本发明涉及有机化学合成领域，具体地说涉及合成5-氟-1h-吡唑-3-甲酸酯中间体及其合成方法。
背景技术：
卤素取代的1h-吡唑-3-甲酸酯在医药领域有着广泛的应用，例如可用于制备脂质合成的杂环调节剂化合物以及其药学上可接受的盐，合成11-β羟基类固醇脱氢酶类型1抑制剂和v1b受体拮抗体等。
在cn106061963a中报道的路线如下：
试剂和收率：(a)meoh，h2so4，收率70％；(b)pd/c，h2，meoh，收率：73％；(c)nano2，ki，h2so4，h2o，收率30％。
该报道的方法存在以下不足：该合成路线总收率为15.3％，收率较低；b步骤中加氢反应有一定的危险性；c步骤中重氮化反应有火灾危险性，重氮化反应所产生的重氮盐，在温度稍高或光的作用下，即易分解，有的甚至在室温时也能分解，在干燥状态下，有些重氮盐不稳定，活力大，受热或摩擦、撞击，能分解爆炸。
venkatgaddamidi等人在j.agric.foodchem.，2011，59，9424–9432文献报道以3-溴吡唑为原料，先与二甲基硫酰氯反应形成n-二甲基硫酰基衍生物以保护氮，然后在-70℃下与二异丙氨基锂作用，并用二氧化碳淬灭，最后用甲醇酯化，得到3-溴-1h-吡唑-5-甲酸甲酯。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种新的5-氟-1h-吡唑-3-甲酸酯的中间体(化合物iv)，从化合物iv一步反应得到5-氟-1h-吡唑-3-甲酸酯。同时本发明以化合物ii为原料，在催化剂作用下重排得到化合物iii，再通过羧化得到合成出化合物iv。
一种结构式iv的化合物：
化合物iv的制备方法：用化合物ii为原料，
(1)先在催化剂的作用下重排，得到化合物iii
(2)然后在强碱的作用下与二氧化碳或干冰进行羧化，得到化合物iv
在步骤(1)中所述催化剂可选自：三氟乙酸、对甲苯磺酸一水合物、三氟甲磺酸、苯磺酸、甲磺酸；溶剂可选自：二甲苯、甲苯、氯苯。反应温度范围在110～140℃；反应时间在6～60小时。
步骤(2)中所述强碱可选自正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂(lda)、二(三甲基硅基)氨基锂(lihmds)、二(三甲基硅基)氨基钠(nahmds)、二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐、苯基锂。化合物iii与强碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0。反应温度为-78～-30℃。反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚。
由化合物iv制备化合物i的方法，化合物iv
在氯化亚砜的作用下，与roh发生酯化反应得到化合物i
其中r为甲基或乙基。化合物iv与氯化亚砜的摩尔比为1.0∶1.5～1.0∶3.5。
由化合物ii制备化合物i的方法：用化合物ii为原料，
(1)先在催化剂的作用下重排，得到化合物iii
(2)然后在强碱的作用下与二氧化碳或干冰进行羧化，得到化合物iv
(3)在氯化亚砜的作用下，与roh发生酯化反应得到化合物i
其中r为甲基或乙基。化合物iv与氯化亚砜的摩尔比为1.0∶1.5～1.0∶3.5。
有益效果：
尽管现有技术对卤素取代的1h-吡唑-3-甲酸酯已有一定程度的研究，但氟代的1h-吡唑-3-甲酸酯在本领域中仍未见报道。在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。当氟原子或含氟基团引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子，其酯类化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。
本发明提供一种新的5-氟-1h-吡唑-3-甲酸酯的中间体(化合物iv)，从化合物iv一步反应得到5-氟-1h-吡唑-3-甲酸酯。同时本发明以化合物ii为原料，在催化剂作用下重排得到化合物iii，再通过羧化得到合成出化合物iv。该路线牵涉到的步骤短，操作简单，工艺重复性好，易于纯化，总收率高达61.1％，易于批量生产。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
lihmds二(三甲基硅基)氨基锂；
lda二异丙基氨基锂；
nahmds二(三甲基硅基)氨基钠；
ltmpmgcl2二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐；
thf四氢呋喃；
tsoh·h2o对甲基苯磺酸一水合物。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其它的变化和修改，这些变化和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
