本发明属于药物化学的技术领域,具体涉及一种三苄糖苷的制备方法。
背景技术：
三苄糖苷(tribenoside,tbs)，即乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷，化合物cas登记号：10310-32-4，具体结构式如下所示：
三苄糖苷由两种光学异构体α体和β体组成。它是一种毛细血管保护剂，具有抗炎、抗毒素、治愈创伤组织及较弱的镇痛作用，与神经鞘氨醇合用可预防性地对抗革兰氏阴性及阳性菌。该药于上世纪50年代发现并合成，于1999年由日本首先开发为治疗痔疮的口服药物，由于其具有极强的脂溶性，易于被小肠吸收，药物利用率较高，故其临床疗效较其它同类药物有很大提高。通常可以采用传统低压柱层析的方法制备得到tbs产品，但是工艺技术耗时长，生产量也受到限制，同时纯度也不高。
目前报道的乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷的制备方法比较少，其中专利us3157634报道的合成路线如下：
由于该路线中采用的起始原料纯度较低，使得中间体ⅱ中混有较多副产物，进而导致目标产品纯化难度增加，虽然通过多次重结晶以及蒸馏等操作可得到目标产品但是目标产品总收率较低，不适合工业化生产。
专利gb1310382报道的合成路线如下：
目标产品的获得仍需要多次重结晶以及蒸馏操作，与上述路线相比并无明显优势。此外，有专利报道以中间体iv作为提纯中间体ⅱ'的方法，同时中间体iv在酸性条件下水解可直接作为中间体ⅱ'的供体。该方法虽然能减少合成目标产品过程中有关物质的含量，但目标产品的获得需要通过较为繁琐的柱层析操作。所述中间体ⅳ结构式如下：
技术实现要素：
针对目前在制备三苄糖苷的过程中所存在的生产周期较长以及纯度不高的问题，提供一种采用两步精制法提纯中间体ⅰ，进而得到目标化合物的新方法。
本发明具体技术方案为：以3,5,6-三苄氧基-1,2-氧-异亚丙基-α-d-呋喃葡萄糖为起始原料，依次经脱保护、乙醚化两步反应合成乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷。
该方法具体包括以下步骤：
(1)在酸性条件下,3,5,6-三苄氧基-1,2-氧-异亚丙基-α-d-呋喃葡萄糖发生脱保护反应得到3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖油状物粗品；
(2)然后将所得油状物粗品在醚-烃混合溶剂中经过一次精制固化得到3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖固体粗品；
(3)依次将所得固体粗品在醇-烃混合溶剂中经过二次精制得到3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖纯品；
(4)最后将所得3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖纯品于酸性条件下与乙醇经乙醚化反应制得目标化合物。
技术路线如下所示：
所述的乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷制备方法，步骤(1)所述的酸性环境为硫酸-乙酸体系；硫酸-乙酸体系中，3,5,6-三苄氧基-1,2-氧-异亚丙基-α-d-呋喃葡萄糖：乙酸：硫酸质量比为1：1.0～12.0：0.2～5.0。
所述的乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷制备方法，步骤(1)中的反应温度为65～100℃，反应时间为10～120min。
所述的乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷制备方法，步骤(2)醚-烃混合溶剂中醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其组合，烃类溶剂为正戊烷、环己烷、正庚烷或其组合，醚-烃混合溶剂优选异丙醚-环己烷体系。
