一种2‑(4‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)乙胺的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺的制备方法。

背景技术：

吡唑及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此吡唑衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。cn103891743b中给出了一种含吡唑萘菌胺和吡唑醚菌酯的杀菌组合物，cn102702212b中给出了一种n-(2-取代酰基)吡唑鱼藤酚，cn102267986b中给出了一种吡唑双酰胺类化合物及其合成方法与应用，这都是吡唑类衍生物应用的示例，但是本申请提及的2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺鲜少有作为医药中间体的应用。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。

技术实现要素：

本发明主要是提供一种2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。

本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：

一种医药中间体2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺，其特征在于，具有如下所述结构：

一种所述的2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

s1、在氮气气氛保护下，将90-120g的1-甲基吡唑加入到2l四氢呋喃中，搅拌溶解至均一状态，然后冷却到零下60～零下80摄氏度，再滴加2.5m浓度的正丁基锂600ml，保温在零下60摄氏度以下，在正丁基锂滴加完毕后，再保温0.4-0.7h，冷却至零下65至零下80摄氏度，滴加100mln,n-二甲基甲酰胺，滴完n,n-二甲基甲酰胺后室温过夜，整体冷却至0摄氏度，后滴加300-500ml去离子水淬灭。优选地，所述氮气气氛保护下，是将氮气深入到液面下持续通入，所述冷却和保温均要在保证温度稳定15min中在进行下一步操作。

s2、每次用500ml乙酸乙酯萃取，重复2-4次，分离出有机相，每次用500ml饱和食盐水洗涤，重复洗2-4次，用50g-150g无水硫酸钠干燥1-2h，抽滤，再进行减压旋蒸，得s2步骤产品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛；优选地，所述分离出有机相要在液体稳定3min以上再尽心，无水硫酸钠使用之前过200目筛，所述减压旋蒸的减压幅度为0.05-0.15个大气压。

s3、将s2步骤产品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛取130-170g加入到1100-1300ml的吡啶中，再加入10-14ml哌啶，140-150g丙二酸，然后升温至70-90摄氏度，反应0.5-1.5h，再保持温度回流3h，在经过冷却步骤，在减压条件下将吡啶全部蒸发掉，加入200-400ml乙醇，析出固体，将析出的固体进行抽滤和烘干，得到s3步骤产物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸，常温下为固体；优选地，所述哌啶，丙二酸的加入过程中持续搅拌，所述保持温度回流是保持在80摄氏度左右，所述减压的减压幅度为0.05-0.15个大气压，所述析出固体的过程要等待固体停止析出后10min再操作。

s4、取s3步骤产物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸30-36g加入到500-700ml甲醇中，然后加入20-30g的钯碳，然后通入氢气，进行加氢反应2-4小时，反应结束后，通过抽滤手段除去全部钯碳，将甲醇全部蒸发去除，得到s4步骤产品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸；优选地，所述通入氢气是将氮气深入到液面下持续通入，抽滤手段去除全部钯碳，为了保证去除完全可重复进行1-2次，甲醇蒸发过程仅稍稍加热，保证仅蒸发甲醇。

s5、将s4步骤产品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸15-25g溶于200-400ml乙酸中，然后滴入1.25eq溴素，后加热至60-80摄氏度，反应3-5h，再加入饱和亚硫酸钠溶液40-60ml，再进行旋干蒸发得到油状物，放置一夜成s5步骤产物固体3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸；优选地，所述放置一夜时额外加装含有干燥物质的干燥器，以保证干燥效果。

s6、取65-75ml氯化亚砜，放入容器内，降温到0摄氏度，然后加入s5步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸20-25g，加完后保温10-20min，后升温至35-45摄氏度反应1.5-2.5h，蒸发全部氯化亚砜，加入150-250ml四氢呋喃，降温至0摄氏度以下，滴入到有250-300ml浓氨水的四口瓶中，滴完搅拌10-20min，自然缓慢升至室温，反应完全后，以旋干挥发形式蒸发掉所有氨水，用200ml甲醇溶出产物，再次旋干后，用100-200目硅胶纯化，利用乙酸乙酯做为洗脱剂，得到s6步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺；优选地，所述降温至0摄氏度以下以在外包裹冰水混合物并持续加冰以保证温度。

s7、取18-22gnaoh加入到150-200ml水中，然后降温至0摄氏度，然后加入s6步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑)丙酰胺10-15g，后滴入1.2eq溴素，然后搅拌5-10min，撤去冰浴，然后加热至55-65℃，保持此温度过夜，加热过程中固体逐渐溶解，反应液冷却，用300ml乙酸乙酯萃取，用适量无水硫酸钠干燥，旋干得产品2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。优选地，保持此温度过夜，指的是至少反应时间在10h以上。前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。

