一种格列齐特中间体的通式化合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种格列齐特中间体的通式化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

格列齐特(gliclazide)，别名“格里克那萨”，商品名“达美康”，是第二代磺酰脲类口服降糖药物，能有效降低血糖并改善凝血功能，主要用于成年后发病单用饮食控制无效且无酮症倾向的轻、中型糖尿病，特别适用于各种亚型的非胰岛素依赖型糖尿病患者，副作用较小。

格列齐特的化学名称为n-((六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)氨甲酰基)-4-甲基苯磺酰胺，结构式如下：

格列齐特合成的最关键工艺为格列齐特侧链n-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的合成。目前，国内普遍采用日本专利(公开号jp05065270和jp06041073)中所报道的方法来生产格列齐特侧链。该方法以环戊烷酰亚胺为原料经过还原、亚硝化和锌粉还原等步骤得到目标产物：

但该生产方法中，将环戊烷酰亚胺还原为八氢环戊[c]吡咯的步骤存在还原难度较大、所使用的还原剂氢化铝锂和碱金属氢化物等价格较为昂贵、容易引起爆炸、在运输和使用中都存在较大的危险等问题，因此需要新的方法来制备八氢环戊[c]吡咯。

技术实现要素：

为解决上述技术问题，本发明提供了一种格列齐特中间体的通式化合物及其制备方法和应用，以该中间体为原料制备八氢环戊[c]吡咯及其通式化合物，消除了现有制备工艺中所存在的安全隐患，降低了对反应条件的要求，低成本，高收率，适合工业化生产。

该工艺具体方案如下：

本发明提供了一种具有如下式i结构的化合物：

其中，r1、r2、r3相同或不相同地为h或c1～c6的烷基，n、m相同或不相同地为0～3的整数；

即，所述式i结构化合物可以为：

其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7相同或不相同地为h或c1-c6的烷基，n、m相同或不相同地为0～3的整数；

优选地，所述式i结构化合物为：

其中，r1、r2、r3相同或不相同地为h或c1～c6的烷基；

最优选地，所述式i结构化合物为：

本发明提供了一种式i’结构化合物的制备方法，所述式i’结构化合物可由如下式ⅱ结构化合物经任意顺序的还原、脱羧基保护基、环合反应制备得到。

反应式如下:

其中，r1、r2、r3相同或不相同地为h或c1-c6的烷基，r为羧基保护基，n、m相同或不相同地为0～3的整数，所述表示成键或不成键，

所述r优选地为c1-c6烷基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、氢,更优选地为c1-c6烷基,最优选地为乙基；

即所述反应式可以为：

其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7相同或不相同地为h或c1-c6的烷基，r的定义同上，n、m相同或不相同地为0～3的整数，所述表示成键或不成键；

更优选地，上述制备方法为：

r、r1、r2、r3的定义同上，所述表示成键或不成键；

最优选地，上述制备方法为：

r的定义同上，所述表示成键或不成键；

根据上述制备方法，所述表示成键或不成键,表示成键时式i’化合物即为式i化合物,表示不成键时式i’化合物即为式ⅲ化合物；

根据上述制备方法，所述式ⅲ化合物(表示不成键时式i’化合物即为式ⅲ化合物)为由式ⅱ化合物经任意顺序的硝基还原、脱羧基保护基、环合反应所制备得到的式i化合物(表示成键时式i’化合物即为式i化合物)再经催化加氢反应制备得到；

根据上述制备方法，所述反应溶剂可以为醇类、醇类/水、烷基苯、苯，优选地为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、乙苯、苯、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水，更优选地为甲苯、苯、甲醇、乙醇、异丙醇，最优选地为异丙醇；

根据上述还原反应，所述还原反应所用的还原硝基的试剂为fe/acoh、fe/hcl、zn/hcl、sn/hcl、pd/h2、pt/h2、ni/h2、pto2/h2、pd-c/h2或pd(oh)2/h2，所述还原反应所用的还原碳碳双键的试剂为pd/h2、pt/h2、ni/h2、pto2/h2、pd-c/h2或pd(oh)2/h2；

优选地，所述还原反应所用的还原硝基的试剂为fe/acoh、fe/hcl、zn/hcl、sn/hcl、pd/h2、pd-c/h2、pt/h2、ni/h2、pto2/h2或pd(oh)2/h2，所述还原反应所用的还原碳碳双键的试剂为pd/h2、钯碳/h2、pt/h2、兰尼镍/h2、氧化铂/h2或pd(oh)/h2；

更优选地，所述还原反应所用的还原硝基的试剂为fe/acoh、fe/hcl、pd/h2，所述还原反应所用的还原碳碳双键的试剂为钯碳/h2、氧化铂/h2、兰尼镍/h2；

最优选地，所述还原反应所用的还原硝基的试剂为fe/hcl，所述还原反应所用的还原碳碳双键的试剂为钯碳/h2。

上述脱羧基保护基反应可以为酸解反应或还原反应，优选地为酸解反应；

根据上述酸解反应，所述酸可以为acoh或hcl；

根据上述还原反应，所述还原试剂与硝基还原试剂相同。

更进一步地，本发明还提供了一种式i结构化合物的应用，上述反应制备得到的式ⅲ结构化合物可以进一步地经羰基还原反应得到如下式ⅳ结构化合物。反应式如下：

其中，r1、r2、r3相同或不相同地为h或c1-c6的烷基，n、m相同或不相同地为0～3的整数；

即，上述制备方法可以为：

其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7相同或不相同地为h或c1-c6的烷基，n、m相同或不相同地为0～3的整数；