所述的乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷制备方法，步骤(2)醚-烃混合溶剂中醚：烃体积比为1：1.0～10.0。
所述的乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷制备方法，步骤(3)醇-烃混合溶剂中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或其组合，烃类溶剂为正戊烷、、环己烷、正庚烷或其组合；醇-烃混合溶剂优选异丙醇-正庚烷体系；醇：烃体积比为1：2.0～10.0。
所述的乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷制备方法，步骤(4)所述的酸性体系为盐酸-乙醇体系；反应温度为-10～25℃；3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖与氯化氢的摩尔比为1：1.0～10.5；盐酸-乙醇溶液中氯化氢的质量分数为2.00％～25.00％；盐酸-乙醇含水量为1％～5％。
所述的乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷制备方法，步骤(4)反应时间为0.5～10.0h。
与现有技术相比，本发明有如下显著的进步：
本发明方法制备的三苄糖苷，即乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷，其中间体合成及分离纯化操作简便、避免柱层析操作，且终产品质量好、纯度较高，可明显缩短生产周期。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。本领域技术领域人员根据本发明的教导做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
本发明中所用的试剂均可以从市场上购得或者通过本发明所描述的方法制备获得。
中间体ⅰ的质谱ms(esi)：451.2115(m+h+)。
乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷的质谱ms(esi)：465.2272(m+h+)。
实施例1
中间体ⅰ的合成
室温下，于三颈瓶中加入8.40kg纯化水，搅拌下，缓慢加入0.22kg浓硫酸，搅拌均匀后，加入1.10kg乙酸。待反应液升温至65℃，一次性加入1.10kg3,5,6-三苄氧基-1,2-氧-异亚丙基-α-d-呋喃葡萄糖，加毕，控温65℃反应10min。搅拌下，将2.60kg碎冰倾入反应液中，加入10.60l二氯甲烷，搅拌30min，分取有机相；水相以2.30l二氯甲烷萃取，合并有机相并用10.60×2kg纯化水洗涤；二氯甲烷相再以0.12kg碳酸氢钠与8.60kg纯化水预先配置的溶液洗涤至ph＝7～8；二氯甲烷相再用10.60kg纯化水洗涤，二氯甲烷相加入3.00kg无水硫酸钠于室温搅拌干燥2.5h后过滤，滤液40～50℃减压蒸干得黄色油状物，即为中间体ⅰ粗品，质量收率109.10％。纯度96.41％。
实施例2
中间体ⅰ的合成
室温下，于三颈瓶中加入8.40kg纯化水，搅拌下，缓慢加入5.5kg浓硫酸，搅拌均匀后，加入13.2kg乙酸。待反应液升温至100℃，一次性加入1.10kg3,5,6-三苄氧基-1,2-氧-异亚丙基-α-d-呋喃葡萄糖，加毕，控温100℃反应120min。搅拌下，将2.60kg碎冰倾入反应液中，加入10.60l二氯甲烷，搅拌30min，分取有机相；水相以2.30l二氯甲烷萃取，合并有机相并用10.60×2kg纯化水洗涤；二氯甲烷相再以1.2kg碳酸氢钠与8.60kg纯化水预先配置的溶液洗涤至ph＝7～8；二氯甲烷相再用10.60kg纯化水洗涤，二氯甲烷相加入3.00kg无水硫酸钠于室温搅拌干燥2.5h后过滤，滤液40～50℃减压蒸干得黄色油状物，即为中间体ⅰ粗品，质量收率105.21％。纯度96.12％。
