本发明属于药物合成领域，具体涉及一种用化学方法合成利巴韦林的生产工艺。
背景技术：
利巴韦林，又名病毒唑、三氮唑核苷、尼斯可等，是广谱强效的抗病毒药物，利巴韦林(英语：ribavirin，俗称病毒唑)是一种抗病毒药，属合成核苷类药，对许多dna和rna病毒有抑制作用，其机理尚不清楚。主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎。利巴韦林的生产有三种方法：发酵法、酶促法和化学法。发酵法参见文献(journaloftheagriculturalchemicalsociety，50(9)，430-423(1976)，日本公开专利17830/1979)。
发酵法的优越性是可以直接从核糖或d-葡萄糖制备目标产物，操作简单，三废易于治理，能耗小。不足之处在于:(1)微生物的培养一般在20～40℃下进行，容易产生杂菌；(2)三氮唑核苷容易分解，收率低；(3)必须长时间培养，发酵液中的各种核苷、三氮唑核苷磷酸化物及其它代谢产物，使精制分离困难；(4)必须每次培养微生物，成本高；(5)原料单耗大,如葡萄糖用量560:1，tca用量19:1。可见该法还需进一步深入研究。专利cn1368553a中采用发酵法，虽然提高了目标产物得率，缩短了发酵周期，但仍然不可能解决发酵本身相对于合成周期长的固有弊病，另外还发酵培养基的质量控制、菌体退化和菌体环保处理难等缺点。
酶促法由witkowski等首创(参见uspatent3，976，545/1976)，以肌苷,鸟苷,黄苷或d-核糖-1-磷酸酯与1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺(tca)为原料,在核苷磷酸酯酶(pnpase)的作用下合成利巴韦林，转化率54.1％～95％不等。该法缺陷为需要的核糖-1-磷酸不易买到，纯酶的价格昂贵。利巴韦林的产率受到核苷磷酸化酶活性的限制，以及以肌苷作核糖供体时，利巴韦林的产率都低于85％，其工业化也受到具体发酵原料和反应底物成本的限制。化学合成利巴韦林的方法很多，例如〔j.med.chem.(1972)，15.1150-1154〕描述了在磷酸二(对硝基苯基)酯存在下，通过在160-165℃下的熔融3-甲酯基三唑和四乙酰基核糖的1：1混合物来制备利巴韦林。该方法有产率显著低于理论值、存在大量的副产物等一些缺点，使其几乎没有应用的意义。但是这类方法的操作步骤多，副产物多产率低，成本高。
国内外研究和报道最多的就是利巴韦林的化学法合成。化学法总体可分为卤代糖法、肌苷法、腺苷法和核苷酸法四种主要经由酰化、缩合与氨解三步完成。例如下式所列的卤代糖法将四乙酰核糖溴化物与三氮唑羧酸甲酯(tcm)高温缩合反应,再经氨解反应制得目标产物。但该反应存在反应时间长，收率低，缩合反应温度高，易使四乙酰核糖溴化物分解等缺陷，难以满足工业化需求。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种能高效率、高纯度，且适合工业应用的制备利巴韦林的方法。
本发明的技术方案是通过下列方式进行的：
本发明的制备工艺以肌苷为原料，经过乙酰化、缩合、氨解步骤后制得目标产物，所述乙酰化反应是在三氯化铝为催化剂的条件下进行的，所述缩合是在nai为催化剂的条件下进行的，所述氨解是在甲醇钠存在的条件下进行的。
优选的，所述制备工艺按照下列步骤进行：
(1)乙酰化：向肌苷中加入乙酰苯胺与三氯化铝制备四乙酰核糖；
(2)缩合：将四乙酰核糖与三氮唑羧酸甲酯混合后，加入nai；
(3)氨解：向缩合产物中加入二乙胺、甲醇钠和甲醇得目标产物。
优选的，所述乙酰化与缩合反应是在有机溶剂存在的条件下进行的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，更优选甲醇。
优选的，所述乙酰化反应温度为50-60℃，反应2-3小时，制得四乙酰核糖；所述缩合反应控温50-70℃，反应时间为0.5-3小时；所述氨解反应控温70-90℃，反应5-7小时。
优选的，所述乙酰化反应步骤中，肌苷与三氯化铝的重量比为5:1-15:1，优选10:1。
优选的，所述缩合步骤中三氮唑羧酸甲酯与nai的重量比为8:1-10:1，更优选9:1。
本发明通过选择特定的乙酰化试剂与催化剂，提升了乙酰化效率，同时结合特定的缩合催化剂与氨解试剂，提高了目标产物的收率与纯度。同时，与现有工艺相比，该反应通过特定反应条件的优化，缩短了反应时间，使反应更加容易操作，非常适合工业化应用。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面将结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步描述，但本发明的保护内容并不局限于具体实施例。
