一种盐酸沙丙蝶呤的制备方法与流程

本发明涉及一种盐酸沙丙蝶呤（sapropterindihydrochloride）的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术：

苯丙酮尿症（phenylketonuria，pku）是一种常染色体隐性遗传性疾病．因肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏或者四氢生物蝶呤合成酶、二氢生物喋呤还原酶缺陷而导致苯丙氨酸代谢障碍。目前盐酸沙丙蝶呤是pku的唯一治疗药物，它是人工合成的四氢生物蝶呤(bh4)，是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸三种芳香族氨基酸羟化酶的辅酶，使用盐酸沙丙蝶呤治疗pku被称为bh4替代疗法。

盐酸沙丙蝶呤，化学名为（6r）-2-氨基-6-[（1r，2s）-1，2-二羟丙基]-5，6，7，8-四氢-4（1h）-蝶啶二盐酸盐，结构式如下式（i）：

（i）

目前，盐酸沙丙蝶呤的常用路线（helveticachimicaacta，1985，68，1639-1643和us2015291590a1）如下：

该路线以5-脱氧-l-阿拉伯糖（dl-sma）为原料，先与苯肼缩合制得苯腙类化合物（dl-6），然后其经过乙酰化得到2,3,4-o-三乙酰基-5-脱氧-l-阿拉伯糖苯腙（dl-2），然后苯腙与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐（dl-smb）环合、氧化、水解、氢化得到终产品盐酸沙丙蝶呤。该路线的缺点是dl-6化合物不稳定，在下一步上保护基时苯胺基容易脱去，生成较多杂质。根据us2015291590a1所述路线制得的终产品盐酸沙丙蝶呤的hplc图见说明书附图3，可以看到，终产品中有一个较大的杂质难以去除。并且该路线在处理中间体dl-3和dl-4时，都进行了柱层析，不适用于工业化生产。

专利cn101959891在合成中间体dl-5时，利用双相混合液水解，杂质留在有机相正丁醇中，水相含产物，纯度虽高收率较低，并且使用了令人反胃且易燃的有机溶剂正丁醇。

专利wo2016189542a1中，在合成中间体dl-5时，利用化合物能够成钾盐的性质，通过常规的调节水溶液ph值的方法，对中间体dl-5进行纯化，操作复杂，收率较低。

因此现有路线中均存在各种不足之处，我们需要一条更优化的路线来生产该药物。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明人经过大量的条件实验，修改工艺路线，优化中间体纯化精制方法，以dl-sma（5-脱氧阿拉伯糖）为原料，先乙酰化再在酸催化下与苯肼发生席夫碱化反应得dl-2，然后dl-2与氨基嘧啶（dl-smb）反应关环得中间态dl-3，通过一锅法氧化得到重要中间体dl-4，不经纯化在水溶液中直接水解得中间体dl-5，然后调节水溶液的ph值，最后进行离子树脂纯化，得到终产品。