实施例1
化合物ii制备化合物iii：
将化合物ii(120.0g，0.705mol，1.0e.q.)加入二甲苯(1200ml)，再加入三氟乙酸(4.02g，0.0353mol，0.05e.q.)，加完后升温至140℃，反应6小时，gc检测原料反应完，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取(3×900ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩干得化合物iii黄色液体108.0g，收率90.0％。
化合物iii制备化合物iv：
将化合物iii(70.0g，0.411mol，1.0e.q.)溶解在thf(700ml)中，氮气保护下，-78℃滴加2.5m正丁基锂/正已烷(197ml，0.494mol，1.2e.q.)，滴毕-78℃保温20分钟，缓慢通入干燥的二氧化碳气体约15分钟后，停止通入二氧化碳，开始滴加1n的盐酸水溶液，调节ph＝2，加入1l的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500ml的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物iv白色固体70.5g，收率80.0％。
化合物iv制备化合物i-1：
将化合物iv(70.0g，0.327mol，1.0e.q.)溶于甲醇(500ml)中，冰水浴条件下，滴加氯化亚砜(77.8g，0.654mol，2.0e.q.)，滴毕回流10h，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠调节ph＝8，再用乙酸乙酯(500ml×2)萃取，干燥浓缩，浓缩液用乙酸乙酯与石油醚(体积：体积＝1:50)打浆，得化合物i-1白色固体36.9g，收率78.2％。
实施例2
化合物ii制备化合物iii：
将化合物ii(125.4g，0.737mol，1.0e.q.)加入甲苯(1200ml)，再加入对甲基苯磺酸一水合物(7.00g，0.0369mol，0.05e.q.)，加完后升温至110℃，反应60小时，gc检测原料反应完，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取(3×900ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩干得化合物iii黄色液体117.0g，收率93.3％。
化合物iii制备化合物iv：
将化合物iii(75.1g，0.441mol，1.0e.q.)溶解在乙醚(650ml)中，氮气保护下，-78℃滴加1.3m叔丁基锂/庚烷(407ml，0.529mol，1.2e.q.)，滴毕-78℃保温35分钟，缓慢通入干燥的二氧化碳气体约20分钟后，停止通入二氧化碳，开始滴加1n的氯化氢水溶液，调节ph＝2，加入1l的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500ml的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物iv白色固体77.4g，收率81.9％。
化合物iv制备化合物i-1：
将化合物iv(70.0g，0.327mol，1.0e.q.)溶于甲醇(500ml)中，冰水浴条件下，滴加氯化亚砜(58.4g，0.491mol，1.5e.q.)，滴毕回流10h，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠调节ph＝8，再用乙酸乙酯(500ml×2)萃取，干燥浓缩，浓缩液用乙酸乙酯与石油醚(体积：体积＝1:50)打浆，得化合物i-1白色固体37.7g，收率80.1％。
实施例3
化合物ii制备化合物iii：
将化合物ii(122.6g，0.720mol，1.0e.q.)加入氯苯(1200ml)，再加入苯磺酸(5.69g，0.0360mol，0.05e.q.)，加完后升温至130℃，反应20小时，gc检测原料反应完，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取(3×900ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩干得化合物iii黄色液体112.5g，收率91.8％。
化合物iii制备化合物iv：
将化合物iii(80.3g，0.472mol，1.0e.q.)溶解在2-甲基四氢呋喃(800ml)中，氮气保护下，-60℃滴加2.0mlda/正已烷(283ml，0.566mol，1.2e.q.)，滴毕-60℃保温60分钟，缓慢通入干燥的二氧化碳气体约30分钟后，停止通入二氧化碳，开始滴加1n的氯化氢水溶液，调节ph＝2，加入1l的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500ml的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物iv白色固体81.2g，收率80.3％。
