本发明属于手性药物合成领域，具体地，涉及一种治疗高血压(s)-马尼地平的制备方法。
背景技术：
盐酸马尼地平(manidipinehydrochloride)，是由日本武田药品工业株式会社开发的第三代亲脂性钙通道拮抗剂。该药物于1990年上市，主要用于治疗轻到中度原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢。盐酸马尼地平化学名称为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-乙基甲基酯，结构化学式如下：
众所周知，手性(chirality)是自然界的本质属性之一，绝大多数的药物由手性分子构成，手性分子的对映异构体往往具有明显不同的生物活性。马尼地平分子中含有一个手性中心，已有报道证实马尼地平的(s)构型异构体活性是(r)构型的30倍，是消旋体活性的2倍。现有技术中对于(s)构型马尼地平并没有太多的报道，通常是通过常规的拆分方法得到，例如cn105439942a公开了一种拆分马尼地平得到(s)构型马尼地平的方法，具体包括通过利用拆分剂与(s)构型马尼地平成盐，与(r)构型分离，然后游离得到光活性(s)构型马尼地平，所用拆分剂为手性酒石酸、苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化的手性酒石酸，以及l-(+)-谷氨酸、d-苹果酸、(+)-扁桃酸、l-乳酸等。然而该方法收率并不高，并且拆分选择性并不高，要得到药用高纯度光活性产物，必须多次拆分才能达到。
因此，获得高纯度光活性马尼地平(特别是s-构型)仍然是本领域研发的难点。
技术实现要素：
本发明的主要目的在于克服现有的(s)-马尼地平制备中的问题，提供一种(s)-马尼地平新的制备方法，该方法通过利用脂肪酶与底物特异性反应从而完成光活性马尼地平的选择性制备，收率高，化学选择性高。
本发明的发明人在研究中意外发现脂肪酶能够特异性促进(r)-马尼地平的酯基的水解反应，而在合适条件下完全不会影响(s)-马尼地平，从来提出了本发明，用于光活性(s)马尼地平的制备。
为了实现上述目的，本发明提供一种治疗高血压(s)-马尼地平的制备方法，其中，该制备方法包括将消旋体马尼地平置于水溶液中，加入脂肪酶作为催化剂催化反应，反应完毕，乙酸乙酯萃取、碱洗，有机相浓缩纯化得到(s)-马尼地平。
在本发明的方法中，加入脂肪酶催化(r)-马尼地平甲酯的水解得到相应的甲酸/甲酸盐，通过碱洗可非常容易的将其与不参与反应的(s)-马尼地平进行分离，然后常规纯化如重结晶即可得到高纯度(s)-马尼地平。
在本发明中，被分离出的(r)-马尼地平甲酸/甲酸盐，通过酸化、酯化，又可得到(r)-马尼地平，并不会造成任何浪费。
根据本发明提供的制备方法，优选情况下，该制备方法更具体地包括：将消旋体马尼地平置于kh2po4/k2hpo4缓冲液中，加入脂肪酶作为催化剂升温至45～60℃搅拌催化反应，反应完毕，乙酸乙酯萃取、碱洗，有机相浓缩纯化得到(s)-马尼地平。
在本发明中，相对于1g消旋体马尼地平，所述脂肪酶的用量为0.05～0.2g。进一步优选地，相对于1g消旋体马尼地平，所述脂肪酶的用量为0.08～0.15g。
在本发明中，优选地所述脂肪酶为lipozymermim，该脂肪酶作用下选择性最佳。
在本发明中，为了使得水解反应顺利进行，kh2po4/k2hpo4缓冲液的浓度不宜过高，kh2po4/k2hpo4缓冲液的浓度为0.05～0.1mol/l为宜。
本发明的各步反应可以根据本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。每步骤的过程中可以根据常用手段进行监控，例如lcms、gcms、tlc等。在没有其他特殊说明情况下，在本发明中所使用的室温一般是指23±2℃。
手性制药是医药行业的前沿领域。鉴于已被报道的马尼地平两种异构体的活性差异，本发明的提出为光活性马尼地平提供了物质储备保障，对于光活性马尼地平的高效应用具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
本发明提供的(s)-马尼地平的制备方法具有以下优点：