实施例3
中间体ⅰ的合成
室温下，于三颈瓶中加入8.40kg纯化水，搅拌下，缓慢加入0.22kg浓硫酸，搅拌均匀后，加入1.1kg甲酸。待反应液升温至65℃，一次性加入1.10kg3,5,6-三苄氧基-1,2-氧-异亚丙基-α-d-呋喃葡萄糖，加毕，控温65℃反应10min。搅拌下，将2.60kg碎冰倾入反应液中，加入10.60l二氯甲烷，搅拌30min，分取有机相；水相以2.30l二氯甲烷萃取，合并有机相并用10.60×2kg纯化水洗涤；二氯甲烷相再以0.12kg碳酸氢钠与8.60kg纯化水预先配置的溶液洗涤至ph＝7～8；二氯甲烷相再用10.60kg纯化水洗涤，二氯甲烷相加入3.00kg无水硫酸钠于室温搅拌干燥2.5h后过滤，滤液40～50℃减压蒸干得黄色油状物，即为中间体ⅰ粗品，质量收率95.20％。纯度95.81％。
实施例4
中间体ⅰ的一次精制
室温下，于三颈瓶中加入1.10kg中间体ⅰ的粗品、1.10l异丙醚，搅拌下升温到30～40℃至原料全溶后，控温20～25℃继续搅拌1.5h后，加入1.10l环己烷，降温至10～15℃搅拌2.0h，过滤，滤饼35℃减压干燥10.0～15.0h得白色固体，即为中间体ⅰ一次精制品，质量收率83.00％。纯度98.21％。
实施例5
中间体ⅰ的一次精制
室温下，于三颈瓶中加入1.10kg中间体ⅰ的粗品、1.10l异丙醚，搅拌下升温到30～40℃至原料全溶后，控温20～25℃继续搅拌1.5h后，加入11.0l正戊烷，降温至10～15℃搅拌2.0h，过滤，滤饼35℃减压干燥10.0～15.0h得白色固体，即为中间体ⅰ一次精制品，质量收率86.00％。纯度98.34。
实施例6
中间体ⅰ的二次精制
室温下，于三颈瓶中加入825.00g中间体ⅰ一次精制品、2.65l异丙醇、5.3l正庚烷、41.30g活性炭，搅拌下升温至70℃回流50min，反应液降温至30～40℃后过滤，降温至10～15℃搅拌3.0h，过滤，滤饼加入10.60l正庚烷于室温下搅拌1.5h后过滤，滤饼35℃减压干燥10.0～15.0h得白色固体，即为中间体ⅰ二次精制品，质量收率63.00％。纯度99.53％。
实施例7
中间体ⅰ的二次精制
室温下，于三颈瓶中加入825.00g中间体ⅰ一次精制品、2.65l异丙醇、26.5l正庚烷、41.30g活性炭，搅拌下升温至70℃回流50min，反应液降温至30～40℃后过滤，降温至10～15℃搅拌3.0h，过滤，滤饼加入10.60l正庚烷于室温下搅拌1.5h后过滤，滤饼35℃减压干燥10.0～15.0h得白色固体，即为中间体ⅰ二次精制品，质量收率71.00％。纯度99.54％。
实施例8
乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷的制备
室温下，于三颈瓶中加入450.6g中间体ⅰ二次精制品、2.60kg乙醇，搅拌溶解后降温至-10℃，控温-10℃滴加1825.0g2.0％盐酸-乙醇溶液。滴毕，控温-10℃反应0.5h。将配置好的187.80g碳酸氢钠的15.20kg的水溶液与8.64l二氯甲烷混合溶液降温至10℃备用。将反应液滴加到上述混合溶液中，滴毕，搅拌45min后，过滤，分取有机层，水层2.56×2l二氯甲烷萃取，合并有机层，以16.00g碳酸氢钠的3.60kg水溶液洗涤有机层，2.56×2l纯化水洗涤有机层，276.00g无水硫酸钠室温搅拌干燥1.5h，过滤，滤液减压浓缩至干，得微黄色透明液体即为目标产品，质量收率95.00％，纯度99.41％(hplc外标法)。苯甲醇0.007％，苯甲醛0.012％，其他已知杂质都很小，无超标杂质，其他杂质总和约0.075％。
实施例9
乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷的制备
室温下，于三颈瓶中加入450.6g中间体ⅰ二次精制品、2.60kg乙醇，搅拌溶解后降温至25℃，控温25℃滴加1533.0g25％盐酸-乙醇溶液。滴毕，控温25℃反应10.0h。将配置好的187.80g碳酸氢钠的15.20kg的水溶液与8.64l二氯甲烷混合溶液降温至25℃备用。将反应液滴加到上述混合溶液中，滴毕，搅拌45min后，过滤，分取有机层，水层2.56×2l二氯甲烷萃取，合并有机层，以16.00g碳酸氢钠的3.60kg水溶液洗涤有机层，2.56×2l纯化水洗涤有机层，276.00g无水硫酸钠室温搅拌干燥1.5h，过滤，滤液减压浓缩至干，得微黄色透明液体即为目标产品，质量收率97.00％，纯度99.72％(hplc外标法)。苯甲醇0.007％，苯甲醛0.011％，其他已知杂质都很小，无超标杂质，其他杂质总和约0.075％。
若使用不经过精制的中间体ⅰ制备乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷，最终收率84.00％，纯度90.24％(hplc外标法)。苯甲醇0.57％，苯甲醛0.59％，其他已知杂质也都超标，其他杂质总和约2.144％。附：tb质量标准：测定法取本品适量，加溶剂溶解并稀释制成约含tb40mg/ml的溶液，作为供试品溶液；取bjq适量，加溶剂溶解并稀释制成约含bjq0.1mg/ml的溶液，作为对照溶液1；取bjc、tb-2zb、lhb、tb-2、tb-1zb、2bm及tb-1适量，加溶剂溶解并稀释制成约含bjc0.12mg/ml、tb-2zb0.2mg/ml、lhb0.12mg/ml、tb-20.2mg/ml，tb-1zb0.12mg/ml、tb-10.12mg/ml、2bm0.12mg/ml的溶液，作为对照溶液2。精密量取供试品溶液和对照溶液1、2各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，bjq、2bm、tb-1按外标法以峰面积计算，bjq不得大于0.50％，tb-1不得大于0.50％，2bm不得大于0.30％；其余单个杂质的峰面积不得大于对照溶液1中tb-1的峰面积(0.30％)，其余各杂质峰面积的和不得大于对照溶液1中tb-1峰面积的6.7倍(2.00％),任何杂质的峰面积小于对照溶液1中tb-1峰面积的0.17倍(0.05％)可以忽略。
对比实施例1
中间体ⅰ的合成
室温下，于三颈瓶中加入8.40kg纯化水，搅拌下，缓慢加入0.22kg磷酸，搅拌均匀后，加入1.10kg乙酸。待反应液升温至65℃，一次性加入1.10kg3,5,6-三苄氧基-1,2-氧-异亚丙基-α-d-呋喃葡萄糖，加毕，控温65℃反应10min。搅拌下，将2.60kg碎冰倾入反应液中，加入10.60l二氯甲烷，搅拌30min，分取有机相；水相以2.30l二氯甲烷萃取，合并有机相并用10.60×2kg纯化水洗涤；二氯甲烷相再以0.12kg碳酸氢钠与8.60kg纯化水预先配置的溶液洗涤至ph＝7～8；二氯甲烷相再用10.60kg纯化水洗涤，二氯甲烷相加入3.00kg无水硫酸钠于室温搅拌干燥2.5h后过滤，滤液40～50℃减压蒸干得黄色油状物，即为中间体ⅰ粗品，质量收率80.12％。纯度90.25％。
对比实施例2
中间体ⅰ的合成
室温下，于三颈瓶中加入8.40kg纯化水，搅拌下，缓慢加入7.26kg硫酸，搅拌均匀后，加入15.4kg乙酸。待反应液升温至65℃，一次性加入1.10kg3,5,6-三苄氧基-1,2-氧-异亚丙基-α-d-呋喃葡萄糖，加毕，控温65℃反应10min。搅拌下，将2.60kg碎冰倾入反应液中，加入10.60l二氯甲烷，搅拌30min，分取有机相；水相以2.30l二氯甲烷萃取，合并有机相并用10.60×2kg纯化水洗涤；二氯甲烷相再以0.12kg碳酸氢钠与8.60kg纯化水预先配置的溶液洗涤至ph＝7～8；二氯甲烷相再用10.60kg纯化水洗涤，二氯甲烷相加入3.00kg无水硫酸钠于室温搅拌干燥2.5h后过滤，滤液40～50℃减压蒸干得黄色油状物，即为中间体ⅰ粗品，质量收率85.23％。92.27％。
