本发明涉及一种17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成方法。
背景技术：
阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶p450(cyp450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——cyp450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌,它能使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原水平显著下降，且不会出现肾上腺皮质功能不全等症状对于前列腺癌患者，荷尔蒙睾丸激素可刺激肿瘤的生长，药物或手术治疗可减少睾丸激素的生成或阻断睾丸激素的作用。但即使睾丸激素水平较低，前列腺癌也可以继续增长。阿比特龙靶向抑制调节睾丸激素生成的细胞色素p45017a1酶活性，减少睾丸激素的生成，从而减缓肿瘤生长。
目前有三条阿比特龙的合成路线。一条是以去氢皮质酮为起始原料，与水合肼进行成腙反应，再经过碘代反应制得烯碘化合物17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，再在双三苯基膦二氯化钯的催化下与二乙基-(3-吡啶基)硼烷进行suzuki偶联制得阿比特龙。
本条路线存在以下缺点：(1)反应时间长且收率较低；(2)在偶联反应的过程中易生成难以除去的聚合物杂质。
第二条是改二乙基-(3-吡啶基)硼烷为3-吡啶溴化锌，在催化剂作用下与17-碘代去氢表雄酮进行偶联缩合，同样因碘代物活性较高从而生成难以除去的聚合物杂质的缺点。
第三条路线是改二乙基-(3-吡啶基)硼烷为格式试剂，在低温下直接与去氢表雄酮发生偶联反应，再通过消去反应制得阿比特龙，该反应产率较高，但条件较为苛刻，需要-78℃的低温，且具有一定的危险性，不适合进行工业大规模生产。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成方法，适合进行工业大规模生产。而且其可用于合成阿比特龙醋酸酯，改进阿比特龙醋酸酯的合成路线。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成方法，包括如下步骤：
a、将对甲苯磺酰氯溶解于甲苯中得浓度为溶液x，于15℃将水合肼缓慢加入溶液x中，继续反应30-60分钟，出现白色沉淀；反应完毕后，加入10℃的冷水，搅拌、抽滤，再用纯化水洗涤3-5次，于室温放置干燥，即得到白色对甲苯磺酰肼晶体；
b、将去氢表雄酮、甲醇、和对甲苯磺酰肼，室温下充分搅拌溶解得溶液y，加入硫酸，60℃油浴回流0-8h，tlc分析确定反应终点；反应完毕后，旋蒸除去溶剂，出现大量白色沉淀，加入0℃冰水，抽滤，再用纯化水洗涤3-5次，50℃下烘干除去水分，得到白色固体，即为去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙；
c、将去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙、1,4-二氧六环、叔丁醇锂、pd2(dba)3、和xphos室温下充分溶解后搅拌0-30分钟，其中所述pd2(dba)3于氮气保护下加入，然后迅速加入3-溴吡啶，80-110℃油浴反应0-24h，tlc分析确定反应终点；反应完毕后，加入0℃冰水，充分振荡，加入20ml乙酸乙酯，分液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去旋液，得到淡黄色固体，用正己烷重结晶，得到白色固体即17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇。
优选的，所述步骤b中油浴回流时间为2h、温度为60℃。
优选的，所述所述步骤c中油浴反应条件为80-110℃油浴反应12h，更优选的温度为95℃。
优选的，所述旋蒸过程由旋转蒸发仪于35℃完成。
优选的，所述水合肼为质量分数为80％的水合肼。
优选的，所述硫酸的浓度为0.2mol·l-1。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果：
去氢表雄酮与对甲苯磺酰肼通过成腙缩合反应缩合生成对甲苯磺酰腙，去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙在强碱条件下与3-溴吡啶经偶联反应后偶联生成17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇(阿比特龙)；反应条件温和、原料价廉易得、生产成本较低，适合大规模工业生产。
具体实施方式
实施例1
一种17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成方法，包括如下步骤：
a、在100ml圆底烧瓶中依次加入0.95g(5mmol)对甲苯磺酰氯、15ml甲苯，充分搅拌溶解，得溶液x，于15℃(溶液x降温至15℃)下缓慢滴加按物质的量比为1:2加入1.5ml(10mmol)80％水合肼到溶液x中，5min内滴完；继续反应30min，烧瓶中出现白色沉淀。tlc分析确定反应终点。反应完毕后，加入30ml10℃的冷水，搅拌、抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，干燥，即得到白色对甲苯磺酰肼晶体0.82g，收率86.3％(文献值：收率92％)。
b、去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙的合成
在100ml圆底烧瓶中依次加入0.75g(3mmol)去氢表雄酮、25ml甲醇、0.81g对甲苯磺酰肼，室温(15-25℃)下充分搅拌溶解，加入0.1ml0.2mol·l-1硫酸，60℃油浴回流2h，tlc分析确定反应终点。反应完毕后，旋蒸除去大量溶剂，烧瓶中出现大量白色沉淀。加入30ml水，抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，50℃下烘干除去水分，得到1.27g白色固体即去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙，收率81.4％。
c、17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成