1)本发明的目标产物(s)-马尼地平具有更高的收率和ee值。
2)本发明使用脂肪酶生物制剂以及水溶液为反应液，更加绿色、环保。
3)本发明的方法操作简单、无需特殊设备，适合工业化规模推广应用。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的(s)-马尼地平的单晶结构图。
图2为本发明实施例1制备的(s)-马尼地平的另一视角单晶结构图。
具体实施方式
为方便本技术领域人员的理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
(s)-马尼地平的制备
将消旋体马尼地平0.6g置于6ml0.1mol/lkh2po4/k2hpo4缓冲液中，加入lipozymermim0.048g作为催化剂升温至50℃搅拌催化反应8小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取、饱和碳酸氢钠洗涤三次，有机相浓缩，正己烷重结晶得到白色固体(s)-马尼地平，收率89.6％，ee值99.47％。
实施例2
(s)-马尼地平的制备
将消旋体马尼地平0.6g置于6ml0.05mol/lkh2po4/k2hpo4缓冲液中，加入lipozymermim0.06作为催化剂升温至45℃搅拌催化反应6小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取、饱和碳酸氢钠洗涤三次，有机相浓缩，正己烷重结晶得到白色固体(s)-马尼地平，收率89.1％，ee值99.51％。
实施例3
(s)-马尼地平的制备
将消旋体马尼地平0.6g置于6ml0.1mol/lkh2po4/k2hpo4缓冲液中，加入lipozymermim0.09g作为催化剂升温至60℃搅拌催化反应8小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取、饱和碳酸氢钠洗涤三次，有机相浓缩，正己烷重结晶得到白色固体(s)-马尼地平，收率88.7％，ee值99.30％。
实施例4
(s)-马尼地平的制备
将消旋体马尼地平0.6g置于6ml0.05～0.1mol/lkh2po4/k2hpo4缓冲液中，加入lipozymermim0.03g作为催化剂升温至50℃搅拌催化反应6小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取、饱和碳酸氢钠洗涤三次，有机相浓缩，正己烷重结晶得到白色固体(s)-马尼地平，收率83.9％，ee值98.97％。
实施例5
(s)-马尼地平的制备
将消旋体马尼地平0.6g置于6ml0.05～0.1mol/lkh2po4/k2hpo4缓冲液中，加入lipozymermim0.012g作为催化剂升温至50℃搅拌催化反应8小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取、饱和碳酸氢钠洗涤三次，有机相浓缩，正己烷重结晶得到白色固体(s)-马尼地平，收率81.0％，ee值97.40％。
对比实施例1
将消旋体马尼地平0.6g置于6ml0.1mol/lkh2po4/k2hpo4缓冲液中，升温至50℃搅拌催化反应8小时，hplc显示只有2％水解产物,未进一步处理。
对比实施例2
将消旋体马尼地平0.6g置于6ml0.1mol/lkh2po4/k2hpo4缓冲液中，加入lipozymermim0.048g作为催化剂升温至80℃搅拌催化反应5～8小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取、饱和碳酸氢钠洗涤三次，有机相浓缩，正己烷重结晶得到白色固体(s)-马尼地平，收率53.7％，ee值79.65％。
对比实施例3
将消旋体马尼地平0.6g置于6ml0.1mol/lkh2po4/k2hpo4缓冲液中，加入lipozymermim0.048g作为催化剂升温至25℃搅拌催化反应8小时，乙酸乙酯萃取、饱和碳酸氢钠洗涤三次，有机相浓缩，正己烷重结晶得到白色固体0.5g，ee值仅21.47％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。