茚烷衍生物作为MGLUR7调节剂的制作方法

本发明涉及茚烷衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物以及其在治疗中的用途，其特别用于治疗与完全或部分地受代谢型谷氨酸受体7(mglur7)调节的谷氨酸激导性和gaba激导性信号传导路径中的一种或两种的变化相关的病症。

背景技术：

l-谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统中的主要神经传递质，并且可活化亲离子性和亲代谢性谷氨酸受体。l-谷氨酸在诸如学习和记忆(1)、感官知觉、突触可塑性发展、运动控制、呼吸以及心血管功能调控的诸多生理功能中起重要作用。因而，谷氨酸激导性神经传递失衡往往形成许多神经病理学病状的基础。

代谢型谷氨酸受体为一个g蛋白偶联受体家族，其已基于序列同源性、推定信号转导机制和药理学性质而分成三组。第i组包括mglur1和mglur5，并且已显示这些受体可活化磷脂酶c。第ii组包括mglur2和mglur3，而第iii组包括mglur4、mglur6、mglur7和mglur8。第ii组和第iii组受体与对环状amp级联的抑制有关，但在其激动剂选择性方面不同。

mglur7为突触前表达于gaba激导性和谷氨酸激导性神经元上的突触间隙的抑制性gpcr。视位置而定，其可抑制突触活性或解除对突触活性的抑制，并且因此可被视为神经元功能的调节剂。因此，将预期mglur7调节剂可用于治疗多种神经病症和精神病症，诸如帕金森氏病(parkinson'sdisease)(2,3)；与帕金森氏病相关的痴呆(3,4)；阿滋海默氏病(alzheimer'sdisease)(5)；亨丁顿氏舞蹈病(huntington'schorea)(6)；肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化；双极性病症(6,7)；精神疾病，诸如精神分裂症、创伤后压力症、焦虑症和抑郁(1,4,6,8-11)；成瘾；和年龄相关的听力损失/耳鸣。

化合物n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-1-(4-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺为可购自chembridge公司的除了作为化学试剂以外不具有已知药物或其它用途的化学试剂库化合物(cas登记号1434131-28-8)。

需要用为mglur7调节剂的化合物来治疗以上病状和本文中所描述的其它病状。本发明提供mglur7调节剂。

技术实现要素：

根据本发明，提供式(i)的化合物：

其中

r¹表示羟基、-ch2oh、氰基、-so2r^1a、-(ch2)m-(o)n-r⁵或-(ch2)pnr⁶r⁷；

m为0或1；

n为0或1；

p为0或1；

r^1a表示c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基；

r²和r³各自独立地表示氢、卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶或-ch2o-r¹⁷，并且r^4b表示氢、甲基或氟，或者

r^4a和r^4b与其所连接的碳原子一起形成饱和3元至6元碳环或杂环，所述杂环包含至少一个选自氮原子和氧原子的环杂原子，其中所述碳环或所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素、氧代基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、氨基(nh2)、甲基氨基、二甲基氨基和c1-c3卤代烷基的取代基取代；

r⁵表示c3-c6环烷基；含有单一环杂原子氮原子的饱和4元至6元杂环，其中所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素、c1-c3烷基和c1-c3卤代烷基的取代基取代；或c1-c6烷基，其未被取代或被至少一个选自c3-c6环烷基、-nr²²r²³和包含至少一个选自氮原子和氧原子的环杂原子的饱和4元至6元杂环的取代基取代，所述杂环未被取代或被卤素取代；

r⁶和r⁷各自独立地表示氢、-(ch2)q-r⁸、-so2r⁹、c1-c6烷基、c1-c6烷基羰基、c3-c6环烷基羰基或c1-c6烷氧基羰基，其中所述后四种取代基中的所述烷基部分、所述环烷基部分或所述烷氧基部分各自未被取代或被至少一个选自卤素、c1-c4烷氧基和-nr¹⁰r¹¹的取代基取代，或

r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮、氧和硫的另一环杂原子的饱和或不饱和4元至7元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基甲基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷氧基、c3-c6环烷基甲氧基和-nr¹²r¹³的取代基取代；

q为0、1或2；

r⁸表示饱和或不饱和3元至6元碳环或杂环，其中所述杂环包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，所述碳环或所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基甲基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷氧基、c3-c6环烷基甲氧基和-nr¹⁴r¹⁵的取代基取代；

r⁹表示c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，其各自未被取代或被至少一个卤素原子取代；

r¹⁰和r¹¹各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，或

r¹⁰和r¹¹与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代；

r¹²和r¹³各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，或

r¹²和r¹³与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代；

r¹⁴和r¹⁵各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，或

r¹⁴和r¹⁵与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代；

t为0或1；

v为0、1或2；

r¹⁶表示-r¹⁷、-nr¹⁸r¹⁹或者包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自氧代基、卤素、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c1-c6卤代烷基的取代基取代；

x为o、nh、-nhc(o)-、-nhc(o)o-、-c(o)nh-、-nhso2-或-so2nh-，条件为当x为o、nh、-c(o)nh-或-so2nh-并且r¹⁶表示-nr¹⁸r¹⁹时，则v为2；

r¹⁷表示c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，其各自未被取代或被至少一个选自羟基、卤素和-nr²⁰r²¹的取代基取代；

r¹⁸和r¹⁹各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c1-c6烷基羰基、c3-c6环烷基羰基、c1-c6烷基磺酰基或c3-c6环烷基磺酰基，其中所述后五种取代基中的所述烷基部分或所述环烷基部分各自未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c4烷氧基的取代基取代，或

r¹⁸和r¹⁹与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代；

r²⁰和r²¹各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，或

r²⁰和r²¹与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代；并且

r²²和r²³各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，或

r²²和r²³与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代；

条件为所述式(i)的化合物不为n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-1-(4-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐。

在本说明书的上下文中，除非另外陈述，否则“烷基”取代基或取代基(诸如烷氧基)中的“烷基”部分可为直链或具支链烷基。

c1-c6烷基/部分的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

“环烷基”取代基或取代基中的“环烷基”部分是指含有例如3至8个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

“卤代烷基”取代基或取代基中的“卤代烷基”部分是指其中一个或多个，例如一、二、三、四或五个氢原子独立地被卤素原子，即，被氟、氯、溴或碘原子置换的烷基基团或部分。卤代烷基基团/部分的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。

术语“氧代基”是指以双键与其所连接的碳原子键结从而形成酮或醛的羰基的氧原子。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

当r¹⁰和r¹¹或r¹²和r¹³或r¹⁴和r¹⁵或r¹⁸和r¹⁹或r²⁰和r²¹或r²²和r²³中的任一组与其所连接的氮原子形成饱和4元至6元杂环时，除r¹⁰和r¹¹或r¹²和r¹³或r¹⁴和r¹⁵或r¹⁸和r¹⁹或r²⁰和r²¹或r²²和r²³所连接的氮原子以外，所述杂环可含有选自氮原子和氧原子的另一环杂原子。若所述环上存在取代基，则其可连接至任何适合的环原子。此种杂环的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。

当基团或部分描述为‘不饱和’时，应理解，所述基团或部分可部分或完全不饱和且因而可具有脂族或芳族性质。

出于本发明的目的，在诸多部分的组合称为一个基团时，例如烷基羰基或烷氧基羰基，最后提到的部分含有所述基团藉以与分子的其余部分连接的原子。

当式(i)中的任何化学基团或部分描述为被取代时，应了解，将选择取代基的数目和性质以避免空间上不合需要的组合。

此外，应了解，本发明不涵盖任何不稳定环或其它结构(例如>nch2n<、>nch2o-或属于>c(nrarb)(nrcrd)类型的胺缩醛分组)或任何o-o或s-s键。

r¹表示羟基、-ch2oh、氰基、-so2r^1a、-(ch2)m-(o)n-r⁵或-(ch2)pnr⁶r⁷。

在一个实施方案中，r¹表示羟基、-(ch2)m-(o)n-r⁵或-(ch2)pnr⁶r⁷。

在另一实施方案中，r¹表示-(ch2)m-(o)n-r⁵或-(ch2)pnr⁶r⁷。

在另一实施方案中，r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷。

当r¹表示-so2r^1a时，则r^1a表示c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基、c3-c6或c4-c6或c5-c6环烷基或者c3-c6或c4-c6或c5-c6环烷基甲基。

