本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种尼可地尔三聚体的制备方法。
背景技术：
尼可地尔(nicorandil)由日本中外制药公司开发，1984年在日本上市。尼可地尔为抗心绞痛药，属硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。尼可地尔还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。尼可地尔，化学名：n-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，结构式：
药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物杂质是生产、储存过程中引进的或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
出于人用药安全考虑，在药物活性成分的产品商业化之前，国内和国际药品监管机构都会建立很低的未知杂质质控限度。通常已知杂质的质控限度为0.15％，但未知杂质的质控限度通常会小于0.10％.因此在原料药的制备过程中产品的纯度非常重要。
有文献报道尼可地尔化学性质不稳定，极易降解，产生有害杂质。已有文献对尼可地尔降解杂质的研究报道较多，而尼可地尔二聚体、尼可地尔三聚体的相关文献较少。目前，尼可地尔三聚体的获取主要是从尼可地尔反应液中通过制备液相制备得到，制备得到的尼可地尔三聚体产率低，获取难度大，大大限制了尼可地尔三聚体的杂质研究工作，因此急需寻找一种产率高，易于分离的尼可地尔三聚体的制备方法。
技术实现要素：
本发明提供一种尼可地尔三聚体的制备方法，通过该方法制备得到的尼可地尔三聚体产率高，易于分离。
本发明涉及一种尼可地尔三聚体的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将尼可地尔溶于有机溶剂中，搅拌反应4-7h；
(2)反应结束，缓慢向反应液中滴加析晶溶剂、缓慢冷却至室温，搅拌析晶，过滤得到粗产物，有机溶剂洗涤；
(3)将上述粗产物加入重结晶溶剂中，经重结晶后，得到固体尼可地尔三聚体硝酸盐。
前述的尼可地尔三聚体制备方法，其中，步骤(1)中所述有机溶剂为dmf、dma中的一种，优选dmf；所述有机溶剂的体积为尼可地尔质量的2-4倍(ml/g)；所述搅拌反应的反应温度为70-100℃。本发明中dmf为n,n-二甲基甲酰胺的缩写，dma为n,n-二甲基乙酰胺的缩写。
前述的尼可地尔三聚体制备方法，其中，步骤(2)中所述析晶溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚中的一种，优选二氯甲烷；所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、丙腈中的一种，优选乙酸乙酯。
前述的尼可地尔三聚体制备方法，其中，步骤(3)中所述重结晶溶剂为dmf、四氢呋喃、乙腈、丙腈中的一种或两种，优选dmf、乙腈混合溶剂。
本发明优选的制备方法为：将尼可地尔溶于dmf中，70-100℃搅拌反应4-7h，反应结束，缓慢冷却至室温、缓慢向反应液中滴加二氯甲烷，搅拌析晶，过滤得到粗产物，乙酸乙酯洗涤，将上述粗产物加入dmf、乙腈混合溶剂中重结晶，经重结晶后，得到固体尼可地尔三聚体硝酸盐。
本发明更优选的制备方法为：将尼可地尔(1.0g)溶于dmf(3ml)中，100℃搅拌反应6h，反应结束，缓慢冷却至室温、缓慢向反应液中滴加二氯甲烷，搅拌析晶，过滤得到粗产物，乙酸乙酯洗涤，将上述粗产物加入dmf、乙腈混合溶剂中重结晶，经重结晶后，得到固体尼可地尔三聚体硝酸盐。
本发明的优点在于：首次用合成的方法来一次性制备尼可地尔三聚体，不再受限于只能利用制备液相从尼可地尔反应液中制备极少量的尼可地尔三聚体。该方法可以方便、快速的获取尼可地尔三聚体，所得到的尼可地尔三聚体收率高、纯度好，为尼可地尔的杂质研究提供了基础。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但本发明绝不局限于这些实施例。
实施例1
将尼可地尔(1.0g)溶于dma(2ml)中，油浴100℃下搅拌4.0h，缓慢冷却至室温，缓慢滴加四氯化碳、搅拌析晶，有大量固体析出，过滤、四氢呋喃洗涤得到粗产物，四氢呋喃重结晶，得到白色固体尼可地尔三聚体硝酸盐826.2mg，纯度99.89％。
实施例2
将尼可地尔(1.0g)溶于dma(3ml)中，油浴90℃下搅拌5.0h，缓慢冷却至室温，缓慢滴加氯仿、搅拌析晶，有大量固体析出，过滤、乙腈洗涤得到粗产物，乙腈重结晶，得到白色固体尼可地尔三聚体硝酸盐837.4mg，纯度99.91％。
实施例3
将尼可地尔(1.0g)溶于dmf(3ml)中，油浴80℃下搅拌6.0h，缓慢冷却至室温，缓慢滴加二氯甲烷、搅拌析晶，有大量固体析出，过滤、丙腈洗涤得到粗产物，丙腈重结晶，得到白色固体尼可地尔三聚体硝酸盐855.9mg，纯度99.93％。
实施例4
将尼可地尔(1.0g)溶于dmf(4ml)中，油浴70℃下搅拌7.0h，缓慢冷却至室温，缓慢滴加乙醚、搅拌析晶，有大量固体析出，过滤、乙酸乙酯洗涤得到粗产物，dmf重结晶，得到白色固体尼可地尔三聚体硝酸盐812.3mg，纯度99.94％。
实施例5
将尼可地尔(1.0g)溶于dmf(3ml)中，油浴90℃下搅拌6.0h，缓慢冷却至室温，缓慢滴加二氯甲烷、搅拌析晶，有大量固体析出，过滤、丙酮洗涤得到粗产物，dmf、乙腈混合溶剂(dmf、乙腈体积比为1：1)重结晶，得到白色固体尼可地尔三聚体硝酸盐852.5mg，纯度99.93％。
实施例6
将尼可地尔(1.0g)溶于dmf(3ml)中，油浴90℃下搅拌6.0h，缓慢冷却至室温，缓慢滴加二氯甲烷、搅拌析晶，有大量固体析出，过滤、乙酸乙酯洗涤得到粗产物，四氢呋喃、丙腈混合溶剂(四氢呋喃、丙腈体积比为1：1)重结晶，得到白色固体尼可地尔三聚体硝酸盐848.2mg，纯度99.91％。
实施例7
将尼可地尔(1.0g)溶于dmf(3ml)中，油浴90℃下搅拌6.0h，缓慢冷却至室温，缓慢滴加二氯甲烷、搅拌析晶，有大量固体析出，过滤、乙酸乙酯洗涤得到粗产物，dmf、乙腈混合溶剂(dmf、乙腈体积比为2：3)重结晶，得到白色固体尼可地尔三聚体硝酸盐862.6mg，纯度99.94％。