在100ml圆底烧瓶中加入0.91g(2mmol)去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙、25ml1,4-二氧六环、0.27g(3mmol)叔丁醇锂、0.012g(0.013mmol)pd2(dba)3、0.023g(0.005mmol)xphos、室温下充分溶解后搅拌五分钟，其中pd2(dba)3于氮气保护下加入，然后迅速加入0.39g(2.5mmol)3-溴吡啶，95℃油浴反应12h，tlc分析确定反应终点。反应完毕，加入30ml0℃冰水，充分振荡，加入20ml乙酸乙酯，分液，用乙酸乙酯(10ml每次，萃取三次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠(按1g/ml的比例加入无水硫酸钠)干燥，过滤，旋蒸滤液，得到淡黄色固体，用正己烷重结晶(20ml)，得到白色固体即17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，收率42.6％。
实施例2
a、在100ml圆底烧瓶中依次加入1.02g(5.3mmol)对甲苯磺酰氯、15ml甲苯，充分搅拌溶解，得溶液x，于15℃下缓慢滴加1.7ml(12mmol)80％水合肼到溶液x中，5min内滴完；继续反应30min，烧瓶中出现白色沉淀。tlc分析确定反应终点。反应完毕后，加入30ml10℃的水搅拌、抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，干燥，即得到白色对甲苯磺酰肼晶体0.93g，收率86.7％(文献值：收率92％)。
b、去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙的合成
在100ml圆底烧瓶中依次加入0.97g(3mmol)去氢表雄酮、25ml甲醇、1.08g对甲苯磺酰肼，室温下充分搅拌溶解，加入0.1ml0.2mol·l-1硫酸，60℃油浴回流2h，tlc分析确定反应终点。反应完毕后，旋蒸除去大量溶剂，烧瓶中出现大量白色沉淀。加入30ml水，抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，50℃下烘干除去水分，得到1.43g白色固体即去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙，收率80.9％。
c、17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成
在100ml圆底烧瓶中加入1.32g(3mmol)去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙、25ml1,4-二氧六环、0.35g(4mmol)叔丁醇锂、0.012g(0.013mmol)pd2(dba)3、0.023g(0.005mmol)xphos、室温下充分溶解后搅拌五分钟，其中pd2(dba)3于氮气保护下加入，然后迅速加入0.48g(3mmol)3-溴吡啶，80℃油浴反应19h，tlc分析确定反应终点。反应完毕，加入30ml冰水，充分振荡，加入20ml乙酸乙酯，分液，用30ml乙酸乙酯(10ml每次，萃取三次)萃取，合并有机相，按1g/ml的比例加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，旋蒸滤液，得到淡黄色固体，用20ml正己烷重结晶，得到白色固体即17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，收率42.6％。
实施例3
a、在100ml圆底烧瓶中依次加入1.08g(5.7mmol)对甲苯磺酰氯、15ml甲苯，充分搅拌溶解，得溶液x，于15℃下缓慢滴加1.8ml(13mmol)80％水合肼到溶液x中，5min内滴完；继续反应30min，烧瓶中出现白色沉淀。tlc分析确定反应终点。反应完毕后，加入30ml10℃的水搅拌、抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，干燥，即得到白色对甲苯磺酰肼晶体0.94g，收率85.6％(文献值：收率92％)。
b、去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙的合成
在100ml圆底烧瓶中依次加入1.18g(3.3mmol)去氢表雄酮、25ml甲醇、1.28g对甲苯磺酰肼，室温下充分搅拌溶解，加入0.1ml0.2mol·l-1硫酸，油浴回流2h，tlc分析确定反应终点。反应完毕后，旋蒸除去大量溶剂，烧瓶中出现大量白色沉淀。加入30ml水，抽滤，滤饼再用纯化水洗涤3-5次，50℃下烘干除去水分，得到1.51g白色固体即去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙，收率80.9％。
c、17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成
在100ml圆底烧瓶中加入1.45g(3.2mmol)去氢表雄酮-17-对甲苯磺酰腙、25ml1,4-二氧六环、0.35g(4mmol)叔丁醇锂、0.012g(0.013mmol)pd2(dba)3、0.023g(0.005mmol)xphos、室温下充分溶解后搅拌五分钟，其中pd2(dba)3于氮气保护下加入，然后迅速加入0.60g(4mmol)3-溴吡啶，120℃油浴反应9h，tlc分析确定反应终点。反应完毕，加入30ml冰水，充分振荡，加入20ml乙酸乙酯，分液，用30ml乙酸乙酯(10ml每次，萃取三次)萃取，合并有机相，按1g/ml的比例加入无水硫酸钠进行干燥，过滤，旋蒸滤液，得到淡黄色固体，用20ml正己烷重结晶，得到白色固体即17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，收率43.1％。
上述各实施例中，以去氢表雄酮为原料经与对甲苯磺酰肼缩合、再与3-溴吡啶发生偶联反应合成了目标产物阿比特龙，总收率为43.4％。并且该路线反应条件温和、原料价廉易得、生产成本较低。
利用上述各实施例中的17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇合成阿比特龙醋酸酯时：依次于容器中加入17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇、乙醚和三乙胺,搅拌均匀，缓慢滴加乙酰氯，室温下搅拌反应0-5h，确定反应终点；反应完毕后，抽滤，滤液经活性炭脱色，旋蒸，得到白色固体，即为阿比特龙醋酸酯成品。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。