在一个实施方案中，r^1a表示c1-c4或c1-c3或c1-c2烷基、c3-c6或c3-c5环烷基或者c3-c6或c3-c5环烷基甲基。

在另一实施方案中，r^1a表示甲基、乙基、环丙基或环丙基甲基，特别是甲基。

当r¹表示-(ch2)m-(o)n-r⁵时，则m为0或1，n为0或1并且r⁵表示c3-c6或c4-c6或c5-c6环烷基、含有单一环杂原子氮原子的饱和4元至6元杂环(例如氮杂环丁基)，其中所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)、c1-c3烷基(例如甲基或乙基)和c1-c3卤代烷基(例如三氟甲基)；或r⁵表示c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基，所述烷基未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自c3-c6或c4-c6或c5-c6环烷基、-nr²²r²³和饱和4元至6元杂环，所述杂环包含至少一个环杂原子，例如一个或两个环杂原子，所述至少一个环杂原子独立地选自氮原子和氧原子，所述杂环未被取代或被卤素，例如一、二、三或四个卤素(诸如氟或氯)原子取代。

r⁵饱和4元至6元杂环的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑烷基、氧杂环丁基、氧杂环戊基(四氢呋喃基)和氧杂环己基(四氢吡喃基)。

在一个实施方案中，r²²和r²³各自独立地表示氢、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基、c3-c6或c4-c6或c5-c6环烷基或者c3-c6或c4-c6或c5-c6环烷基甲基。

在另一实施方案中，r²²和r²³各自独立地表示氢、c1-c2烷基、c3-c4环烷基或c3-c4环烷基甲基。

在另一实施方案中，r²²和r²³各自独立地表示氢或甲基。

替代地，r²²和r²³可与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(诸如氟或氯)和c1-c3烷基，例如甲基或乙基。

在一个方面中，所述饱和杂环可含有单一环杂原子(为r²²和r²³所连接的氮原子)。

在第二方面中，所述饱和杂环可含有选自氮或氧的第二环杂原子。

在第三方面中，r²²和r²³与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基或吡咯烷基环，所述环未被取代或被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自氟、氯和甲基。

在本发明的一个实施方案中，m为0并且n为0；或m为0并且n为1；或m为1并且n为0；或m为1并且n为1；并且r⁵如以上所定义。

在另一实施方案中，m为0；n为0或1；并且r⁵表示含有单一环杂原子氮原子的饱和4元至6元杂环(例如氮杂环丁基)，其中所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)、c1-c3烷基(例如甲基或乙基)和c1-c3卤代烷基(例如三氟甲基)；或r⁵表示c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基，所述烷基未被取代或被至少一个-nr²²r²³取代。

在再另一实施方案中，m为0；n为0或1；并且r⁵表示如以上所定义的未被取代或被取代的c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基，特别是未被取代的c1-c2烷基。

当r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷时，r⁶和r⁷可各自独立地表示氢、-(ch2)q-r⁸、-so2r⁹、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基羰基、c3-c6或c4-c6或c5-c6环烷基羰基或者c1-c6或c1-c4或c1-c2烷氧基羰基，其中所述后四种取代基中的所述烷基部分、所述环烷基部分或所述烷氧基部分各自未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)、c1-c4或c1-c2烷氧基和-nr¹⁰r¹¹。

r⁸表示饱和或不饱和3元至6元碳环或杂环，其中所述杂环包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，所述碳环或所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)、氰基、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基、c3-c6或c3-c5环烷基(例如环丙基或环丁基)、c3-c6或c3-c5环烷基甲基(例如环丙基甲基或环丁基甲基)、c1-c6或c1-c4或c1-c2卤代烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷氧基、c3-c6或c3-c5环烷氧基(例如环丙氧基或环丁氧基)、c3-c6或c3-c5环烷基甲氧基(例如环丙基甲氧基或环丁基甲氧基)和-nr¹⁴r¹⁵。

r⁸饱和或不饱和3元至6元碳环或杂环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯、环己烯、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁唑烷基、氧杂环丁基、氧杂环戊基(四氢呋喃基)、氧杂环己基(四氢吡喃基)、吡唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、二氧杂环戊基、1,4-二氧杂环已基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋呫基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基和四嗪基。优选环包括环丙基、环丁基、氧杂环己基、吡咯烷基、吗啉基和吡啶基。

r¹⁴和r¹⁵如以上针对r²²和r²³所定义。

在一个方面中，r⁸表示饱和或不饱和3元、4元、5元或6元碳环(例如环丙基或环丁基)或者包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环(例如氧杂环己基、吡咯烷基、吗啉基或吡啶基)，所述碳环或所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)、氰基、c1-c2烷基、c3-c6环烷基(例如环丙基或环丁基)、c3-c6环烷基甲基(例如环丙基甲基或环丁基甲基)、c1-c2卤代烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、c1-c2烷氧基、c3-c6环烷氧基(例如环丙氧基或环丁氧基)、c3-c6环烷基甲氧基(例如环丙基甲氧基或环丁基甲氧基)和-nr¹⁴r¹⁵。

在另一方面中，q为0或1并且r⁸表示饱和3元至6元碳环(例如环丙基或环丁基)或者包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子的饱和4元至6元杂环(例如氧杂环己基、吡咯烷基或吗啉基)，所述碳环或所述杂环未被取代或被一、二、三或四个取代基取代，所述一、二、三或四个取代基独立地选自氟、氯、氰基、c1-c2烷基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、c1-c2烷氧基、环丙氧基、环丁氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和-nr¹⁴r¹⁵。

在再另一方面中，q为0并且r⁸表示饱和3元至6元碳环(例如环丙基或环丁基)或者包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和5元至6元杂环(例如氧杂环己基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基、噁唑基或嘧啶基)，所述碳环或所述杂环未被取代或被至少一个卤素原子、特别是氟原子取代。

在再另一方面中，q为1并且r⁸表示饱和3元至6元碳环(例如环丙基或环丁基)或者包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子的饱和或不饱和5元至6元杂环(例如氧杂环己基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基、噁唑基或嘧啶基，或例如氧杂环己基、吡咯烷基、吗啉基或吡啶基)，所述碳环或所述杂环未被取代或被至少一个卤素原子、特别是氟原子取代。

r⁹表示c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基、c3-c6或c3-c5环烷基(例如环丙基或环丁基)、c3-c6或c3-c5环烷基甲基(例如环丙基甲基或环丁基甲基)，其各自未被取代或被至少一个，例如一、二、三、四或五个卤素(例如氟或氯)原子取代。

在一个方面中，r⁹表示c1-c4或c1-c3或c1-c2烷基、c3-c5环烷基(例如环丙基或环丁基)、c3-c5环烷基甲基(例如环丙基甲基或环丁基甲基)，其各自未被取代或被一、二、三、四或五个氟原子取代。

在另一方面中，r⁹表示c1-c4或c1-c3或c1-c2烷基(例如甲基或乙基)，其未被取代或被一、二、三、四或五个氟原子取代。

r¹⁰和r¹¹如以上针对r²²和r²³所定义。

在一个实施方案中，r⁶和r⁷各自独立地表示氢、-(ch2)q-r⁸、c1-c2烷基(例如甲基)、c1-c2烷基羰基(例如甲基羰基)或c1-c4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基或叔丁氧基羰基)，其中所述后三种取代基中的所述烷基部分或所述烷氧基部分各自未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自氟、氯、c1-c2烷氧基和-nr¹⁰r¹¹。

在另一实施方案中，r⁶和r⁷各自独立地表示氢、-(ch2)q-r⁸或甲基、乙基、甲基羰基或叔丁氧基羰基，其中所述后四种基团各自未被取代或被一至三个氟原子取代。

在本发明的一替代实施方案，当r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷时，r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮、氧和硫的另一环杂原子的饱和或不饱和4元或5元至6元或7元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)、氰基、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基、c3-c6或c3-c5环烷基(例如环丙基或环丁基)、c3-c6或c3-c5环烷基甲基(例如环丙基甲基或环丁基甲基)、c1-c6或c1-c4或c1-c2卤代烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷氧基、c3-c6或c3-c5环烷氧基(例如环丙氧基或环丁氧基)、c3-c6或c3-c5环烷基甲氧基(例如环丙基甲氧基或环丁基甲氧基)和-nr¹²r¹³。

此种杂环的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。优选环包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。

r¹²和r¹³如以上针对r²²和r²³所定义。

在一个实施方案中，r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮和氧的另一环杂原子的饱和或不饱和5元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)、氰基、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基、c3-c6或c3-c5环烷基(例如环丙基或环丁基)、c3-c6或c3-c5环烷基甲基(例如环丙基甲基或环丁基甲基)、c1-c6或c1-c4或c1-c2卤代烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷氧基、c3-c6或c3-c5环烷氧基(例如环丙氧基或环丁氧基)、c3-c6或c3-c5环烷基甲氧基(例如环丙基甲氧基或环丁基甲氧基)和-nr¹²r¹³。

