所述单一位置通过上述丙氨酸扫描被更早地鉴定为抗病毒活性的非必需氨基酸之一。将在P1-RI-CD的所述位置处的鉴定的非必需氨基酸用剩余的19种蛋白原氨基酸置换，每次一种，并用空斑减少测定评估它们的活性。表1-8示出评估的肽的序列。从PSPIIA文库开始，在氨基末端以右旋或左旋形式添加包含精氨酸和赖氨酸氨基酸的四肽溶解度标签。如上文在材料和方法部分中所述进行空斑减少测定。简言之，将病毒在4℃下用单独PBS(模拟物)或各种浓度的FPT处理1小时，并将其添加到MDCK细胞的汇合单层上1小时以用于吸收。在吸收后，将单层用琼脂糖覆盖并进一步孵育直到出现空斑。在24小时至72小时后(取决于不同病毒亚型的空斑形成能力)计数空斑的数量，并使用Prism软件计算IC50值。如图1A–1F和图2–4中所示，FPT以剂量依赖性方式有效抑制流感病毒的各种亚型的增殖。实施例3体内FPT的抗病毒活性：在此实施例中，在6周龄的BALB/c雌性小鼠中针对小鼠适应的甲型流感H1N1病毒评估FPT之一(PSPIVA-17)的抗病毒活性。初始地，将小鼠用氯胺酮甲苯噻嗪溶液麻醉并与不同pfu的上述所述病毒一起施用，并观察多天的临床症状以选择最佳激发剂量。一旦选择了最佳激发剂量，用最佳剂量的病毒(H1N1A/PR/8-MC/1934)对小鼠进行鼻内激发，然后静脉内施用3.5mg/kg/天的PSPIVA17肽持续7天。第一剂量在感染前1小时施用，并且随后的剂量每24小时施用。预后和疾病进展基于临床症状如体重、起皱的皮毛、弓背的姿势、身体颤抖、瘫痪和很少或不动进行测量。从感染当天连续21天监测小鼠。小鼠死亡率取决于20％以上的体重丧失和严重的起皱皮毛。如图5中观察到，PSPIVA17完全抑制流感处理的小鼠的发病率。实施例4抗病毒肽对血凝活性的影响：在此实施例中，测试抗病毒肽抑制流感病毒的血凝的能力，以推断肽是否通过附着于病毒的HA蛋白来抑制病毒复制。实验如实施例1中所述进行。简言之，将10μM肽与4HAU/50μlPR/8病毒混合，并用鸡红细胞测量HA活性。在肽处理情况下未观察到血凝活性的抑制。实施例5FPT对人肝细胞的细胞毒性作用：通过AvantiCellScienceLtd,UK分析了抗病毒肽对人肝细胞HepaRGTM(一种在细胞培养条件下具有证实的分化肝细胞表型的细胞)的细胞毒性作用。简言之，在24小时激发期间，测试材料的细胞毒性被测量为胞质内容物，特别是胞质脱氢酶的释放。通过基于感光荧光的测定来测量进入培养基的细胞内容物释放。通过使用阴性对照(测试材料溶剂)和呈已知细胞毒性剂形式的阳性对照来监测测定性能。在激发期结束时，通过标准方法生成测定读数，并且通过将测试测量值与通过完全溶解的洗涤剂处理的对照(100％溶解)生成的测量值进行比较，将结果计算为细胞溶解百分比(溶解％)。实施例6电子显微分析：将PSPVIA12肽处理或未处理的病毒H1N1(A/PR/8/1934)附着到碳涂覆的网格(Formvar铜上碳膜；AgarScientific,UK)上，并用3％乙酸双氧铀进行阴性染色，并使用透射电子显微镜(LEO912AdvanceBiologyFilter)进行分析。实施例7抗病毒肽对MDCK细胞或A549细胞的细胞毒性作用：抗病毒肽的细胞毒性作用在图7A和7B中示出，所述细胞毒性作用如实施例1中所述进行评估。简言之，将MDCK细胞/A549细胞用0μM肽(模拟物)或增加浓度(即，0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM、30μM以及100μM)的PSPVA19和PSPVIA1进行处理，并且通过细胞毒性测定用CellTiterAQueous单溶液细胞增殖测定试剂盒(Promega，USA)如通过制造商所解释到感染后48小时测定细胞死亡。将结果标准化至模拟物处理的细胞。如结果中所示，PSPVA19和PSPVIA1未显示针对CE50(细胞毒性效应50)值超过30μM的MDCK细胞/A549细胞的显著毒性。实施例8FPT的溶血活性：抗病毒肽的溶血作用在图8中示出，所述溶血作用如实施例1中所述进行评估。简言之，将不同浓度的肽与人红细胞一起杜宇，并在孵育后1小时通过用BioradiMark酶标仪在545nm处的上清液中释放的血红蛋白的吸光度测定溶血。参考文献BeareAS，W.R.(1991).Replicationofavianinfluenzavirusesinhumans.ArchivesofVirology119，37-42.Echevarria-Zuno，S.，Mejia-Arangure，J.M.，Mar-Obeso，A.J.，Grajales-Muniz，C.，Robles-Perez，E，Gonzalez-Leon，M.