具体地，本发明涉及一种式（i）表示的盐酸沙丙蝶呤的制备方法，具体为通过下式（ii）表示的反应步骤a-e得到盐酸沙丙蝶呤：

（i）

（ii）

a）以5-脱氧阿拉伯糖（dl-sma）为原料，经乙酰化反应得到中间体dl-1；

b）dl-1在酸催化下与苯肼反应，得到中间体dl-2；

c）dl-2与硫酸氨基密啶关环，得到中间体dl-3，不经纯化直接氧化后得到中间体dl-4；

d）dl-4经过水解得到l-生物喋呤（dl-5）；

e）l-生物喋呤经氢化还原、成盐得到盐酸沙丙蝶呤。

优选的本发明的制备方法，其中步骤a的反应温度为0-20℃。

优选的本发明的制备方法，其中步骤b的反应液的初始ph值控制在3-7。

优选的本发明的制备方法，其中步骤c的关环工序的催化剂为选自高氯酸、高氯酸盐、和保险粉与醋酸盐的水溶液中的一种。

优选的本发明的制备方法，其中步骤c的氧化工序的氧化剂为碘单质或双氧水。

优选的本发明的制备方法，其中步骤d的水解工序使用强酸或强碱。

优选的本发明的制备方法，其中步骤d的纯化方法使用离子交换树脂。

优选的本发明的制备方法，其中步骤e中氢化的催化剂选自钯碳、铂黑、氧化铂中的一种。

优选的本发明的制备方法，其中步骤e中氢化的压力为2mpa-4mpa。

优选的本发明的制备方法，其中最为优选的制备方法为：5-脱氧阿拉伯糖（dl-sma）在乙酸酐存在下，经乙酰化反应得到中间体dl-1；dl-1在乙酸催化下与苯肼反应，得到中间体dl-2；dl-2与硫酸氨基密啶在无水高氯酸锂催化下关环，得到中间体dl-3，不经纯化直接被碘单质氧化后得到中间体dl-4；dl-4经氢氧化钾水解得到l-生物喋呤（dl-5）；l-生物喋呤经铂催化剂还原、成盐得到盐酸沙丙蝶呤。

本发明的盐酸沙丙蝶呤的制备方法，具有如下优点：首先，步骤a和b中，5-脱氧阿拉伯糖先发生乙酰化再与苯肼反应，避免了生成不稳定的中间体dl-6，减少了下一步副反应的发生；其次，在中间体dl-4的合成过程中使用一锅法，减少了流程与工艺时间；再者，减少了对中间体dl-3和dl-4的精制，缩短了合成周期，减少了能耗，最后，在中间体dl-5的合成中，使用水作溶剂，避免了正丁醇的使用，对环境友好；在中间体dl-5的纯化过程中，通过离子交换树脂对其进行精制，所得产品纯度高，并且有益于提高终产品的纯度。整条路线操作简便，收率高，路线总收率70%以上，终产品纯度达99.5%以上，能耗低，适用于工业化生产。

附图说明：

图1为根据本发明的实施例5所制得的中间体dl-5的hplc图。

图2为根据本发明的实施例8所制得的终产品盐酸沙丙蝶呤的hplc图。

图3为根据专利us2015291590a1所述路线制得的终产品盐酸沙丙蝶呤的hplc图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行进一步的阐释。本发明的内容包括但不限于以下实施例。

实例1dl-1的合成：

向反应容器中依次加入dl-sma（134g，1.0mol），乙酸乙酯1.0l，4-二甲氨基吡啶24.4g，降温至10~15℃，滴加乙酸酐（326.7g，3.2mol），控制内温15~20℃，滴毕，控制反应温度0-20℃，tlc监控至反应完毕。后处理：使用饱和碳酸钠水溶液淬灭，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取（500ml*2），合并有机相，再用饱和碳酸钠水溶液洗涤（400ml*1），收集有机相旋干，回收乙酸乙酯，得到淡黄色油状物dl-1（260g），直接进行下一步反应。

实例2dl-2的合成：

向反应容器中加入上步反应得到的dl-1（260g）和900ml水，滴加乙酸调节ph值在3-7，然后加入苯肼（118.8g，1.1mol，1.1eq），搅拌并在氮气保护下室温反应过夜。tlc监控，反应完毕后，反应液用乙酸乙酯萃取两次（500ml*2），合并有机相，无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，旋干得黄色油状物dl-2（340g），直接进行下一步反应。

实例3dl-4的合成方法1：

向反应容器中加入dl-2（181g，0.51mol），甲醇600ml，搅拌至全部溶解。加入无水高氯酸锂（1.8g，0.187mol），搅拌反应30分钟。控温30±5℃下，加入提前配好的dl-smb（151g，0.63mol）的氢氧化钠水溶液。氮气保护下，升温至回流，反应过夜，tlc监控至反应结束。降温至10±5℃，滴加溶有碘单质（328g，1.29mol）的甲醇（600ml）溶液，滴毕，室温下反应，tlc监控至反应完毕。过滤，用甲醇淋洗，然后水洗，所得固体50℃下干燥至恒重，得到浅棕色固体dl-4（300g）。