在另一实施方案中，r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成包含选自氮和氧的另一环杂原子的饱和5元至6元杂环(例如吡咯烷基或吗啉基)，所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自氟、氯、氰基、c1-c2烷基、c3-c6环烷基(例如环丙基或环丁基)、c3-c6环烷基甲基(例如环丙基甲基或环丁基甲基)、c1-c2卤代烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、c1-c2烷氧基、c3-c6环烷氧基(例如环丙氧基或环丁氧基)、c3-c6环烷基甲氧基(例如环丙基甲氧基或环丁基甲氧基)和-nr¹²r¹³。

在再另一实施方案中，r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成如以上所定义的未被取代或被取代的吡咯烷基、吗啉基或氮杂环丁基环。

在再另一实施方案中，r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成如以上所定义的未被取代或被取代的吡咯烷基或吗啉基环。

在本发明的一特定实施方案中，r¹表示以下部分中的任一个，或选自含有此种部分中的任两个或更多个的基团：

(i)羟基

(ii)甲氧基

(iii)乙氧基

(iv)甲基

(v)氨基(nh2)

(vi)甲基氨基

(vii)二甲基氨基

(viii)甲基羰基氨基

(ix)叔丁氧基羰基氨基

(x)吡咯烷基

(xi)吗啉基

(xii)2,2,2-三氟乙基氨基

(xiii)(氧杂环己烷-4-基甲基)氨基

(xiv)(环丙基甲基)氨基

(xv)乙基氨基

(xvi)2,2-二氟乙基氨基

(xvii)(环丁基甲基)氨基

(xviii)(3-氟吡啶-2-基甲基)氨基

(xix)(环丁基)氨基

(xx)(嘧啶-2-基)氨基

(xxi)双[(1,3-噁唑-5-基)甲基]氨基

(xxii)3-氟氮杂环丁-1-基

(xxiii)甲磺酰胺基

(xxiv)甲磺酰基

(xxv)乙磺酰基。

在本发明的另一特定实施方案中，r¹表示以下部分中的任一个，或选自含有此种部分中的任两个或更多个的基团：

(i)羟基

(ii)甲氧基

(iii)乙氧基

(iv)甲基

(v)氨基(nh2)

(vi)甲基氨基

(vii)二甲基氨基

(viii)甲基羰基氨基

(ix)叔丁氧基羰基氨基

(x)吡咯烷基

(xi)吗啉基

(xii)2,2,2-三氟乙基氨基

(xiii)(氧杂环己烷-4-基甲基)氨基

(xiv)(环丙基甲基)氨基。

r²和r³各自独立地表示氢、卤素(例如氟或氯)、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

在一个实施方案中，r²和r³各自独立地表示氢、卤素(例如氟或氯)、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基。

在另一实施方案中，r²和r³各自独立地表示氢、卤素(例如氟或氯)、三氟甲基或甲氧基。

在另一实施方案中，r²表示氢、氟、氯、三氟甲基或甲氧基，并且r³表示氢、氟或氯。

在再另一实施方案中，r²和r³各自独立地表示氢或氟。

在本发明的一个方面中，r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶或-ch2o-r¹⁷(特别是(x)t-(ch2)v-r¹⁶)并且r^4b表示氢、甲基或氟，特别是氢。

在一个实施方案中，r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶，其中t为0或1并且v为0或1。

在另一实施方案中，r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶，其中t为1，v为0或1，并且x为o、nh、-nhc(o)-、-nhc(o)o-或-nhso2-。

在再另一实施方案中，r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶，其中t为0，v为0，并且r¹⁶表示-nr¹⁸r¹⁹。

r¹⁶表示-r¹⁷、-nr¹⁸r¹⁹或者包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自氧代基、卤素(例如氟或氯)、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷氧基和c1-c6或c1-c4或c1-c2卤代烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。

r¹⁶饱和或不饱和4元至6元杂环的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑烷基、氧杂环丁基、氧杂环戊基(四氢呋喃基)、氧杂环己基(四氢吡喃基)、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。特定来说，所述杂环为氮杂环丁基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基或吡唑基。

在一个实施方案中，r¹⁶表示氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环己基(四氢吡喃基)、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基或哒嗪基，其各自未被取代或被取代，如以上所定义。

r¹⁷表示c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基、c3-c6或c3-c5环烷基(例如环丙基或环丁基)或者c3-c6或c3-c5环烷基甲基(例如环丙基甲基或环丁基甲基)，其各自未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自羟基、卤素(例如氟或氯)和-nr²⁰r²¹。

r²⁰和r²¹如以上针对r²²和r²³所定义。

在一实施方案中，r¹⁷表示c1-c4或c1-c3或c1-c2烷基或c3-c6环烷基，其各自未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自羟基、卤素(例如氟或氯)和-nr²⁰r²¹。

在另一实施方案中，r¹⁷表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基或环丙基，特别是甲基。

当r¹⁶表示-nr¹⁸r¹⁹时，r¹⁸和r¹⁹可各自独立地表示氢、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基羰基、c3-c6或c4-c6或c5-c6环烷基羰基、c1-c6或c1-c4或c1-c2烷基磺酰基或者c3-c6或c4-c6或c5-c6环烷基磺酰基，其中所述后五种取代基中的所述烷基部分或所述环烷基部分各自未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)和c1-c4或c1-c2烷氧基。

在一个实施方案中，r¹⁸和r¹⁹各自独立地表示氢、c1-c4或c1-c3或c1-c2烷基、c1-c2烷基羰基、c3-c4环烷基羰基、c1-c4或c1-c3或c1-c2烷基磺酰基或者c3-c4环烷基磺酰基，其中所述后五种取代基中的所述烷基部分或所述环烷基部分各自未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)和c1-c2烷氧基。

在另一实施方案中，r¹⁸和r¹⁹各自独立地表示氢、c1-c2烷基、c1-c2烷基羰基、环丙基羰基、c1-c2烷基磺酰基或环丙基磺酰基，其中所述后五种取代基中的所述烷基部分或所述环丙基部分各自未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自氟和甲氧基。

在再另一实施方案中，r¹⁸和r¹⁹均表示氢。

替代地，当r¹⁶表示-nr¹⁸r¹⁹时，r¹⁸和r¹⁹可与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元、5元或6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)和c1-c3烷基。

在一个实施方案中，r¹⁸和r¹⁹与其所连接的氮原子一起形成饱和4元或5元杂环(例如氮杂环丁基)，所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自氟和甲基。

在一个实施方案中，r¹⁶表示-r¹⁷、-nr¹⁸r¹⁹或者包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和5元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自氧代基、卤素(例如氟或氯)、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、c1-c4或c1-c3或c1-c2烷基、c1-c4或c1-c3或c1-c2烷氧基和c1-c4或c1-c3或c1-c2卤代烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。

在另一实施方案中，r¹⁶表示包含一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和4元、5元或6元杂环，所述杂环未被取代或者经一、二或三个取代基取代，所述一、二或三个取代基独立地选自氧代基、氟、氯、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。

在另一实施方案中，r¹⁶表示c1-c4烷基、环丙基、nh2或者包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的不饱和5元至6元杂环(例如咪唑基、吡啶基、噻唑基或吡唑基)，所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二、三或四个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自氧代基、氟、氯、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、c1-c2烷基、c1-c2烷氧基和c1-c2卤代烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。

在又另一实施方案中，r¹⁶表示c1-c4烷基、环丙基、nh2或者包含一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的不饱和5元至6元杂环系统(例如咪唑基、吡啶基、噻唑基或吡唑基)，所述环系统未被取代或被一个或两个独立地选自氧代基和c1-c2烷基(特别是甲基)的取代基取代。

在本发明的一特定实施方案中，r^4a表示以下部分中的任一个，或选自含有此种部分中的任两个或更多个的基团：

(i)甲基

(ii)乙基

(iii)丙基

(iv)异丙基

(v)甲氧基

(vi)2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基

(vii)氨基(nh2)

(viii)(环丙基甲基)氨基

(ix)[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基

(x)环丙基甲酰胺基

(xi)(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲酰胺基

(xii)叔丁氧基羰基氨基

(xiii)甲磺酰胺基

(xiv)(吡咯烷-1-基)甲基

(xv)(环丙基)甲氧基

(xvi)(氧杂环己烷-4-基)甲酰胺基

(xvii)(3,5-二甲基-1,2-异噁唑-4-基)磺酰胺基

(xviii)环丙基

(xix)吡唑-1-基

(xx)2-甲基-咪唑-1-基

(xxi)氮杂环丁-1-基

(xxii)3-氟氮杂环丁-1-基

(xxiii)3,3-二氟氮杂环丁-1-基

(xxiv)3-甲氧基氮杂环丁-1-基

(xxv)3-(二氟甲氧基)氮杂环丁-1-基

(xxvi)6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基

并且r^4b如以上所定义，特别是氢或氟。

在本发明的另一特定实施方案中，r^4a表示以下部分中的任一个，或选自含有此种部分中的任两个或更多个的基团：

(i)甲基

(ii)乙基

(iii)丙基

(iv)异丙基

(v)甲氧基

(vi)2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基

(vii)氨基(nh2)