化合物iv制备化合物i-1：
将化合物iv(70.0g，0.327mol，1.0e.q.)溶于甲醇(500ml)中，冰水浴条件下，滴加氯化亚砜(97.3g，0.818mol，2.5e.q.)，滴毕回流10h，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠调节ph＝8，再用乙酸乙酯(500ml×2)萃取，干燥浓缩，浓缩液用乙酸乙酯与石油醚(体积：体积＝1:50)打浆，得化合物i-1白色固体37.5g，收率79.5％。
实施例4
化合物ii制备化合物iii：
将化合物ii(123.3g，0.724mol，1.0e.q.)加入氯苯(1200ml)，再加入甲磺酸(3.48g，0.0362mol，0.05e.q.)，加完后升温至120℃，反应40小时，gc检测原料反应完了，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取(3×900ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩干得化合物iii黄色液体111.9g，收率90.8％。
化合物iii制备化合物iv：
将化合物iii(81.6g，0.479mol，1.0e.q.)溶解在环戊基甲醚(550ml)中，氮气保护下，-60℃滴加1.5m苯基锂/四氢呋喃(383ml，0.575mol，1.2e.q.)，滴毕-60℃保温45分钟，缓慢通入干燥的二氧化碳气体约25分钟后，停止通入二氧化碳，开始滴加1n的氯化氢水溶液，调节ph＝2，加入1l的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500ml的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物iv白色固体82.2g，收率80.1％。
化合物iv制备化合物i-1：
将化合物iv(70.0g，0.327mol，1.0e.q.)溶于甲醇(500ml)中，冰水浴条件下，滴加氯化亚砜(136.2g，1.15mol，3.5e.q.)，滴毕回流10h，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠调节ph＝8，再用乙酸乙酯(500ml×2)萃取，干燥浓缩，浓缩液用乙酸乙酯与石油醚(体积：体积＝1:50)打浆，得化合物i-1白色固体37.2g，收率79.0％。
实施例5
化合物ii制备化合物iii：
将化合物ii(122.1g，0.717mol，1.0e.q.)加入甲苯(1200ml)，再加入三氟甲磺酸(5.38g，0.0359mol，0.05e.q.)，加完后升温至110℃，反应60小时，gc检测原料反应完了，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取(3×900ml)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩干得化合物iii黄色液体111.5g，收率91.3％。
化合物iii制备化合物iv：
将化合物iii(76.9g，0.452mol，1.0e.q.)溶解在四氢呋喃(600ml)中，氮气保护下，-65℃滴加2.0mlda/正已烷(271ml，0.542mol，1.2e.q.)，滴毕-65℃保温45分钟，30分钟内分批加入干冰，然后开始滴加1n的氯化氢水溶液，调节ph＝2，加入1l的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500ml的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物iv白色固体78.8g，收率81.4％。
化合物iv制备化合物i-1：
将化合物iv(70.0g，0.327mol，1.0e.q.)溶于甲醇(500ml)中，冰水浴条件下，滴加氯化亚砜(58.4g，0.491mol，1.5e.q.)，滴毕回流10h，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠调节ph＝8，再用乙酸乙酯(500ml×2)萃取，干燥浓缩，浓缩液用乙酸乙酯与石油醚(体积：体积＝1:50)打浆，得化合物i-1白色固体38.4g，收率81.5％。
实施例6
化合物ii制备化合物iii：
用实施例1中同样的方法制备，最后得化合物iii黄色液体112.2g，收率92.1％。
化合物iii制备化合物iv：