对比实施例3
中间体ⅰ的一次精制
室温下，于三颈瓶中加入1.10kg中间体ⅰ的粗品、1.10l异丙醚，搅拌下升温到30～40℃至原料全溶后，控温20～25℃继续搅拌1.5h后，加入11.0l石油醚，降温至10～15℃搅拌2.0h，过滤，滤饼35℃减压干燥10.0～15.0h得白色固体，即为中间体ⅰ一次精制品，质量收率78.25％。纯度94.49％。
对比实施例4
中间体ⅰ的一次精制
室温下，于三颈瓶中加入1.10kg中间体ⅰ的粗品、1.10l异丙醚，搅拌下升温到30～40℃至原料全溶后，控温20～25℃继续搅拌1.5h后，加入14.0l正戊烷，降温至10～15℃搅拌2.0h，过滤，滤饼35℃减压干燥10.0～15.0h得白色固体，即为中间体ⅰ一次精制品，质量收率79.91％。纯度95.24％。
对比实施例5
中间体ⅰ的二次精制
室温下，于三颈瓶中加入825.00g中间体ⅰ一次精制品、2.65l异丙醇、5.3l正庚烷、41.30g活性炭，搅拌下升温至70℃回流50min，反应液降温至30～40℃后过滤，降温至10～15℃搅拌3.0h，过滤，滤饼加入10.60l石油醚于室温下搅拌1.5h后过滤，滤饼35℃减压干燥10.0～15.0h得白色固体，即为中间体ⅰ二次精制品，质量收率58.32％。纯度97.28％。
对比实施例6
中间体ⅰ的二次精制
室温下，于三颈瓶中加入825.00g中间体ⅰ一次精制品、2.65l异丙醇、5.3l正庚烷、41.30g活性炭，搅拌下升温至70℃回流50min，反应液降温至30～40℃后过滤，降温至10～15℃搅拌3.0h，过滤，滤饼加入31.8l正庚烷于室温下搅拌1.5h后过滤，滤饼35℃减压干燥10.0～15.0h得白色固体，即为中间体ⅰ二次精制品，质量收率59.42％。纯度97.94％.
对比实施例7
乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷的制备
室温下，于三颈瓶中加入450.6g中间体ⅰ二次精制品、2.60kg乙醇，搅拌溶解后降温至-10℃，控温-5℃滴加1573.3g12.80％氢溴酸-乙醇溶液。滴毕，控温-10℃反应0.5h。将配置好的187.80g碳酸氢钠的15.20kg的水溶液与8.64l二氯甲烷混合溶液降温至10℃备用。将反应液滴加到上述混合溶液中，滴毕，搅拌45min后，过滤，分取有机层，水层2.56×2l二氯甲烷萃取，合并有机层，以16.00g碳酸氢钠的3.60kg水溶液洗涤有机层，2.56×2l纯化水洗涤有机层，276.00g无水硫酸钠室温搅拌干燥1.5h，过滤，滤液减压浓缩至干，得微黄色透明液体即为目标产品，收率68.30％，纯度97.38％(hplc外标法)。苯甲醇0.137％，苯甲醛0.109％，其他已知杂质都很小，无超标杂质，其他杂质总和约0.225％。
对比实施例8
乙基-3,5,6-三苄氧基-d-呋喃葡萄糖苷的制备
室温下，于三颈瓶中加入450.6g中间体ⅰ二次精制品、2.60kg乙醇，搅拌溶解后降温至25℃，控温25℃滴加3504.0g1.25％盐酸-乙醇溶液。滴毕，控温25℃反应10.0h。将配置好的187.80g碳酸氢钠的15.20kg的水溶液与8.64l二氯甲烷混合溶液降温至25℃备用。将反应液滴加到上述混合溶液中，滴毕，搅拌45min后，过滤，分取有机层，水层2.56×2l二氯甲烷萃取，合并有机层，以16.00g碳酸氢钠的3.60kg水溶液洗涤有机层，2.56×2l纯化水洗涤有机层，276.00g无水硫酸钠室温搅拌干燥1.5h，过滤，滤液减压浓缩至干，得微黄色透明液体即为目标产品，质量收率97.00％，纯度98.03％(hplc外标法)。苯甲醇0.119％，苯甲醛0.074％，无超标杂质，其他杂质总和约0.197％。