，Ortega-Alvarez，M.C.，Gonzalez-Bonilla，C.，Rascon-Pacheco，R.A.，andBorja-Aburto，V.H.(2009).InfectionanddeathfrominfluenzaAH1N1virusinMexico：aretrospectiveanalysis.Lancet374(9707)，2072-9.Gao，R.，Cao，B.，Hu，Y.，Feng，Z.，Wang，D.，Hu，W.，Chen，J.，Jie，Z.，Qiu，H.，Xu，K.，Xu，X.，Lu，H.，Zhu，W.，Gao，Z.，Xiang，N.，Shen，Y.，He，Z.，Gu，Y.，Zhang，Z.，Yang，Y.，Zhao，X.，Zhou，L.，Li，X.，Zou，S.，Zhang，Y.，Yang，L.，Guo，J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>D-氨基酸<400>155ArgArgLysLysCysTrpTrpPheThrXaaIleAlaCys1510权利要求书(按照条约第19条的修改)1.一种包含序列A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7的分离的肽，其中A1是t或w，A2是k或w，A3是s或f，A4是r或t，A5是f、h、i、n或w，A6是i或d，并且A7是n或a，并且其中A1、A2、A3、A4、A5、A6或A7中的任何一个或两个任选地被另一种D-氨基酸或L-氨基酸置换。2.如权利要求1所述的肽，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6或A7中的一个被相应的L-氨基酸置换。3.如权利要求1所述的肽，其包含序列wwftfia。4.如权利要求1所述的肽，其包含序列twftfin。5.如权利要求1所述的肽，其包含序列tksrfdn。6.如权利要求1所述的肽，其包含序列tksrfxn，其中x是i、l或y。7.如权利要求1所述的肽，其包含序列twfxfin，其中x是i、l、m、r、s、t、v或w。8.如权利要求1所述的肽，其包含序列twX/xrfin，其中X/x是a、c、e、f、G、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y。9.如权利要求1所述的肽，其包含序列txsrfin，其中x是p、r、s或w。10.如权利要求1所述的肽，其包含序列xwftfin，其中x是m或w。11.如权利要求1所述的肽，其包含选自tksrfX/xn、tX/xsrfin、twX/xrfin、twfX/xfin、X/xwftfin、wwftfi.X/x、wwftX/xia以及tksrfdn的序列，其中X/x是D-氨基酸或L-氨基酸。12.如权利要求11所述的肽，其中X/x是a、c、d、e、f、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w、y或G。13.如前述权利要求中任一项所述的肽，其还包含在所述序列的N末端的半胱氨酸残基和C末端的半胱氨酸残基。14.如权利要求13所述的肽，其中所述两个半胱氨酸残基形成环。15.如前述权利要求中任一项所述的肽，其还包含连接至所述N末端或C末端的溶解度标签。16.如前述权利要求中任一项所述的肽，其还包含连接至所述N末端或C末端的RRKK或rrkk作为溶解度标签。17.如权利要求1所述的肽，其中所述肽具有式RRKKctwXrfinc，并且是选自RRKKctwarfinc、RRKKctwcrfinc、RRKKctwdrfinc、RRKKctwerfinc、RRKKctwfrfinc、RRKKctwGrfinc、RRKKctwhrfinc、RRKKctwirfinc、RRKKctwkrfinc、RRKKctwlrfinc、RRKKctwmrfinc、RRKKctwnrfinc、RRKKctwprfinc、RRKKctwqrfinc、RRKKctwrrfinc、RRKKctwsrfinc、RRKKctwtrfinc、RRKKctwvrfinc、RRKKctwwrfinc或RRKKctwyrfinc。18.如权利要求1所述的肽，其中所述肽具有式RRKKctwfXfinc，并且是选自RRKKctwfafinc、RRKKctwfcfinc、RRKKctwfdfinc、RRKKctwfefinc、RRKKctwfffinc、RRKKctwfGfinc、RRKKctwfufinc、RRKKctwfifinc、RRKKctwfkfinc、RRKKctwflfinc、RRKKctwfmfinc、RRKKctwfnfinc、RRKKctwfpfinc、RRKKctwfqfinc、RRKKctwfrfinc、RRKKctwfsfinc、RRKKctwftfinc、RRKKctwfvfinc、RRKKctwfwfinc、RRKKctwfyfinc以及RRKKCNIFTFWTC。