(viii)(环丙基甲基)氨基

(ix)[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基

(x)环丙基甲酰胺基

(xi)(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲酰胺基

(xii)叔丁氧基羰基氨基

(xiii)甲磺酰胺基

且r^4b如以上所定义，特别是氢或氟。

在本发明的一替代方面中，r^4a和r^4b与其所连接的碳原子一起形成饱和3元至6元碳环或杂环，所述杂环包含至少一个环杂原子，例如，一个或两个环杂原子，所述至少一个环杂原子独立地选自氮原子和氧原子，其中所述碳环或所述杂环未被取代或被至少一个取代基，例如一、二或三个取代基取代，所述至少一个取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)、氧代基、c1-c3烷基(例如甲基)、c1-c3烷氧基(例如甲氧基)、氨基(nh2)、甲基氨基、二甲基氨基和c1-c3卤代烷基(例如三氟甲基)。

此种碳环和杂环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环己基、吡咯烷基和哌啶基。

在一个特定实施方案中，r^4a和r^4b与其所连接的碳原子一起形成环丙基环。

在本发明的另一特定实施方案中，r^4a与r^4b一起表示以下部分中的任一个，或选自含有此种部分中的任两个或更多个的基团：

(i)-ch2ch2ch2-

(ii)-ch2-c(o)-ch2-

(iii)-ch2och2-

(iv)-ch2ch2-nh-ch2-

(v)-ch2-c(o)-nh-ch2-

(vi)-ch2ch2och2ch2-。

在本发明的一个优选实施方案中，式(i)的化合物为如下化合物，其中：

r¹表示羟基、-(ch2)m-(o)n-r⁵或-(ch2)pnr⁶r⁷；

m为0或1；

n为0或1；

p为0或1；

r²和r³各自独立地表示氢或卤素；

r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶并且r^4b表示氢或氟，或者

r^4a和r^4b与其所连接的碳原子一起形成饱和3元至6元碳环；

r⁵表示c1-c6烷基；

r⁶和r⁷各自独立地表示氢、-(ch2)q-r⁸或甲基、乙基、甲基羰基或叔丁氧基羰基，其中所述后四种基团各自未被取代或被一至三个氟原子取代；或

r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮和氧的另一环杂原子的饱和5元至6元杂环；

q为0、1或2；

r⁸表示饱和3元至6元碳环或包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子的饱和5元至6元杂环；

t为0或1；

v为0、1或2；

r¹⁶表示-r¹⁷、-nr¹⁸r¹⁹或者包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自氧代基、卤素、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c1-c6卤代烷基的取代基取代；

x为o、nh、-nhc(o)-、-nhc(o)o-或-nhso2-，条件为当x为o或nh并且r¹⁶表示-nr¹⁸r¹⁹时，则v为2；

r¹⁷表示c1-c6烷基或c3-c6环烷基；并且

r¹⁸和r¹⁹均表示氢。

在另一优选实施方案中，式(i)的化合物为如下化合物，其中：

r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷；

p为0或1；

r²和r³各自独立地表示氢或卤素；

r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶；

r^4b表示氢、甲基或氟；

r⁶和r⁷各自独立地表示氢、-(ch2)q-r⁸、-so2r⁹、c1-c6烷基、c1-c6烷基羰基、c3-c6环烷基羰基或c1-c6烷氧基羰基，其中所述后四种取代基中的所述烷基部分、所述环烷基部分或所述烷氧基部分各自未被取代或被至少一个选自卤素、c1-c4烷氧基和-nr¹⁰r¹¹的取代基取代，或

r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮、氧和硫的另一环杂原子的饱和或不饱和4元至7元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基甲基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷氧基、c3-c6环烷基甲氧基和-nr¹²r¹³的取代基取代；

q为0、1或2；

r⁸表示饱和或不饱和3元至6元碳环或杂环，其中所述杂环包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，所述碳环或所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基甲基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷氧基、c3-c6环烷基甲氧基和-nr¹⁴r¹⁵的取代基取代；

r⁹表示c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，其各自未被取代或被至少一个卤素原子取代；

r¹⁰和r¹¹各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，或

r¹⁰和r¹¹与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代；

r¹²和r¹³各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，或

r¹²和r¹³与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代；

r¹⁴和r¹⁵各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，或

r¹⁴和r¹⁵与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代；

t为0或1；

v为0、1或2；

r¹⁶表示-r¹⁷；

x为nh、-nhc(o)-或-nhso2-；

r¹⁷表示c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，其各自未被取代或被至少一个选自羟基、卤素和-nr²⁰r²¹的取代基取代；并且

r²⁰和r²¹各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，或

r²⁰和r²¹与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代。

在再另一优选实施方案中，式(i)的化合物为如下化合物，其中：

r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷；

p为0；

r²和r³各自独立地表示氢或卤素；

r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶；

r^4b表示氢；

r⁶和r⁷各自独立地表示氢，或

r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮、氧和硫的另一环杂原子的饱和或不饱和4元至7元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基甲基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷氧基、c3-c6环烷基甲氧基和-nr¹²r¹³的取代基取代；

r¹²和r¹³各自独立地表示氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基或c3-c6环烷基甲基，或

r¹²和r¹³与其所连接的氮原子一起形成任选地包含选自氮原子和氧原子的另一环杂原子的饱和4元至6元杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自卤素和c1-c3烷基的取代基取代；

t为0或1；

v为0、1或2；

r¹⁶表示-r¹⁷；

x为nh、-nhc(o)-或-nhso2-；并且

r¹⁷表示c1-c6烷基或c3-c6环烷基。

在又另一优选实施方案中，式(i)的化合物为如下化合物，其中：

r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷；

p为0；

r²和r³各自独立地表示氢或卤素；

r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶；

r^4b表示氢；

r⁶和r⁷各自独立地表示氢；

t为0或1；

v为0、1或2；

r¹⁶表示-r¹⁷；

x为nh、-nhc(o)-或-nhso2-；并且

r¹⁷表示c1-c6烷基或c3-c6环烷基。

本发明化合物的实例包括：

(2r)-n-((反式)-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺；

(2s)-n-((反式)-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺；

(2s)-n-((顺式)-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺；

(2s)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺；

(2s)-n-((顺式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基丙酰胺；

(2s)-n-[(1r,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基丙酰胺；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-乙酰胺基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基丙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丁酰胺；

n-[(1r,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丁酰胺；

n-[(1r,2r)-2-[(2s)-2-苯基丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰胺；

n-[(1s,2s)-2-[(2s)-2-(4-氟苯基)丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基丙酰胺；

n-[(1s,2s)-2-[(2s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺；

(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺；

(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-((反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺；

(2s)-n-((反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)丙酰胺；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺；

(2s)-n-[(1r,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺；

(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-{[(氧杂环己烷-4-基)甲基]氨基}-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

n-[(1r,2r)-2-[2-(2,4-二氟苯基)丁酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-2-[(2s)-2-(4-氟苯基)丁酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1r,2r)-2-[(2s)-2-(4-氟苯基)丁酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丁酰胺；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-[(环丙基甲基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺；

n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基)乙酰胺；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丁酰胺；

(2s)-n-[(1r,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丁酰胺；

(2s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；

(2s)-2-[(环丙基甲基)氨基]-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)丙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；

(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

(2s)-n-(反式)-(1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基}乙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲酰胺基]乙酰胺；

(2s)-2-(环丙基甲酰胺基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-[1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氯苯基)丙酰胺；

n-[(s)-(4-氟苯基)[(反式)-(1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨甲酰基]甲基]氨基甲酸叔丁酯；

(2s)-2-(4-氟苯基)-2-甲磺酰胺基-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-[1-(吗啉-4-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

(2s)-n-(反式)-[1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-氟-2-(4-氟苯基)丙酰胺；

(2s)-2-苯基-n-(反式)-[1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-1-(2-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺；

(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-乙酰胺基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1h-吡唑-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

(2s)-2-(3,5-二甲基-1,2-异噁唑-4-磺酰胺基)-2-(4-氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；

(2s)-n-{(反式)-1-[(2,2-二氟乙基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-2-甲磺酰胺基-n-((反式)-1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-环丙基-2-(4-氟苯基)乙酰胺；

n-[(1s,2s)-2-[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-2-(3-苯基氧杂环丁烷-3-酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-甲磺酰胺基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-[(环丁基甲基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-(环丁基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺；

