本发明涉及一种周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂ribociclib的制备方法。
背景技术：
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7％～10％，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病常与遗传有关，并且40～60岁绝经期前后的妇女发病率较高。它是一种通常发生在乳房腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的的恶性肿瘤之一。
乳腺癌细胞周期g1/s节点常常发生失调帕博赛布是一种口服的cdk4/6选择性抑制剂，通过阻止细胞周期从g1期进展到s期来防止dna的合成，能够选择性抑制cdk4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。可以使肿瘤生长停滞时间延长到原来的两倍——由原先的中位数10个月提高到中位数20个月。
ribociclib，cas号：1211441-98-3，化学名称为：7-cyclopentyl-n，n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-6-carboxamide，结构式如下：
ribociclib属于高度特异性周期蛋白依赖性激酶4/6双重抑制剂，可靶向抑制d1/cdk4、d3/cdk6细胞周期，具有潜在的抗肿瘤活性。体外试验表明，ribociclib能够显著抑制17种神经母细胞瘤细胞系中12种的生长，平均ic50为307nmol/l。小鼠每天灌胃给予ribociclib200mg/kg，可以显著延迟小鼠体内be2c、1643细胞的生长，但不影响体质量的变化。2016年8月3日，美国fda授予cdk4/6抑制剂ribociclib突破性疗法认定，可联合来曲唑用于一线治疗晚期或转移性激素受体阳性、her2阴性乳腺癌。
对于ribociclib的合成主要有两种方法，一是诺华制药的路线入wo2012064805a1所述：
嘧啶化合物a1和环戊基胺a2经过亲核芳香取代反应得到化合物a3，通过sonogashira反应，得到化合物a4，随后在碱性条件下环化得到化合物a5，随后在mno2以及nacn的条件下得到a6。化合物a6和侧链化合物a7通过buchwald-hartwig胺化反应得到化合物a8，在hcl存在下脱除boc保护基，得到化合物1。
二是苏州明悦医药科技有限公司cn201510300181的合成路线：
酰胺化合物b1溴代以后得到b2，b2与丙二氰反应得到中间体b3，b3再环合得到吡咯衍生物b4，b4经烷基化反应得到氮取代化合物b5，b5再与侧链胍类衍生物b6环合即得目标产物1。
技术实现要素：
本发明提供了一种步骤少、高收率、安全环保的的制备方法。
本发明技术方案如下：
式(2)化合物和式(3)化合物溶于四氢呋喃，、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下得到式(4)化合物，反应温度为-20-160℃，优选60-120℃，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1，所述碱和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1。
式(4)化合物溶于四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂中后在氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下得式(5)化合物，反应温度为-20-105℃，优选20-60℃。
式(5)化合物溶于氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂后在甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸等氧化剂作用下得到(6)化合物。反应温度为-20-160℃，优选60-120℃。
式(6)化合物溶于苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧杂环己烷、四氢呋喃的一种或几种所组成的溶剂后在氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱作用下与侧链化合物(7)偶联制得式(8)化合物，反应温度为-20-160℃；优选60-120℃，式(5)化合物和侧链化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1。
式(8)化合物溶于甲醇、乙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂后在盐酸、醋酸、三氟醋酸等作用下制得目标化合物(1)，反应温度为-20-50℃。
根据本发明的技术方案，各步骤中优选工艺条件及物质的用量比如下：
优选的，步骤(1)中：所述溶剂为四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂。优选四氢呋喃；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、哌啶、吡啶、喹啉，优选氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺；
反应温度为-20-160℃，优选60-120℃，式(2)化合物和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1，所述碱和式(3)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1；
优选的，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷中的一种或几种所组成的溶剂，优选甲醇、乙醇；
所述催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁基锂、二异丙胺基锂、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、哌啶、吡啶、喹啉，优选甲醇钠、乙醇钠；反应温度为-20-140℃，优选20-80℃；
优选的，步骤(3)中，所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂。优选为二氯甲烷、乙腈；
所述氧化剂为甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢、二氧化锰、过碘酸，优选甲氯过氧苯甲酸、过氧化氢；
氧化剂与式(5)化合物的摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1；
反应温度为-20-160℃，优选0-60℃。
优选的，步骤(4)中，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、二氧杂环己烷、四氢呋喃的一种或几种所组成的溶剂。优选为二甲亚砜、甲苯；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、哌啶、吡啶、喹啉等有机碱、无机碱；
式(6)化合物与侧链化合物(7)摩尔比为0.1-10∶1，优选0.5-2∶1
反应温度为-20-160℃，优选20-120℃。
优选的，步骤(5)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二氧杂环己烷的一种或几种所组成的溶剂，优选甲醇、甲苯；
所述酸为盐酸、醋酸、三氟醋酸等，优选盐酸；
反应温度为-78-160℃，优选-20-120℃。
本发明的技术特点和优益效果：
本发明以简单试剂为起始原料，经过环合、氧化、偶联、去保护反应得到目标产物(1)，本发明所涉及到的合成策略具有原料易得、步骤短、收率高、易操作、安全环保，有利于工业化生产，降低生产成本。
具体实施方式
一下结合实例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应当涵盖在本发明的保护范围之内。
实施案例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”除特殊说明外均为质量百分比。
实施例1：2-(cyclopentyl(5-formyl-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)amino)-n，n-dimethylacetamide(化合物4)的制备
向1000ml圆底烧瓶中加入18.8克化合物2(100mmol)、18.7克化合物3(110mmol)，500ml无水四氢呋喃，10.1克三乙胺(100mmol)，室温下反应。tlc检测原料化合物2反应完全后停止反应，减压回收溶剂得黄色固体，石油醚/乙酸乙酯重结晶得28.0克淡黄色固体，收率90％。
实施例2：7-cyclopentyl-n，n-dimethyl-2-(methylthio)-7h-pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-6-carboxamide(化合物5)的制备
向500ml圆底烧瓶中加入16克化合物4(50mmol)，6.8克乙醇钠(100mmol)，200ml无水乙醇，回流反应，tlc检测原料消失后即停止反应，减压下回收溶剂的油状物，加水、乙酸乙酯各1500ml萃取，萃取两次合并乙酸乙酯层，减压下回收乙酸乙酯得淡黄色产物，石油醚/乙酸乙酯重结晶得12克化合物5，收率80％。
实施例3：7-cyclopentyl-n，n-dimethyl-2-(methylsulfonyl)-7h-pyrrolo[2，3-d]pyrimidine-6-carboxamide(化合物6)的制备
向500ml圆底烧瓶中加入15.2克化合物5(50mmol)，13.2克65％间氯过氧苯甲酸(100mmol)，200ml二氯甲烷，在室温下反应。tlc检测化合物(5)消失后停止反应。加水100ml萃取两次，合并二氯甲烷层，减压下回收溶剂得黄色固体石油醚/乙酸乙酯重结晶两次得产物(化合物6)11克，收率80％。
实施例4：tert-butyl4-(6-((7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)-7h-pyrrolo[2，3-d]pyrimidin-2-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate(化合物8)的制备
向500ml圆底烧瓶中加入16.8克化合物6(50mmol)，15.3克侧链化合物7(55mmol)，5.5克三乙胺溶于300毫升四氢呋喃，回流反应。tlc检测化合物(6)消失后停止反应。减压回收溶剂，加水、乙酸乙酯各200ml萃取两次，合并乙酸乙酯层，减压下回收乙酸乙酯的黄色固体，石油醚/乙酸乙酯重结晶得产物(化合物8)18克，收率65％。