19.如权利要求1所述的肽，其中所述肽具有式RRKKcXwftfinc，并且是选自RRKKcawftfinc、RRKKccwftfinc、RRKKcdwftfinc、RRKKcewftfinc、RRKKcfwftfinc、RRKKcGwftfinc、RRKKchwftfinc、RRKKciwftfinc、RRKKckwftfinc、RRKKclwftfinc、RRKKcmwftfinc、RRKKcnwftfinc、RRKKcpwftfinc、RRKKcqwftfinc、RRKKcrwftfinc、RRKKcswftfinc、RRKKctwftfinc、RRKKcvwftfinc、RRKKcwwftfinc以及RRKKcywftfinc。20.如权利要求1所述的肽，其中所述肽具有式RRKKcwwftfiXc，并且是选自RRKKcwwftfiac、RRKKcwwftficc、RRKKcwwftfidc、RRKKcwwftfiec、RRKKcwwftfifc、RRKKcwwftfiGc、RRKKcwwftfihc、RRKKcwwftfiic、RRKKcwwftfikc、RRKKcwwftfilc、RRKKcwwftfimc、RRKKcwwftfipc、RRKKcwwftfiqc、RRKKcwwftfirc、RRKKcwwftfisc、RRKKcwwftfitc、RRKKcwwftfivc、RRKKcwwftfiwc、RRKKcwwftfiyc。21.如权利要求1所述的肽，其中所述肽具有式RRKKcwwftX/xiac，并且是选自RRKKcwwftaiac、RRKKcwwftciac、RRKKcwwftdiac、RRKKcwwfteiac、RRKKcwwftGiac、RRKKcwwfthiac、RRKKcwwftiiac、RRKKcwwftkiac、RRKKcwwftliac、RRKKcwwftmiac、RRKKcwwftniac、RRKKcwwftpiac、RRKKcwwftqiac、RRKKcwwftriac、RRKKcwwftsiac、RRKKcwwfttiac、RRKKcwwftviac、RRKKcwwftwiac以及RRKKcwwftyiac。22.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中X/x是选自任何蛋白原氨基酸。23.如前述权利要求中任一项所述的肽，其中所述肽具有针对至少一种甲型流感病毒亚型和/或至少一种乙型流感亚型的抗病毒活性。24.如权利要求23所述的肽，其中所述甲型流感病毒亚型是选自H1N1、H3N2、H9N2、H3N8或H5N1。25.如前述权利要求中任一项所述的肽，其具有小于100μM的IC50。26.如前述权利要求中任一项所述的肽，其用作药物。27.一种药物组合物，其包含如权利要求1至26中任一项所述的肽。28.如权利要求1至26中任一项所述的肽或如权利要求27所述的药物组合物，其适合用于治疗流感病毒感染。29.一种如权利要求1至26中任一项所述的肽或如权利要求27所述的药物组合物的用途，其用于制造用于治疗流感病毒感染的药物。30.一种治疗宿主动物的流感病毒感染的方法，所述方法包括向所述宿主动物施用治疗有效量的如权利要求1至26中任一项所述的肽或如权利要求27所述的药物组合物。31.如权利要求30所述的方法，其中所述肽或药物组合物预防性地、经鼻、肺部、口服或胃肠外施用。32.一种检测具有针对流感的抗病毒活性的肽的方法，所述方法包括制备如权利要求1至26中任一项所述的肽的衍生物并针对抗病毒活性进行筛选。33.一种试剂盒，其包括如权利要求1至26中任一项所述的肽或如权利要求27所述的药物组合物以及所述肽或药物组合物用于治疗流感病毒感染的使用说明书。34.一种载体，其包含编码如权利要求1至26中任一项所述的肽的核酸。35.一种质粒，其包含编码如权利要求1至26中任一项所述的肽的核酸。36.一种宿主细胞，其表达如权利要求1至26中任一项所述的肽。37.一种组合，其包含如权利要求1至26中任一项所述的肽以及选自核酸、肽、蛋白质、造影剂、抗体、毒素和小分子的第二试剂。38.一种重组文库，其包含如权利要求1至26中任一项所述的肽。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3