与现有技术相比，本发明的优点在于：是以1-甲基吡唑为原料，反应形成1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛；然后加入哌啶和吡啶得到固体3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸；进一步在甲醇溶液中加入钯碳，通氢气，得到3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸，再进一步，在溴素和饱和亚硫酸钠溶液的作用下反应，经旋干得到固体3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸，再依次经氯化亚砜、四氢呋喃加入反应，以及甲醇溶出、硅胶纯化、乙酸乙酯洗脱，得到3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺，最后加入naoh和溴素，在冰浴的环境下得到2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。本文巧妙地利用了钯碳的作用，定向选择性地将中间的双键加氢，又通过定量naoh和溴素的方式去掉了羰基，氨基仍得以保留，体现了极强的发明构思和创造性，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料且易于操作的优点。

附图说明

图1是本发明的2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺的hnmr谱图；

图2是本发明的2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺的hplc谱图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。本发明提供的2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺的制备方法，其工艺路线如下：

其合成方法可以简述如下：是以1-甲基吡唑为原料，反应形成1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛；然后加入哌啶和吡啶得到固体3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸；进一步在甲醇溶液中加入钯碳，通氢气，得到3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸，再进一步，在溴素和饱和亚硫酸钠溶液的作用下反应，经旋干得到固体3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸，再依次经氯化亚砜、四氢呋喃加入反应，以及甲醇溶出、硅胶纯化、乙酸乙酯洗脱，得到3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺，最后加入naoh和溴素，在冰浴的环境下得到2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。

实施例1

s1、在氮气气氛保护下，将100g的1-甲基吡唑加入到2l四氢呋喃中，搅拌溶解至均一状态，然后冷却到零下60度，再滴加2.5m浓度的正丁基锂600ml，保温在零下60摄氏度以下，在正丁基锂滴加完毕后，再保温0.4h，冷却至零下65摄氏度，滴加100mln,n-二甲基甲酰胺，滴完n,n-二甲基甲酰胺后室温过夜，整体冷却至0摄氏度，后滴加300ml去离子水淬灭。

s2、每次用500ml乙酸乙酯萃取，重复2次，分离出有机相，每次用500ml饱和食盐水洗涤，重复洗2次，用50g无水硫酸钠干燥1h，抽滤，再进行减压旋蒸，得s2步骤产品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛。

s3、将s2步骤产品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛取130g加入到1100ml的吡啶中，再加入10ml哌啶，140g丙二酸，然后升温至70摄氏度，反应0.5h，再保持温度回流3h，在经过冷却步骤，在减压条件下将吡啶全部蒸发掉，加入200ml乙醇，析出固体，将析出的固体进行抽滤和烘干，得到s3步骤产物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸，常温下为固体。

s4、取s3步骤产物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸30g加入到500ml甲醇中，然后加入20g的钯碳，然后通入氢气，进行加氢反应2小时，反应结束后，通过抽滤手段除去全部钯碳，将甲醇全部蒸发去除，得到s4步骤产品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸。

s5、将s4步骤产品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸15g溶于200ml乙酸中，然后滴入1.25eq溴素，后加热至60摄氏度，反应3h，再加入饱和亚硫酸钠溶液40ml，再进行旋干蒸发得到油状物，放置一夜成s5步骤产物固体3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸。

s6、取65ml氯化亚砜，放入容器内，降温到0摄氏度，然后加入s5步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸20g，加完后保温10min，后升温至35摄氏度反应1.5h，蒸发全部氯化亚砜，加入150ml四氢呋喃，降温至0摄氏度以下，滴入到有250ml浓氨水的四口瓶中，滴完搅拌10-20min，自然缓慢升至室温，反应完全后，以旋干挥发形式蒸发掉所有氨水，用200ml甲醇溶出产物，再次旋干后，用100-200目硅胶纯化，利用乙酸乙酯做为洗脱剂，得到s6步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺。

s7、取18gnaoh加入到150ml水中，然后降温至0摄氏度，然后加入s6步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑)丙酰胺10g，后滴入1.2eq溴素，然后搅拌5min，撤去冰浴，然后加热至55℃，保持此温度过夜，加热过程中固体逐渐溶解，反应液冷却，用300ml乙酸乙酯萃取，用适量无水硫酸钠干燥，旋干得产品2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。

实施例2

s1、在氮气气氛保护下，将110g的1-甲基吡唑加入到2l四氢呋喃中，搅拌溶解至均一状态，然后冷却到零下70摄氏度，再滴加2.5m浓度的正丁基锂600ml，保温在零下60摄氏度以下，在正丁基锂滴加完毕后，再保温0.5h，冷却至零下70摄氏度，滴加100mln,n-二甲基甲酰胺，滴完n,n-二甲基甲酰胺后室温过夜，整体冷却至0摄氏度，后滴加400ml去离子水淬灭。

s2、每次用500ml乙酸乙酯萃取，重复3次，分离出有机相，每次用500ml饱和食盐水洗涤，重复洗3次，用100g无水硫酸钠干燥1.5h，抽滤，再进行减压旋蒸，得s2步骤产品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛。