(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨基}-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1r,2r)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-[(氧杂环己烷-4-基)甲酰胺基]乙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺；

n-[(1s,2s)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；

n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙酰胺；

(2s)-n-[(1r,2r)-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1r,2r)-1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-{双[(1,3-噁唑-2-基)甲基]氨基}-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁-1-基]-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-3-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；

n-[(1s,2s)-2-(5-氧代基-3-苯基吡咯烷-3-酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-5-氧代基-3-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；

n-[(1s,2s)-2-(3-氧代基-1-苯基环丁酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

2-(2,4-二氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酰胺；

2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-[(嘧啶-2-基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

(2s)-n-[(1s,2s)-1-(乙基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺；

2-(环丙基甲氧基)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基乙酰胺；

2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；

2-(4-氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；

(2r)-2-(环丙基甲酰胺基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；

(2s)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；

(2s)-n-(反式)-[1-(乙磺酰基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；

n-[(1s,2s)-2-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酰胺基}-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-2-[2-(2-氯-4-氟苯基)丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

n-[(1s,2s)-2-{2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酰胺基}-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

(2r)-2-(4-氟苯基)-n-[(1r,2r)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

n-[(1s,2s)-2-[2-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯；

(2r)-2-(4-氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

(2r)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；

(2s)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；

(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1r,2s)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺；

2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；

2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺；以及

其对映异构体、非对映异构体和混合物；以及

上述任一种的药学上可接受的盐。

应注意，以上所列出的化学化合物各自表示本发明的特定且独立的方面。

本发明进一步提供一种制备如以上所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使以下各物进行反应：式(ii)化合物或其盐(例如盐酸盐)，

其中r¹如以上式(i)中所定义；与式(iii)化合物或其盐(例如锂盐或盐酸盐)，

其中r²、r³、r^4a和r^4b如以上式(i)中所定义；

以及任选地在此后进行以下程序中的一个或多个：

●将式(i)的化合物转化成另一式(i)的化合物

●移除任何保护基

●形成药学上可接受的盐。

以上方法可通过在以下偶合试剂存在下组合式(ii)的胺与式(iii)的羧酸便利地进行：诸如(1)含edc(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)和hoat(7-氮杂-1-羟基苯并三唑)与三乙胺的室温二氯甲烷或(2)含hatu(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐)与三乙胺的室温二氯甲烷。

式(ii)和式(iii)化合物为已知化合物，或可根据本领域中已知的方法来制备。

在一个实施方案中，可将式(i)的化合物转化成另一式(i)的化合物。举例来说，可将r¹表示羟基的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)m-(o)n-r⁵基团(其中m为0或1，n为1并且r⁵为c1-c6烷基)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在18℃至100℃范围内的温度下在诸如二甲基甲酰胺或乙腈的极性溶剂存在下与氧化银和适合卤化物(例如烷基卤化物，诸如碘甲烷或碘乙烷)进行反应来实现。

替代地，可将r¹表示相对于式(i)中nhc(o)的nh呈顺式的羟基的式(i)的化合物转化成r¹表示相对于式(i)中nhc(o)的nh呈反式的-(ch2)pnr⁶r⁷基团并且p为0的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在-78℃至0℃范围内的温度下在四氢呋喃中与甲磺酸酐和三乙胺反应，继而在0℃至室温范围内的温度下与式hnr⁶r⁷的胺(其中r⁶和r⁷如以上所定义)反应来实现。

可将r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为叔丁氧基羰基)的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为氢)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温下在甲醇中与盐酸反应或在室温下在二氯甲烷中与三氟乙酸(tfa)反应来实现。

可将r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为叔丁氧基羰基)的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为甲基)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温至回流温度范围内的温度下在四氢呋喃中与诸如氢化铝锂的还原剂反应来实现。

可将r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为叔丁氧基羰基)的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为-(ch2)q-r⁸，其中q为0)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温下在二甲基甲酰胺中与双(三甲基甲硅烷基)胺化锂和式r⁸-l¹的化合物(其中l¹表示卤素原子或离去基，诸如甲磺酰基(mesyl,methanesulphonyl)或甲苯磺酰基(tosyl,toluenesulphonyl)，并且r⁸如以上所定义)反应，继而与盐酸反应来实现。

可将r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为氢)的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为-so2r⁹(其中r⁹如以上所定义)或c1-c6烷基羰基或c3-c6环烷基羰基)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温至40℃范围内的温度下在二氯甲烷中在存在三乙胺的情况下与适合磺酰氯(例如甲磺酰氯)或酰氯(例如乙酰氯)反应来实现。

可将r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为氢)的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为-(ch2)q-r⁸，其中q为0)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温下在乙醇中在存在二异丙基乙胺(dipea)下与式r⁸-l¹的化合物(其中l¹表示卤素原子或离去基，诸如甲磺酰基或甲苯磺酰基，并且r⁸如以上所定义)反应来实现。

可将r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为氢)的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为-(ch2)q-r⁸，其中q为0或1)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温至40℃范围内的温度下在二氯甲烷中在三乙酰氧基硼氢化钠和冰醋酸存在下与适合的醛(诸如环丙烷甲醛)或酮(诸如环丁酮)反应来实现。

可将r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为氢)的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，并且r⁶和r⁷为-(ch2)q-r⁸，其中q为0或1)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温至40℃范围内的温度下在二氯甲烷中在三乙酰氧基硼氢化钠和冰醋酸存在下与适合的醛(诸如环丙烷甲醛)或酮(诸如环丁酮)反应来实现。

可将r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为氢)的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，r⁶为氢并且r⁷为-ch2cf3)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温至回流温度范围内的温度下或在高达250℃的微波辐照下在丙酮中在碳酸钾存在下与三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯反应来实现。

可将r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，并且r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成被-osi(r')3取代的饱和4元至7元杂环，其中r'为c1-c6烷基)的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，并且r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成被-oh取代的饱和4元至7元杂环)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者与四正丁基氟化铵(tbaf)反应来实现。

可将r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，并且r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成被-oh取代的饱和4元至7元杂环)的式(i)的化合物转化成r¹表示-(ch2)pnr⁶r⁷基团(其中p为0，并且r⁶和r⁷与其所连接的氮原子一起形成被-f取代的饱和4元至7元杂环)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者与二乙基氨基三氟化硫(dast)反应来实现。

可将r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶(其中t为1，v为0，x为nhc(o)o并且r¹⁶＝r¹⁷＝叔丁基)的式(i)的化合物转化成r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶(其中t为0，v为0，并且r¹⁶＝nr¹⁸r¹⁹＝nh2)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温下在甲醇中与盐酸反应来实现。

可将r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶(其中t为0，v为0，并且r¹⁶＝nr¹⁸r¹⁹＝nh2)的式(i)的化合物转化成r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶(其中t为0，v为0，并且r¹⁶＝nr¹⁸r¹⁹＝nh(c1-c6烷基))的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温至40℃范围内的温度下在二氯甲烷中在三乙酰氧基硼氢化钠和冰醋酸存在下与适合的醛，例如乙醛反应来实现。

可将r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶(其中t为0，v为0，并且r¹⁶＝nr¹⁸r¹⁹＝nh2)的式(i)的化合物转化成r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶(其中t为0，v为0，并且r¹⁶＝nr¹⁸r¹⁹＝nhc(o)c1-c6烷基或nhc(o)c3-c6环烷基或nhso2c1-c6烷基)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温至40℃范围内的温度下在二氯甲烷中在三乙胺存在下与适合的酰氯(例如乙酰氯)或磺酰氯/磺酰酐(例如环丙烷磺酰氯或甲磺酸甲磺酰酯)反应来实现。

可将r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶(其中t为0，v为0，并且r¹⁶＝nr¹⁸r¹⁹＝nh2)的式(i)的化合物转化成r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶(其中t为1，x为nhso2，v为0，并且r¹⁶为饱和或不饱和4元至6元任选地被取代的杂环)的相应式(i)的化合物，此是通过使前者在室温至40℃范围内的温度下在二氯甲烷中在三乙胺存在下与适合的磺酰氯/磺酰酐(例如环丙烷磺酰氯或甲磺酸甲磺酰酯)反应来实现。

用于将式(i)的化合物转化成另一式(i)的化合物的其它方法示于以下反应方案1至3中，其中r²、r³、r^4a和r^4b如以上所定义。

当r¹表示相对于nhc(o)的nh呈顺式的羟基时，可将其转化成相对于nh(co)的nh呈反式的氰基，如以下所说明：

方案1

所述反应以两个步骤进行。首先使化合物(a)在约-78℃的温度下在四氢呋喃中与甲磺酸酐和三乙胺反应，继而在0℃至室温范围内的温度下与氰化钠反应，以产生化合物(b)。

