本发明涉及一种利扎曲普坦的制备方法，属于医药制备领域。
背景技术：
利扎曲普坦化学名为：n，n-二甲基-5-(1h-1，2，4-三氮唑-1-基甲基)-1h-吲哚-3-基乙胺，其结构式如下：
该类药物是一种新型的5-ht1b受体激动剂，调节大脑的血管收缩、抑制神经肽的释放等起到治疗偏头痛的作用。现今对于利扎曲普坦的合成，大多牵涉到吲哚环的合成。
例如merck公司以4-((1h-1，2，4-三唑-1-基)甲基)苯胺为原料，经过重氮反应，缩合反应等步骤合成，其中吲哚环的构建尤为复杂，如其路线如下：
ep497512中以对硝基苄溴和1，2，4三氮唑钠为起始原料，通过fisher吲哚换合成方法构建吲哚结构，通过甲醛/氰基硼氢化钠甲基化得到利扎曲普坦，其制备过程如下：
此方法同样无法避免吲哚环的构建，且用到甲醛等环境不友好的物质，氰基硼氢钠价格昂贵，成本高，不适合工业化和推广。
综上所述，现有的利扎曲普坦工艺路线存在一定的问题，都无法避免复杂的吲哚环合成，所以产率较低，选择性较差，副产物多，纯化困难，这制约了工业上的应用。
技术实现要素：
本发明从现有利扎曲普坦制备方法所存在的问题出发，设计了全新的工艺路线。
本发明采用以下技术方案实现：
一种利扎曲普坦的制备方法，包括以下步骤：以5-甲基色胺为原料，经过氨基甲基化、溴代、boc氨基保护、三氮唑取代、boc脱保护五个步骤得到了利扎曲普坦，制备过程如下：
具体为步骤(1)：以5-甲基色胺为原料，和甲基化试剂，在碱性试剂催化下，tlc监测反应进程，生成5-甲基-n，n-二甲基色胺，即式1。
步骤(2)：以步骤(1)得到的5-甲基-n，n-二甲基色胺与溴代试剂和引发剂反应，得到5-溴甲基-n，n-二甲基色胺，即式2。
步骤(3)：以步骤(2)得到的5-溴甲基-n，n-二甲基色胺与boc酸酐在碱催化下反应，进行吲哚环上n保护，生成boc保护的5-溴甲基-n，n-二甲基色胺，即式3。
步骤(4)：以步骤(3)得到的boc保护5-溴甲基-n，n-二甲基色胺在碱催化下与1，2，4三氮唑反应，得到式4。
步骤(5)：将步骤(4)得到的在氯化氢催化下脱保护，生成利扎曲普坦，即式5。
进一步地，所述步骤(1)中甲基化反应的溶剂选择于二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso、二氯乙烷、丙酮、甲苯的一种或几种的混合溶剂，步骤(2)中溴代反应的溶剂选自于二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合，步骤(3)中boc保护反应溶剂选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso、丙酮、水的一种或几种的混合溶剂，步骤(4)中溶剂选自于丙酮、dmf、dmso、二氧六环、四氢呋喃、甲苯的一种或几种混合，步骤(5)中boc脱保护的溶剂选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso、丙酮的一种或几种混合。
进一步地，所述步骤(1)中所用的碱选自于三乙胺，吡啶，氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种，所用的甲基化试剂选择硫酸二甲酯、碘甲烷中的一种，步骤(2)中的溴代试剂选自于nbs、溴水中的一种，步骤(3)中碱催化试剂选自于三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的一种，步骤(4)中碱试剂选择三乙胺，吡啶中的一种。
进一步地，所述步骤(1)中反应温度为45-80℃，步骤(2)中反应温度为50-90℃，步骤(3)中反应温度为-10-10℃，步骤(4)所述的反应温度为45-100℃，步骤(5)中反应温度为25-60℃。
进一步地，所述步骤(1)中反应时间为1-6h，步骤(2)中反应时间为4-12h，步骤(3)中反应时间为1.5h-3h，步骤(4)中反应时间为2h-6h，步骤(5)中所述的反应时间为1-3h。
进一步地，所述步骤(1)中5-甲基色胺和甲基化试剂的摩尔比为1∶2-2.5，步骤(2)中5-溴甲基-n，n-二甲基色胺与boc酸酐的摩尔比为1∶1-1.2，步骤(3)中boc保护的5-溴甲基-n，n-二甲基色胺与溴代试剂的摩尔比为1∶1，步骤(4)中boc保护5-溴甲基-n，n-二甲基色胺和1，2，4三氮唑摩尔比为1∶1-1.1。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：本发明设计了全新的利扎曲普坦工艺路线，避免了复杂的吲哚环的构建，且整条路线反应条件温和，操作简单，试剂经济，产率较高，适合工业化的推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1：5-甲基-n，n-二甲基色胺(式1)的制备
方法1：称取17.4g(0.1mol)的5-甲基色胺于20mlthf溶解，硫酸二甲酯25.2g(0.2mol)溶解于10ml的thf，缓慢滴加入反应体系，60℃保温反应，tlc监测(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1)，2h后反应结束，体系冷却至室温，减压蒸馏后加入20ml二氯甲烷溶解分别用0.1％hcl溶液洗2-3次，饱和食盐水洗2-3次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏得到白色固体18.8g，产率93％。
方法2：称取17.4g(0.1mol)的5-甲基色胺于20ml二氯乙烷溶解，硫酸二甲酯25.2g(0.2mol)溶解于10ml二氯乙烷，缓慢滴加入反应体系，70℃保温反应，tlc监测(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1)，1.5h后反应结束，体系冷却至室温，分别用水洗2-3次，0.1％hcl溶液洗2-3次，饱和食盐水洗2-3次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏得到白色固体19.2g，产率95％。