实例4dl-4的合成方法2：

向反应容器中加入dl-2（23g，66mmol），乙酸乙酯230ml，吡啶95.8ml搅拌至全溶。加入保险粉（1.7g，0.010mol）和乙酸钠（12.4g，0.151mol）的水溶液（100ml），搅拌30分钟。控温30±5℃，加入提前配好的dl-smb（18.4g，0.077mol）的水溶液（125ml）。氮气保护下，升温至回流，反应过夜，tlc监控至反应结束。降温至10±5℃，滴加双氧水溶液（30%，82g），滴毕，室温下反应，tlc监控至反应完毕。过滤，用甲醇淋洗，然后水洗，所得固体50℃下干燥至恒重，得到dl-4（20g）。

实例5dl-5的合成方法1：

向反应容器中加入氢氧化钾（164g，2.48mol），水（700ml），搅拌至全部溶解，降温至室温，加入dl-4（157.1g，0.486mol），搅拌至全部溶解，升温至40±5℃反应。tlc监控至反应完毕。停止加热，降温。滴加3n的hcl调节ph值至7-8，以离子交换树脂对其进行纯化，除去盐和其他杂质。旋蒸至干，得浅黄色固体（102g，0.43mol，收率88.5%）。

实例6dl-5的合成方法2：

向反应容器中加入水（700ml），浓盐酸（205ml），搅拌，室温下加入dl-4（157.1g，0.486mol），搅拌至全部溶解，升温至60℃。tlc监控至反应完毕。停止加热，降温。分液，收集水相，滴加3n氢氧化钠水溶液调节ph值至7-8，以离子交换树脂对其进行纯化，除去盐和其他杂质。旋蒸至干，得浅黄色固体（98g，41.3mol，收率85.2%）。

由实施例1-6可知，从dl-sma到dl-5，总收率约为85%以上。

实例7盐酸沙丙蝶呤的合成方法1：

向反应容器中加入dl-5（20g，0.084mol），水（200ml），磷酸氢二钾（7.2g），加入10m氢氧化钾水溶液调节ph值至12，dl-5基本全溶。将其转移至2l加氢釜中，加入无水钯碳（5g），氢气置换三次后，加氢至4mpa，室温反应24h，hplc监控至反应完毕。过滤除去催化剂，收集滤液，滴加浓盐酸，调节ph至1，旋蒸至剩余溶液约50ml，加入甲醇160ml，搅拌30min，过滤，收集滤液，旋蒸至剩余溶液约30ml，加入66ml浓盐酸，然后加入100ml乙醇，析出固体，过滤，用乙醇淋洗，收集固体，烘干，得白色晶体盐酸沙丙蝶呤17.5g，收率为86.4%，ee值为99%。

实例8盐酸沙丙蝶呤的合成方法2：

向反应容器中加入dl-5（20g，0.084mol），水（200ml），加入25%四乙基氢氧化铵水溶液，调节ph值至12，dl-5基本全溶。将其转移至2l加氢釜中，加入二氧化铂（2.0g），氢气置换三次后，加氢至2mpa，室温反应24h，hplc监控至反应完毕。过滤除去催化剂，收集滤液，加入浓盐酸，调节ph至1，旋干溶剂，加入无水乙醇（2000ml），搅拌1小时后过滤，收集滤液，旋干，得红棕色油状物22g。加入66ml浓hcl（10n），加热至全溶，滴加乙醇（220ml），析出固体，过滤，用乙醇淋洗，收集固体，烘干，得白色晶体盐酸沙丙蝶呤17.9g，收率为88.3%，ee值为99%。终产品盐酸沙丙蝶呤的hplc图见说明书附图2。