将iii(82.0g，0.482mol，1.0e.q.)溶解在thf(550ml)中，氮气保护下，-65℃滴加1.0mlihmds/四氢呋喃(578ml，0.578mol，1.2e.q.)，滴毕-65℃保温20分钟，缓慢通入干燥的二氧化碳气体约25分钟后，停止通入二氧化碳，开始滴加1n的盐酸水溶液，调节ph＝2，加入1l的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500ml的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物iv白色固体83.9g，收率81.3％。
化合物iv制备化合物i-2：
用实施例1中同样的方法制备，仅有的变化是用500ml乙醇代替甲醇作为溶剂参
与反应，得化合物i-2白色固体42.2g，收率81.6％。
实施例7
化合物ii制备化合物iii：
用实施例2中同样的方法制备，最后得化合物iii黄色液体117.0g，收率92.5％。
化合物iii制备化合物iv：
将iii(77.3g，0.454mol，1.0e.q.)溶解在乙醚(600ml)中，氮气保护下，-30℃滴加1.0m二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐/thf(545ml，0.545mol，1.0e.q.)，滴毕，-60℃保温20分钟，缓慢通入干燥的二氧化碳气体约30分钟后，停止通入二氧化碳，开始滴加1n的氯化氢水溶液，调节ph＝2，加入1l的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500ml的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物iv白色固体76.4g，收率80.8％。
化合物iv制备化合物i-1：
用实施例2中同样的方法制备，仅有的变化是用500ml乙醇代替甲醇作为溶剂参与反应，得化合物i-2白色固体41.8g，收率80.9％。
实施例8
化合物ii制备化合物iii：
用实施例3中同样的方法制备，仅有的改变是用二甲苯代替甲苯作为溶剂，最后得化合物iii黄色液体115.3g，收率90.9％。
化合物iii制备化合物iv：
将iii(82.1g，0.482mol，1.0e.q.)溶解在2-甲基四氢呋喃(550ml)中，氮气保护下，-60℃滴加1.2mlda/thf(482ml，0.578mol，1.2e.q.)，滴毕-60℃保温35分钟，缓慢通入干燥的二氧化碳气体约35分钟后，停止通入二氧化碳，开始滴加1n的氯化氢水溶液，调节ph＝2，加入1l的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500ml的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物iv白色固体83.9g，收率81.3％。
化合物iv制备化合物i-1：
用实施例3中同样的方法制备，仅有的变化是用500ml乙醇代替甲醇作为溶剂参与反应，得化合物i-2白色固体42.4g，收率82.0％。
实施例9
化合物ii制备化合物iii：
用实施例1中同样的方法制备，最后得化合物iii黄色液体114.1g，收率91.3％。化合物iii制备化合物iv：
将iii(83.1g，0.488mol，1.0e.q.)溶解在环戊基甲醚(800ml)中，氮气保护下，-78℃滴加2.5m正丁基锂/正己烷(234ml，0.586mol，1.2e.q.)，滴毕-60℃保温30分钟，20分钟内分批加入干冰，然后开始滴加1n的氯化氢水溶液，调节ph＝2，加入1l的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500ml的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物iv白色固体81.2g，收率81.1％。
化合物iv制备化合物i-2：
用实施例4中同样的方法制备，仅有的变化是用500ml乙醇代替甲醇作为溶剂参与反应，得化合物i-2白色固体41.2g，收率79.8％。
实施例10
化合物ii制备化合物iii：
用实施例1中同样的方法制备，仅有的变化是用三氟甲磺酸替代三氟乙酸，最后得化合物iii黄色液体113.6g，收率90.8％。
化合物iii制备化合物iv：
将化合物iii(75.3g，0.442mol，1.0e.q.)溶解在2-甲基四氢呋喃(600ml)中，氮气保护下，-65℃1.0mlihmds/四氢呋喃(530ml，0.530mol，1.2e.q.)，滴毕-65℃保温45分钟，缓慢通入干燥的二氧化碳气体约35分钟后，停止通入二氧化碳，开始滴加1n的氯化氢水溶液，调节ph＝2，加入1l的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500ml的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物iv白色固体76.1g，收率80.4％。
化合物iv制备化合物i-2：
用实施例6中同样的方法制备，得化合物i-2白色固体42.4g，收率82.1％。
表一、化合物结构解析