本发明涉及药物化学合成领域，具体是一种布替萘芬的合成方法。
背景技术：
盐酸布替萘芬(butenafinehydrochloride，1)，化学名为n-(4-叔丁基苯基)-n-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，是由日本科研株式会社研发的烯丙胺类抗真菌药，并于1992年在日本首次上市。布替萘芬本品为苯甲胺衍生物，其作用机制为选择性地抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁的麦角固醇的生物合成，影响真菌的脂质代谢，使真菌细胞损伤或死亡而起到杀菌和抑菌作用。主要用于由絮状癣菌、红色癣菌、须发癣菌及斑秃癣菌等引起的足趾癣、体癣、股癣的局部治疗；用于皮肤真菌感染，如体部白癣、足部白癣、臀部白癣和花斑糠疹。
现有的布替萘芬的合成方法中主要的合成路线为：1-氯甲基萘和一甲胺反应得到n-甲基-1-萘甲胺，n-甲基-1-萘甲胺再和对叔丁基氯苄反应得到布替萘芬。
然而，n-甲基-1-萘甲胺的制备过程中，1-氯甲基萘和一甲胺反应收率较低，且副反应较多。
技术实现要素：
本发明目的是为了克服现有技术的不足，提供了一种布替萘芬的合成方法。本发明方法操作方便，副产物少，收率高，生产周期短，利于工业化生产。
本发明的具体方案是：一种布替萘芬的合成方法，由一甲胺和1-氯甲基萘、对叔丁基氯苄经过一步反应生成布替萘芬。
本发明的反应方程式如下：
本发明布替萘芬的合成方法的具体步骤如下：
(1)向溶剂中加入一甲胺，然后加入缚酸剂；
(2)向步骤(1)的溶液中同时缓慢滴加1-氯甲基萘和对叔丁基氯苄，控制滴加速度，使1-氯甲基萘和对叔丁基氯苄同时滴加完毕，然后控温10-20℃保温反应4小时；
(3)向步骤(2)的反应液中加入氯仿萃取反应液，减压浓缩有机层至干，向残留物中加入异丙醇析晶得布替萘芬。
所述一甲胺、1-氯甲基萘、对叔丁基氯苄三者的摩尔比是：1.8～2：1～1.2:1。
所述一甲胺和碳酸钾的摩尔比是：0.5～0.6:1。
优选地，所述步骤(1)溶剂为纯化水；缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠，优选为碳酸钾。
优选地，所述步骤(2)滴加1-氯甲基萘和对叔丁基氯苄过程中控温10-20℃。
优选地，所述步骤(3)向反应液中加入氯仿萃取反应液，控温水浴温度60℃，减压浓缩有机层至干；向残留物中加入异丙醇，加热至60℃，搅拌30分钟，降温至10℃以下，析晶30分钟，抽滤，得白色固体，控温60-70℃烘干，得布替萘芬。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1、本发明克服现有技术中1-氯甲基萘和一甲胺反应收率较低，且副反应较多的问题。采用向一甲胺溶液中同时缓慢滴加1-氯甲基萘和对叔丁基氯苄，然后低温反应的方式，步骤更简单，且提高了收率(≥89.3％)。
原理是：一甲胺分子中的氮在单独和1-氯甲基萘反应时，1分子一甲胺优先和1分子的1-氯甲基萘反应，也可以和2分子的1-氯甲基萘反应形成副产物，本发明采用两种物料同时滴加的方式使得一甲胺和1分子1-氯甲基萘反应后再和对叔丁基氯苄反应，减少了另外的1-氯甲基萘和n-甲基-1-萘甲胺结合的机率。另外低温反应降低分子的活性，减少了副产物的产生。
2、本发明操作方便，副产物少，生产周期短，利于工业化生产。
3、不使用毒性溶剂，减少了对环境的污染，降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：向2000ml反应瓶中加入纯化水1000ml，向水中缓慢加入36g一甲胺，然后向反应瓶中加入碳酸钾312g，向两个恒压漏斗中分别加入1-氯甲基萘100g，对叔丁基氯苄109g，控温10-20℃，同时缓慢滴加1-氯甲基萘和对叔丁基氯苄，控制滴加速度，使1-氯甲基萘和对叔丁基氯苄均同时滴加完毕，然后控温10-20℃保温反应4小时。向反应液中加入500ml氯仿萃取反应液，控温水浴温度60℃减压浓缩有机层至干，向残留物中加入异丙醇480ml，加热至60℃，搅拌30分钟，降温至10℃以下，析晶30分钟，抽滤，得白色固体，控温60-70℃烘干，得布替萘芬160.5g，收率为89.3％，纯度为99.5％。
实施例2：向2000ml反应瓶中加入纯化水1000ml，向水中缓慢加入40g一甲胺，然后向反应瓶中加入碳酸钾353.8g，向两个恒压漏斗中分别加入1-氯甲基萘110.5g，对叔丁基氯苄116.9g，控温10-20℃，同时缓慢滴加1-氯甲基萘和对叔丁基氯苄，控制滴加速度，使1-氯甲基萘和对叔丁基氯苄均同时滴加完毕，然后控温10-20℃保温反应4小时。向反应液中加入500ml氯仿萃取反应液，控温水浴温度60℃减压浓缩有机层至干，向残留物中加入异丙醇480ml，加热至60℃，搅拌30分钟，降温至10℃以下，析晶30分钟，抽滤，得白色固体，控温60-70℃烘干，得布替萘芬172.9g，收率为89.8％，纯度为99.6％。
实施例3：向2000ml反应瓶中加入纯化水1000ml，向水中缓慢加入38g一甲胺，然后向反应瓶中加入碳酸钾328.5g，向两个恒压漏斗中分别加入1-氯甲基萘103g，对叔丁基氯苄111g，控温10-20℃，同时缓慢滴加1-氯甲基萘和对叔丁基氯苄，控制滴加速度，使1-氯甲基萘和对叔丁基氯苄均同时滴加完毕，然后控温10-20℃保温反应4小时。向反应液中加入500ml氯仿萃取反应液，控温水浴温度60℃减压浓缩有机层至干，向残留物中加入异丙醇480ml，加热至60℃，搅拌30分钟，降温至10℃以下，析晶30分钟，抽滤，得白色固体，控温60-70℃烘干，得布替萘芬168g，收率为89.7％，纯度为99.5％。