当r¹表示相对于nhc(o)的nh呈顺式的羟基时，可将其转化成相对于nhc(o)的nh呈反式的-so2r^1a，如下：

方案2

使化合物(c)在约-78℃的温度下在四氢呋喃中与甲磺酸酐和三乙胺反应，继而在0℃至室温范围内的温度下与式r^1a-sh的硫醇(其中r^1a如以上所定义)反应，以形成化合物(d)。随后使化合物(d)在0℃至40℃范围内的温度下与诸如间氯过氧苯甲酸的氧化剂反应，以产生化合物(e)。

当r¹表示氰基时，可将其转化成-ch2oh或-ch2nr⁶r⁷，如下：

方案3

使化合物(f)在约-78℃的温度下在四氢呋喃中与诸如二异丁基氢化铝的还原剂反应，以形成化合物(g)。可使化合物(g)(i)在二氯甲烷中并且在室温至40℃范围内的温度下在乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下与式hnr⁶r⁷的胺(其中r⁶和r⁷如以上所定义)反应，以形成化合物(h)，或(ii)在0℃至室温范围内的温度下在甲醇中与诸如硼氢化钠的还原剂反应，以形成化合物(i)。

可如以下反应方案4中所说明来制备式(i)的化合物(其中r¹表示nhboc(boc＝叔丁氧基羰基)，r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶，其中t为0，v为1并且r¹⁶＝nr¹⁸r¹⁹)，其中r²和r³如以上所定义：

方案4

可使化合物(j)在0℃至室温范围内的温度下在二氯甲烷中与诸如戴斯-马丁过碘烷(dess-martinperiodinane)的氧化剂反应，以形成化合物(k)，进而在二氯甲烷中并且在室温至40℃范围内的温度下在乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠存在下与式hnr¹⁸r¹⁹的胺(其中r¹⁸和r¹⁹如以上所定义)反应，以形成化合物(l)。

可将式(i)的化合物(其中r¹表示nhboc(boc＝叔丁氧基羰基)并且r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶，其中t为0，v为1并且r¹⁶＝oh)转化成相应式(i)的化合物(其中r¹表示nhboc(boc＝叔丁氧基羰基)并且r^4a表示(x)t-(ch2)v-r¹⁶，其中t为0，v为1并且r¹⁶＝nr¹⁸r¹⁹，其中r¹⁸和r¹⁹如以上所定义)，此是通过使前者与甲磺酸酐和胺hnr¹⁸r¹⁹反应来实现。

本领域技术人员应了解，在本发明的方法中，可能需要通过保护基来保护试剂中的某些官能团，诸如酚基、羟基或氨基。因而，制备式(i)的化合物可涉及在适当阶段引入和/或移除一个或多个保护基。

官能团的保护和去保护描述于例如以下文献中：‘protectivegroupsinorganicchemistry’,j.w.f.mcomie编,plenumpress(1973)；‘greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis’,第4版,t.w.greene和p.g.m.wuts,wiley-interscience(2007)；以及‘protectinggroups’,第3版,p.j.kocienski,thieme(2005)。

可将以上式(i)的化合物转化成其药学上可接受的盐，优选酸加成盐，诸如甲酸盐、半甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(benzenesulphonate,besylate)、糖精盐(例如单糖精盐)、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、丁二酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在本发明的一个实施方案中，式(i)的化合物呈盐酸盐形式。

在本发明的一个方面中，式(i)的化合物可带有一个或多个放射性标记。此种放射性标记可通过在合成式(i)的化合物时使用含放射性标记的试剂来引入，或可通过使式(i)的化合物与能够结合放射性金属原子的螯合部分偶合来引入。化合物的此种被放射性标记的型式可用于例如诊断成像研究中。

除非另外陈述，否则本文中所指定的任何原子也可为所述原子的同位素。举例来说，术语“氢”涵盖¹h、²h和³h。类似地，碳原子应理解为包括¹²c、¹³c和¹⁴c，氮原子应理解为包括¹⁴n和¹⁵n，并且氧原子应理解为包括¹⁶o、¹⁷o和¹⁸o。

在本发明的另一方面中，式(i)的化合物可被同位素标记。如本文中所使用，“被同位素标记的”化合物为分子内特定原子位置上的特定核种的丰度增加至超过其在自然界中的存在水平的化合物。

式(i)的化合物和其盐可呈水合物或溶剂合物形式，由此形成本发明的一个方面。可与普通有机溶剂形成此种溶剂合物，包括但不限于醇类溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇。

在式(i)的化合物能够以立体异构体形式存在时，应理解，本发明涵盖使用式(i)的化合物的所有几何异构体和光学异构体(包括阻转异构体)和其混合物，包括外消旋物。使用互变异构体和其混合物也形成本发明的一个方面。特别需要对映异构纯形式。“对映异构纯”表示化合物的两种可能对映异构体中的一种以至少75w％(重量百分比)、特别是至少90w％且更特别是至少95w％存在。

式(i)的化合物和其盐可为无定形的或呈多晶形式或为这些中的任一种的混合物，其各自形成本发明的一个方面。

式(i)的化合物和其药学上可接受的盐作为药物具有活性，并且可用于治疗与完全或部分地受代谢型谷氨酸受体7调节的谷氨酸激导性和gaba激导性信号传导路径中的一种或两种的变化相关的病状或病症。

因而，本发明提供如上文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗中，特别是用于治疗与代谢型谷氨酸受体7相关的病状。

本发明还提供如上文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗与代谢型谷氨酸受体7相关的病状的药剂。

本发明更进一步提供一种治疗与代谢型谷氨酸受体7相关的病状的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

具体实施方式

在本说明书的上下文中，除非明确相反指出，否则术语“疗法”还包括“预防”。应对应地理解术语“治疗的”和“治疗上的”。

预期预防特别适合于治疗先前曾患过所述病症或病状的急性发作或者被视为患所述病症或病状的风险增加的人。具有发展特定病症或病状的风险的人通常包括那些具有所述病症或病状的家族史的人，或那些已被基因测试或筛检鉴定为特别易于发展所述病症或病状的人，或那些处在病症的前驱症状期的人。

术语“治疗(treat、treatment和treating)”包括改良本文所描述的病状。术语“治疗(treat、treatment和treating)”包括可减缓、中断、阻滞、控制或停止本文所描述的病状的状态或进展但未必指示总体消除所有症状或治愈所述病状的所有方法。术语“治疗”意在包括此种病状的治疗性以及预防性治疗。

如本文中所使用，术语“病状”、“病症”和“疾病”是指任何不健康或异常状态。术语“与代谢型谷氨酸受体7相关的病状”包括调节mglur7可提供治疗益处的病状、病症和疾病，其实例包括：

(1)神经系统病症：帕金森氏病，包括与帕金森氏病相关的痴呆；阿滋海默氏病；亨丁顿氏舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化；多发性硬化；双极性病症；和精神病症，诸如精神分裂症、创伤后压力症、焦虑症和抑郁(例如重度抑郁症)；

(2)成瘾病症：酒精、药物或尼古丁成瘾；

(3)听力病症：由年龄、噪音或创伤造成的听力损失和/或耳鸣；以及

(4)其它：特发性自闭症；严重新生儿脑病；泛自闭症障碍(asd)；x染色体连锁智能障碍(还称为x染色体连锁智能迟缓)；癫痫症；大脑局部缺血；眼病症；和疼痛(例如炎性疼痛或神经性疼痛)。

精神分裂症为以负性症状(诸如社会退缩、兴致缺乏、动力缺乏和冷漠)和正性症状(包括幻觉、错觉和妄想症)的组合以及明显认知缺陷(诸如执行功能损伤)为特征的虚弱性精神异常。执行功能(ef)已定义为“一组能力，其允许我们对我们的行为反应行使自愿控制。这些功能使得人类能够指定和执行计划、进行类比、服从社会规则、解决问题、适应意外情形、同时执行许多任务以及对事件的时间和地点进行定位。ef包括分配性注意力和持续性注意力、工作记忆(wm)、定势转换、灵活性、计划和调节目标导向行为，并且可定义为不仅在对外部事件的反应方面而且在与内部目标和状态的关系方面构成人类行动或思考官能的基础的脑功能”(orellanag.和slachevskya.,2013.executivefunctioninginschizophrenia.front.psychiatry,4,35)。

因此，本发明还提供一种治疗与精神病症、尤其是精神分裂症相关的负性症状、正性症状和/或认知缺陷的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

对于以上提到的治疗用途，所施用的剂量当然将随所采用的化合物、施用模式、所需治疗和所指示病症而变化。举例来说，如果吸入，则发明化合物的每日剂量可在0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)的范围内。替代地，如果经口施用化合物，则本发明化合物的每日剂量可在0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。

式(i)的化合物和其药学上可接受的盐可单独使用，但通常将以式(i)的化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体联合的药物组合物的式施用。