更优选地，上述制备方法为：

r、r1、r2、r3的定义同上，所述表示成键或不成键；

最优选地，上述制备方法为：

根据上述羰基还原反应，所述反应溶剂最优选地为四氢呋喃；

根据上述羰基还原反应，所述还原试剂可以为三丁基氢化锡、三苯基氢化锡、三乙基硅烷、三氯甲硅烷、四氢化铝锂、硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼烷-四氢呋喃复合物，更优选地为四氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃复合物，最优选地为硼烷-四氢呋喃复合物。

本发明提供的格列齐特中间体的通式化合物，用于制备八氢环戊[c]吡咯及其通式化合物具有的有益效果为：消除了现有制备工艺中所存在的安全隐患，降低了对反应条件的要求，且低成本、高收率。因此，本发明提供的格列齐特中间体，具有很高的工业应用和经济价值。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明提供的一种格列齐特中间体的通式化合物及其制备方法和应用进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。

实施例1：式i化合物的制备

向500ml单口烧瓶中加入式ⅱ化合物(1.0g，5.0mmol)、异丙醇(50ml)、1m盐酸水溶液(50ml)；在室温下，氮气保护，分批投入铁粉(4.2g，75mmol)；投料完毕，剧烈搅拌，tlc监测反应，约3h后，反应基本完全。滴加10％氢氧化钠水溶液，调节溶液的ph值为8左右，室温搅拌1h。硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相，饱和食盐水(100ml)洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到浅黄色固体，使用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到作为白色固体的式i化合物(0.55g，收率88.7％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.47(bs,1h),3.91(s,2h),2.56-2.34(m,6h)ppm.

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.7,165.2,142.2,45.7,29.4,28.1,25.2ppm.

hrms(esi),[m+h]⁺calcdforc7h10no124.0757；found124.0761.[m+na]⁺calcdforc7h9nnao146.0576；found146.0581.

实施例2:式ⅲ化合物的制备

向高压氢化反应釜中投入式i化合物(3.8g,30.9mmol)、无水甲醇(30ml)、(5％)pd/c(1.1g)，置换高纯h2三次之后，充入2mpah2，室温搅拌反应16h。通风橱中放掉h2，tlc检测反应完全，硅藻土过滤掉钯碳，甲醇(30ml)洗涤滤渣三次，合并滤液，减压浓缩，得到作为白色固体的式ⅲ化合物(3.55g，收率92％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.41(s,1h),3.63-3.58(m,1h),3.02(d,j＝7.2hz,1h),2.84-2.82(m,2h),2.01-1.79(m,4h),1.68-1.52(m,4h)ppm.

hrms(esi),[m+h]⁺calcdforc7h12no126.0913；found126.0918.[m+na]⁺calcdforc7h11nnao148.0733；found148.0735.

实施例3:式ⅲ化合物的制备

向高压氢化反应釜中投入式ⅱ化合物(0.5g,2.51mmol)、异丙醇(10ml)、兰尼镍(a-7063)(0.5g)以及10％naoh水溶液(4ml)，置换高纯h2三次之后，充入2.0mpah2，室温搅拌反应16h。通风橱中放掉h2，tlc检测反应完全，硅藻土过滤掉兰尼镍，乙酸乙酯(10mlx3)洗涤滤渣三次，合并滤液，减压浓缩，得到作为淡黄色固体的式ⅲ化合物(0.21g，收率65％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.35(brs,1h),3.62-3.58(m,1h),3.02(d,j＝7.2hz,1h),2.84-2.82(m,2h),2.01-1.81(m,4h),1.68-1.61(m,4h)ppm.

hrms(esi),[m+h]⁺calcdforc7h12no126.0913；found126.0903.[m+na]⁺calcdforc7h11nnao148.0733；found148.0720.

实施例4：式ⅳ化合物的制备

向100ml三口烧瓶中加入式ⅲ化合物(1.25g，10.0mmol)、四氢呋喃(20ml)置换氮气三次，冰水浴冷却到0-5℃，滴加1mbh3·thf(20ml)，滴加完毕，撤去冰浴，升至室温搅拌反应1h。置于油浴升温至回流，搅拌反应3h。撤去加热，恢复至室温，小心滴加甲醇(10ml)淬灭反应，减压除去溶剂，加入甲基叔丁基醚(50ml)，3m盐酸水溶液(15ml)，加热回流1h，停止加热，待溶液冷却至室温，滴加饱和碳酸钾水溶液，调节溶液的ph值为9左右，乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合并有机相，饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干得到作为白色固体的式ⅳ化合物(0.89g，收率80.3％)。

¹hnmr(400mhz,meod)：δ3.49(s,1h),3.23(s,1h),2.76-2.74(m,4h),1.77-1.57(m,6h)ppm.

hrms(esi),[m+h]⁺calcdforc7h15n112.1121；found112.1125.

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落在本发明权利要求的保护范围。