s3、将s2步骤产品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛取150g加入到1200ml的吡啶中，再加入12ml哌啶，143g丙二酸，然后升温至80摄氏度，反应1h，再保持温度回流3h，在经过冷却步骤，在减压条件下将吡啶全部蒸发掉，加入300ml乙醇，析出固体，将析出的固体进行抽滤和烘干，得到s3步骤产物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸，常温下为固体。

s4、取s3步骤产物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸33g加入到600ml甲醇中，然后加入25g的钯碳，然后通入氢气，进行加氢反应3小时，反应结束后，通过抽滤手段除去全部钯碳，将甲醇全部蒸发去除，得到s4步骤产品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸。

s5、将s4步骤产品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸20g溶于300ml乙酸中，然后滴入1.25eq溴素，后加热至70摄氏度，反应4h，再加入饱和亚硫酸钠溶液50ml，再进行旋干蒸发得到油状物，放置一夜成s5步骤产物固体3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸。

s6、取70ml氯化亚砜，放入容器内，降温到0摄氏度，然后加入s5步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸23g，加完后保温15min，后升温至40摄氏度反应2h，蒸发全部氯化亚砜，加入200ml四氢呋喃，降温至0摄氏度以下，滴入到有280ml浓氨水的四口瓶中，滴完搅拌15min，自然缓慢升至室温，反应完全后，以旋干挥发形式蒸发掉所有氨水，用200ml甲醇溶出产物，再次旋干后，用150目硅胶纯化，利用乙酸乙酯做为洗脱剂，得到s6步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺。

s7、取20gnaoh加入到180ml水中，然后降温至0摄氏度，然后加入s6步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑)丙酰胺12g，后滴入1.2eq溴素，然后搅拌8min，撤去冰浴，然后加热至60℃，保持此温度过夜，加热过程中固体逐渐溶解，反应液冷却，用300ml乙酸乙酯萃取，用适量无水硫酸钠干燥，旋干得产品2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。

实施例3

s1、在氮气气氛保护下，将120g的1-甲基吡唑加入到2l四氢呋喃中，搅拌溶解至均一状态，然后冷却到零下80摄氏度，再滴加2.5m浓度的正丁基锂600ml，保温在零下60摄氏度以下，在正丁基锂滴加完毕后，再保温0.7h，冷却至零下80摄氏度，滴加100mln,n-二甲基甲酰胺，滴完n,n-二甲基甲酰胺后室温过夜，整体冷却至0摄氏度，后滴加500ml去离子水淬灭。

s2、每次用500ml乙酸乙酯萃取，重复4次，分离出有机相，每次用500ml饱和食盐水洗涤，重复洗4次，用150g无水硫酸钠干燥2h，抽滤，再进行减压旋蒸，得s2步骤产品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛。

s3、将s2步骤产品1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛取170g加入到1300ml的吡啶中，再加入14ml哌啶，150g丙二酸，然后升温至90摄氏度，反应1.5h，再保持温度回流3h，在经过冷却步骤，在减压条件下将吡啶全部蒸发掉，加入400ml乙醇，析出固体，将析出的固体进行抽滤和烘干，得到s3步骤产物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸，常温下为固体。

s4、取s3步骤产物3-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙烯酸36g加入到700ml甲醇中，然后加入30g的钯碳，然后通入氢气，进行加氢反应4小时，反应结束后，通过抽滤手段除去全部钯碳，将甲醇全部蒸发去除，得到s4步骤产品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸。

s5、将s4步骤产品3-(1-甲基-1h-吡唑)丙酸25g溶于400ml乙酸中，然后滴入1.25eq溴素，后加热至80摄氏度，反应5h，再加入饱和亚硫酸钠溶液60ml，再进行旋干蒸发得到油状物，放置一夜成s5步骤产物固体3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸。

s6、取75ml氯化亚砜，放入容器内，降温到0摄氏度，然后加入s5步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酸25g，加完后保温20min，后升温至45摄氏度反应2.5h，蒸发全部氯化亚砜，加入250ml四氢呋喃，降温至0摄氏度以下，滴入到有300ml浓氨水的四口瓶中，滴完搅拌20min，自然缓慢升至室温，反应完全后，以旋干挥发形式蒸发掉所有氨水，用200ml甲醇溶出产物，再次旋干后，用100-200目硅胶纯化，利用乙酸乙酯做为洗脱剂，得到s6步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)丙酰胺。

s7、取22gnaoh加入到200ml水中，然后降温至0摄氏度，然后加入s6步骤产物3-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑)丙酰胺15g，后滴入1.2eq溴素，然后搅拌10min，撤去冰浴，然后加热至65℃，保持此温度过夜，加热过程中固体逐渐溶解，反应液冷却，用300ml乙酸乙酯萃取，用适量无水硫酸钠干燥，旋干得产品2-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙胺。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。