因此，本发明进一步提供一种药物组合物，其包含如上文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。

本发明更进一步提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括混合如上文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。

用于选择和制备适合药物制剂的常规程序描述于例如“pharmaceutics-thescienceofdosageformdesign”,m.e.aulton,churchilllivingstone,1988中。

可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体为照惯例用于药物制剂领域中的那些，并且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明的药物组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、经直肠、经鼻、经口腔、经阴道或经由植入储器来施用。优选经口施用。本发明的药物组合物可含有任何常规无毒药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。如本文中所使用的术语非经肠包括经皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变内和颅内注射或输注技术。

所述药物组合物可呈无菌可注射配制剂的形式，例如，呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可使用适合的分散剂或润湿剂(例如tween80)和悬浮剂根据本领域已知的技术来配制。无菌可注射配制剂还可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，呈1,3-丁二醇溶液形式。可采用的可接受的稀释剂和溶剂为甘露醇、水、林格氏溶液(ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油类惯用作溶剂或悬浮介质。出于该目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(诸如油酸)和其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，如天然药学上可接受的油类，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化型式。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂。

本发明的药物组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，包括但不限于胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂以及水性悬浮液和溶液。这些剂型根据药物配制技术中所熟知的技术来制备。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，可用稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当经口施用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。若需要，则可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。

本发明的药物组合物还可以供经直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过混合活性成分与适合的无刺激性赋形剂来制备，所述适合的无刺激性赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中融化以释放所述活性成分。此种材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物可通过经鼻气溶胶或吸入来施用。此种组合物根据药物配制技术中所熟知的技术来制备，并且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其它溶解剂或分散剂制备为盐水溶液。

视施用模式而定，药物组合物优选将包含0.05w％至99w％(重量百分比)、更优选0.05w％至80w％、再更优选0.10w％至70w％且甚至更优选0.10w％至50w％的活性成分，所有重量百分比都是以总组成计。

本发明化合物(即，式(i)的化合物和其药学上可接受的盐)还可连同用于治疗以上病状的其它化合物一起施用。

因此，本发明进一步涉及组合疗法，其中将本发明化合物或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与用于治疗先前所指示的一种或多种病状的另一种或多种治疗剂一起施用。此种治疗剂可选自以下：

(i)抗成瘾药物，包括例如针对酒精依赖的阿坎酸(acamprosate)、二硫龙(disulfiram)、那曲酮(naltrexone)和纳美芬(nalmefene)，以及针对药物(特别是古柯碱)成瘾的加巴喷丁(gabapentin)、莫待芬宁(modafinil)、托吡酯(topiramate)、赦癫易(vigabatrin)和贝可芬(baclofen)；

(ii)抗抑郁剂，诸如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾扎索南(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、伊米胺(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robaizotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、噻奈普汀(tianeptine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、查诺顿(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、沃替西汀(vortioxetine)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(iii)抗精神病药，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、本齐西地(benzisoxidil)、百芬普那(bifeprunox)、依匹哌唑(brexpiprazole)、卡巴马平(carbamazepine)、卡比米嗪(cariprazine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、脱苯扎平(debenzapine)、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐罗那平(zicronapine)、齐拉西酮(ziprasidone)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirones)、苯并二氮呯类(benzodiazepines)、巴比妥酸盐类(barbiturates)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物。实例抗焦虑药包括阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、巴乐西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯查配特(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、洛美西泮(lormetazepam)、美普鲁巴寐(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、哌唑嗪(prazosin)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(v)抗惊厥剂，包括例如卡巴马平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、左乙拉西坦(levetiracetam)和加巴喷丁以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(vi)阿滋海默氏病治疗剂，包括例如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、利伐替敏(rivastigmine)、他克林(tacrine)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(vii)帕金森氏病治疗剂，包括例如左旋多巴(l-dopa)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)；b型单胺氧化酶(mao-b)抑制剂，诸如苯炔胺(deprenyl)、司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline)；儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂，诸如恩他卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)；腺苷a-2抑制剂、多巴胺(dopamine)再吸收抑制剂、nmda拮抗剂、尼古丁激动剂和多巴胺激动剂；和神经元型一氧化氮合酶抑制剂；以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(viii)偏头痛治疗剂，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、a型肉毒毒素(botulinumtoxina)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗、舒马普坦(sumatriptan)、托吡酯、佐米曲坦(zolmitriptan)和佐米格(zomitriptan)；以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(ix)中风治疗剂，包括例如阿昔单抗(abciximab)、阿替普酶(activase)、胞磷胆碱(citicoline)、去氨普酶(desmoteplase)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(x)尿失禁治疗剂，包括例如达非那新(darafenacin)、度洛西汀、黄酮哌酯(falvoxate)、米拉贝隆(mirabegron)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)和托特罗定(tolterodine)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(xi)神经病性疼痛治疗剂，包括例如辣椒素、加巴喷丁、利多卡因(lidoderm)和普瑞巴林(pregabalin)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(xii)伤害感受性疼痛治疗剂，诸如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)和扑热息痛(paracetamol)以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(xiii)失眠治疗剂，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、太息定(benzoctamine)、布塔巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、右可拉莫(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、艾司佐匹克隆、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、洛瑞普隆(lorediplon)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、拉米替隆(ralmeteon)、洛来米特(roletamide)、苏沃雷生(suvorexant)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)和左沛眠(zolpidem)、佐匹克隆以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡巴马平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸和维拉帕米以及其等效物和药学活性异构体和/或代谢物；

(xv)5ht1b配体，例如wo99/05134和wo02/08212中所揭示的化合物；

(xvi)mglur2激动剂；

(xvii)α7尼古丁激动剂，例如wo96/006098、wo97/030998、wo99/003859、wo00/042044、wo01/029034、wo01/60821、wo01/36417、wo02/096912、wo03/087102、wo03/087103、wo03/087104、wo2004/016617、wo2004/016616和wo2004/019947中所揭示的化合物；

(xviii)趋化因子受体ccrl抑制剂；以及

(xix)δ类阿片激动剂，例如wo97/23466和wo02/094794中所揭示的化合物。

此种组合产物采用本文中所描述的剂量范围内的本发明化合物和已批准剂量范围内的其它药学活性剂。

现将参考以下说明性实施例进一步说明本发明，其中所使用的起始物质和试剂可购自市面供货商或经由文献程序制备。

除非另外陈述，否则在400mhz或300mhz(如所陈述)下并且在300.3k、298.2k或293k下记录核磁共振(nmr)光谱；化学位移(δ)以百万分率报告。使用配备5mmbbfo探针且由brukertopspin2.1软件控制仪器的bruker400avance仪器，或通过配备5mmbbfo智能型探针或5mmbbfo探针且由brukertopspin3.2软件控制仪器的bruker400avance-iiihd仪器，或通过配备5mmbbfo探针且由brukertopspin3.0软件控制仪器的bruker400avance-iii仪器，或通过配备5mmdul探针且由brukertopspin1.3软件控制仪器或配备5mmbbfo探针且由brukertopspin3.2软件控制的bruker300mhzavanceii仪器来记录光谱。

使用以下各项中的一项或多项来评估纯度：

●利用宽波长范围(通常220-450nm)的uv(光电二极管阵列)检测的uplc，其使用配备有在50℃或60℃下操作的acquityuplcbeh、hss或hsst3c18管柱(2.1mm内径×50mm长)的watersacquityuplc系统。流动相典型地由乙腈与含有0.1％甲酸、0.1％tfa或0.025％氨的水的混合物组成。利用使用大气压电离的waterssqd单四极杆质谱仪来记录质谱。

●利用宽波长范围(通常220-450nm)的uv(光电二极管阵列)检测的uplc，其使用配备有在50℃下操作的acquityuplcbeh、hss或hsst3c18管柱(2.1mm内径×50mm长)并且由labsolution软件控制的shimadzunexerax2uplc。流动相典型地由乙腈与含有0.1％甲酸、0.1％tfa或0.025％氨的水的混合物组成。利用使用duis电离的shimadzu单四极杆质谱仪来记录质谱。

利用在二氧化硅上使用biotagekp-sil滤筒、interchimpuriflash滤筒或kinesistelossilica滤筒或在碱性二氧化硅上使用biotagekp-nh滤筒的正相色谱法，或通过使用biotagekp-c18-hs滤筒或通过biotageisolutescx-2或phenomenexstrataabw捕获-释放滤筒的反相色谱法，或通过制备型hplc来纯化化合物。

使用agilenttechnologies1100系列系统或waters自动纯化型lc/ms系统，典型地使用waters19mm内径×250mm长c18管柱(诸如xbridge或sunfire5μm材料)在室温下进行制备型hplc。除非另外陈述，否则流动相典型地由乙腈与含有0.1％甲酸或0.1％氨的水的混合物组成。