方法3：称取17.4g(0.1mol)的5-甲基色胺于20ml二氧六环溶解，硫酸二甲酯25.2g(0.2mol)溶解于10ml二氧六环，缓慢滴加入反应体系，60℃保温反应，tlc监测(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1)，4h后反应结束，体系冷却至室温，减压蒸馏后乙酸乙酯溶解，有机层分别用水洗2-3次，0.1％hci溶液洗2-3次，饱和食盐水洗2-3次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏得到白色固体18.7g，产率93％。
实施例2：5-溴甲基-n，n-二甲基色胺(式2)的制备
方法1：称取20.2g(0.1mol)的5-甲基-n，n-二甲基色胺和2.42g(0.01mol)bpo，加入20ml二氯乙烷溶解，17.7g(0.1mol)nbs，10ml的二氯乙烷溶解，缓慢滴加入反应体系，45℃保温反应2h，反应结束后反应体系冷却至室温，分别用水-饱和碳酸氢钠-饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得油状淡黄色物质，用正己烷-乙酸乙酯重结晶得到产物23.3g，产率83％。
方法2：称取20.2g(0.1mol)的5-甲基-n，n-二甲基色胺和2.42g(0.01mol)bpo，加入20ml氯仿溶解，17.7g(0.1mol)nbs，10ml的氯仿溶解，缓慢滴加入反应体系，45℃保温反应2h，反应结束后反应体系冷却至室温，分别用水-饱和碳酸氢钠-饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得油状淡黄色物质，用正己烷-乙酸乙酯重结晶得到产物22.48g，产率83％。
实施例3：boc保护的5-溴甲基-n，n-二甲基色胺(式3)的制备
方法1：称取5-溴甲基-n，n-二甲基色胺28g(0.1mol)加入thf溶解，boc酸酐21.8g(0.1mol)加入10mlthf溶解，将体系降温至0℃，加入三乙胺10.1g(0.1mol)后将boc酸酐滴加入体系，并0℃保温反应，tlc监测(展开相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)，2h后减压蒸馏浓缩，用乙酸乙酯溶解后分别用水-饱和碳酸钠-饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到淡黄色固体36.5g，产率96％。
方法2：称取5-溴甲基-n，n-二甲基色胺28g(0.1mol)加入二氯甲烷溶解，boc酸酐21.8g(0.1mol)加入10ml二氯甲烷溶解，将体系降温至0℃，加入三乙胺10.1g(0.1mol)后将boc酸酐滴加入体系，并0℃保温反应，tlc监测(展开相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)，2h后减压蒸馏浓缩，用乙酸乙酯溶解后分别用水-饱和碳酸钠-饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到淡黄色固体35.34g，产率93％。
实施例4：式4的制备：
方法1：称取19g(0.05mol)boc保护的5-溴甲基-n，n-二甲基色胺，15mlthf溶解，3.45g(0.05mol)1，2，4三氮唑用5ml的thf溶解，0.5g三乙胺催化(0.005mol)，60℃保温反应。tlc监测(展开相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，反应就结束后减压蒸馏浓缩，乙酸乙酯溶解后用水-0.1％hci溶液-饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体22.1g，产率90％。
方法2：称取19g(0.05mol)boc保护的5-溴甲基-n，n-二甲基色胺，15mldmf溶解，3.45g(0.05mol)1，2，4三氮唑用5ml的dmf溶解，0.5g三乙胺催化(0.005mol)，60℃保温反应。tlc监测(展开相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，反应就结束后减压蒸馏浓缩，乙酸乙酯溶解后用水-0.1％hcl溶液-饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体20.9g，产率85％。
方法3：称取19g(0.05mol)boc保护的5-溴甲基-n，n-二甲基色胺，15ml二氧六环溶解，3.45g(0.05mol)1，2，4三氮唑用5ml的二氧六环溶解，0.39g吡啶催化(0.005mol)，80℃保温反应。tlc监测(展开相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，反应就结束后减压蒸馏浓缩，乙酸乙酯溶解后用水-0.1％hcl溶液-饱和食盐水洗2-3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体19.7g，产率80％。
实施例5：利扎曲普坦(式5)的制备
称取式4化合物4.92(0.01mol)于5mlthf溶解，通入hci气体，60℃保温反应，tlc监测(展开相：甲醇∶环己烷＝1∶20)，反应2h后，调整体系ph为12，分别用水-饱和食盐水洗2-3次，减压蒸馏得到淡黄色固体3.64g，产率93％。
1hnmr(dmso)：δ2.90(s，6h，ch3)，3.19(m，2h，ch2)，3.47(m，2h，ch2)，5.40(s，2h，ch2)，7.18、7.36、7.50(m，3h，ph-h)，7.95(s，1h，ch)，8.32(s，1h，nh)mp：179-180℃，m/z270(m+h)+
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征及本发明的优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内，本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。