实施例1
向1000ml反应瓶中加入肌苷100g，甲醇500ml，搅拌下加入乙酰苯胺202g，三氯化铝10g，升温至60℃反应2小时，减压蒸馏有机溶剂后，制得四乙酰核糖112.8g，收率95％，hplc纯度为99.76％。
向上述步骤制得的四乙酰核糖中加入1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯45g，加入甲醇300ml摇匀混合后，加入5gnai，控温65℃反应1小时，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥制得缩合产物86.9g，收率90％，hplc纯度为99.85％。
向缩合产物中加入二乙胺50g、甲醇钠10g，甲醇300ml，80℃条件下搅拌反应6小时后，减压蒸馏反应溶剂，向剩余固体中加入400ml甲醇，加热至65℃至固体溶解后，冷却至室温，过滤并干燥所得固体73.8g，收率95％，hplc纯度为99.95％。
实施例2
向1000ml反应瓶中加入肌苷100g，正丁醇500ml，搅拌下加入乙酰苯胺202g，三氯化铝10g，升温至60℃反应2小时，减压蒸馏有机溶剂后，制得四乙酰核糖94.3g，收率80％，hplc纯度为96.71％。
向上述步骤制得的四乙酰核糖中加入1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯45g，加入正丁醇300ml摇匀混合后，加入5gnai，控温65℃反应1小时，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥制得缩合产物70.5g，收率73％，hplc纯度为95.12％。
向缩合产物中加入二乙胺50g、甲醇钠10g，正丁醇300ml，80℃条件下搅拌反应6小时后，减压蒸馏反应溶剂，向剩余固体中加入400ml甲醇，加热至65℃至固体溶解后，冷却至室温，过滤并干燥所得固体59g，收率76％，hplc纯度为91.45％。
实施例3
向1000ml反应瓶中加入肌苷100g，甲醇500ml，搅拌下加入酸酐200ml，三氯化铝10g，升温至60℃反应2小时，减压蒸馏有机溶剂后，制得四乙酰核糖77.1g，收率65％，hplc纯度为94.26％。
向上述步骤制得的四乙酰核糖中加入1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯45g，加入甲醇300ml摇匀混合后，加入5gnai，控温65℃反应1小时，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥制得缩合产物56.1g，收率85％，hplc纯度为99.77％。
向缩合产物中加入二乙胺50g、甲醇钠10g，甲醇300ml，80℃条件下搅拌反应6小时后，减压蒸馏反应溶剂，向剩余固体中加入400ml甲醇，加热至65℃至固体溶解后，冷却至室温，过滤并干燥所得固体47.8g，收率95％，hplc纯度为99.85％。
实施例4
向1000ml反应瓶中加入肌苷100g，甲醇500ml，搅拌下加入乙酰苯胺202g，三氯化铝10g，升温至60℃反应2小时，减压蒸馏有机溶剂后，制得四乙酰核糖110.4g，收率93％，hplc纯度为99.69％。
向上述步骤制得的四乙酰核糖中加入1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯45g，加入甲醇300ml摇匀混合后，加入5g用活性炭处理的磷钨钼多酸，控温65℃反应1小时，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥制得缩合产物51.17，收率53％，hplc纯度为91.28％。
向缩合产物中加入二乙胺50g、甲醇钠10g，甲醇300ml，80℃条件下搅拌反应6小时后，减压蒸馏反应溶剂，向剩余固体中加入400ml甲醇，加热至65℃至固体溶解后，冷却至室温，过滤并干燥所得固体69.9g，收率90％，hplc纯度为96.88％。
实施例5
向1000ml反应瓶中加入肌苷100g，甲醇500ml，搅拌下加入乙酰苯胺202g，三氯化铝10g，升温至90℃反应2小时，减压蒸馏有机溶剂后，制得四乙酰核糖89.6g，收率76％，hplc纯度为87.21％。
实施例6
其中乙酰化与缩合反应步骤与实施例1相同，制得缩合产物84.2g，hplc纯度为99.82％。氨解步骤按照如下方式进行，将上述缩合产物加入三口瓶中，加入200ml甲醇，搅拌均匀，冷却至3℃，控温反应12小时，水浴升温至70℃，冷却至室温，抽滤，洗涤，干燥后制得利巴韦林48.6g，hplc纯度为81.63％。