在watersprep30/ms系统上使用30ml/min的流速、40℃的温度和100巴(bar)的压力来进行sfc手性分离。流动相典型地由超临界co2和诸如甲醇、乙醇或异丙醇的极性溶剂组成。针对个别实施例详细描述管柱类型和洗脱液。

如本说明书中所使用的‘室温’意指在约18℃至约25℃范围内的温度。

缩写

15-冠-5：1,4,7,10,13-五氧杂环十五烷

dast：二乙基氨基三氟化硫

dcm：二氯甲烷

dipea：n,n-二异丙基乙胺

dmf：二甲基甲酰胺

edc：n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳化二亚胺盐酸盐

hatu：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]

吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

hoat：1-羟基-7-氮杂苯并三唑

hplc：高效液相色谱法

ipa：异丙醇

nbs：n-溴丁二酰亚胺

sfc：超临界流体色谱法

tbaf：四丁基氟化铵

thf：四氢呋喃

t3p：1-丙基膦酸

1.中间体

中间体1：2-(2,4-二氟苯基)丁酸

步骤(i)：2-(2,4-二氟苯基)丁酸乙酯

在氮下将氢化钠(于矿物油中的60％分散液，0.048g，1.199mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(0.2g，0.999mmol)于thf(5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌30分钟。添加碘乙烷(0.129ml，1.599mmol)和dmf(3ml)并且将反应物搅拌过夜。使混合物分配在乙酸乙酯与水之间。分离诸相并且用乙酸乙酯萃取水相。用半饱和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.77-0.86(m,3h)1.13(t,j＝7.00hz,3h)1.62-1.79(m,1h)1.94-2.10(m,1h)3.71-3.80(m,1h)4.08(q,j＝7.00hz,2h)7.03-7.14(m,1h)7.17-7.29(m,1h)7.35-7.47(m,1h)

步骤(ii)：2-(2,4-二氟苯基)丁酸

将氢氧化锂(0.044g，1.840mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)丁酸乙酯(0.21g，0.920mmol)于thf(2ml)和水(2ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌过夜。添加水并且用2mhcl将反应物酸化至ph2，接着用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.77-0.84(m,3h)1.60-1.74(m,1h)1.93-2.05(m,1h)3.66(t,j＝7.61hz,1h)7.02-7.10(m,1h)7.17-7.26(m,1h)7.35-7.44(m,1h)12.49(s,1h)

中间体2：(s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酸

步骤(i)：(s)-4-苯甲基-3-(2-(2,4-二氟苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮

在-70℃下，在氮下将正丁基锂(2.5m己烷溶液，34.75ml，87mmol)缓慢添加至(s)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮(14.0g，79.09mmol)于thf(280ml)中的溶液中。在-70℃下将混合物搅拌30分钟。同时，在0℃下将三乙胺(13.58g，134.46mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)乙酸(14.96g，86.9mmol)于thf(280ml)中的溶液中并且搅拌30分钟。在0℃下经30分钟逐滴添加三甲基乙酰氯(12.44g，102.82mmol)，接着在0℃下搅拌1小时。接着在-70℃下通过套管将苯甲基噁唑烷酮溶液转移至酸酐溶液，并且在-70℃下搅拌30分钟。用饱和nh4cl溶液淬灭混合物，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤所合并的有机物，干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用8-10％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.90-3.04(m,2h)4.11-4.43(m,4h)4.62-4.72(m,1h)7.04-7.12(m,1h)7.17-7.36(m,6h)7.37-7.47(m,1h)

步骤(ii)：(s)-4-苯甲基-3-((s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮

在-70℃下将双(三甲基甲硅烷基)胺化钠(1mthf溶液，68ml，68mmol)缓慢添加至(s)-4-苯甲基-3-(2-(2,4-二氟苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(15g，45.31mmol)于thf(180ml)中的溶液中并且搅拌1小时。接着在-70℃下添加碘甲烷(32.18g，226.58mmol)，允许混合物升温至0℃并且搅拌30分钟。用饱和nh4cl溶液淬灭混合物，用水稀释并且以乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤所合并的有机物，干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用4-6％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.45(d,j＝7.09hz,3h)2.94-3.08(m,2h)4.20-4.26(m,1h)4.29-4.37(m,1h)4.67-4.76(m,1h)5.03-5.12(m,1h)7.04-7.11(m,1h)7.18-7.43(m,7h)

步骤(iii)：(s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酸

将氢氧化锂(2.37g，57.97mmol)添加至(s)-4-苯甲基-3-((s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(10g，28.98mmol)于thf(360ml)和水(120ml)中的溶液中。接着在0℃下缓慢添加过氧化氢(26.28ml，231.88mmol)并且在0℃下搅拌3小时。用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭混合物，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。用冰醋酸将水相酸化至ph5，接着用乙酸乙酯萃取，以得到含痕量乙酸的产物。接着使化合物从乙腈中冻干，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.37(d,j＝7.32hz,3h)3.87(q,j＝7.32hz,1h)7.01-7.10(m,1h)7.15-7.25(m,1h)7.34-7.44(m,1h)12.48(br.s.,1h)

中间体3：(s)-2-(4-氟苯基)丙酸

步骤(i)：(s)-4-苯甲基-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮

如针对中间体2步骤(i)所描述，使用正丁基锂(2.5m己烷溶液，34.75ml，87mmol)、(s)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮(14.0g，79.09mmol)、2-(4-氟苯基)乙酸(13.4g，86.9mmol)、三乙胺(20g，197.51mmol)和三甲基乙酰氯(18.96g，158.01mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-7％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.85-3.03(m,2h)4.09-4.29(m,3h)4.31-4.39(m,1h)4.62-4.70(m,1h)7.09-7.21(m,4h)7.22-7.36(m,5h)

mses+:314

步骤(ii)：(s)-4-苯甲基-3-((s)-2-(4-氟苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮

如针对中间体2步骤(ii)所描述，使用双(三甲基甲硅烷基)胺化钠(1mthf溶液，62.3ml，62.30mmol)、(s)-4-苯甲基-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(13g，41.53mmol)和碘甲烷(29.50g，207.60mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-4％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.44(d,j＝7.09hz,3h)2.93-3.07(m,2h)4.16-4.23(m,1h)4.24-4.32(m,1h)4.62-4.69(m,1h)4.93-5.01(m,1h)7.09-7.18(m,2h)7.19-7.38(m,7h)

mses+:328

步骤(iii)：(s)-2-(4-氟苯基)丙酸

如针对中间体2步骤(iii)所描述，使用氢氧化锂(2.15g，51.98mmol)、(s)-4-苯甲基-3-((s)-2-(4-氟苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮(8.5g，25.99mmol)和过氧化氢(24ml，207.9mmol)来制备，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34(d,j＝7.02hz,3h)3.69(q,j＝7.02hz,1h)7.10-7.19(m,2h)7.28-7.36(m,2h)12.37(br.s.,1h)

中间体4：(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺

步骤(i)：(反式)-2-叠氮基-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚

将碘甲烷(1.428ml，22.83mmol)添加至(反式)-2-叠氮基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇((如tetrahedron:asymmetry,1995,6,7,1535中所描述，使用外消旋顺式起始物质合成)1.6g，9.13mmol)和氧化银(2.54g，10.96mmol)于乙腈(25ml)中的悬浮液中。在室温下于暗处在密封烧瓶中将反应物搅拌2天。将反应物加热至60℃并保持5小时，接着在室温下搅拌过夜。经由硅藻土过滤悬浮液，并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,三氯甲烷-d)δppm2.86-2.95(m,1h)3.34-3.42(m,1h)3.60(s,3h)4.14-4.20(m,1h)4.70-4.74(m,1h)7.21-7.33(m,3h)7.37-7.42(m,1h)

步骤(ii)：(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺

将(反式)-2-叠氮基-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚(1.36g，7.19mmol)和10％钯/活性碳粉末(0.765g，0.719mmol)于乙醇(50ml)中的悬浮液抽真空并用氮吹扫三次，接着在氢气氛下搅拌过夜。经由硅藻土过滤悬浮液，并且在真空中浓缩。将产物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,三氯甲烷-d)δppm1.46(br.s.,2h)2.55-2.64(m,1h)3.27-3.36(m,1h)3.55(s,3h)3.68-3.74(m,1h)4.45-4.49(m,1h)7.20-7.26(m,3h)7.37-7.42(m,1h)

中间体5：(反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺

步骤(i)：(反式)-2-叠氮基-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚

将碘乙烷(1.826ml，22.83mmol)添加至(反式)-2-叠氮基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇((如tetrahedron:asymmetry,1995,6,7,1535中所描述，使用外消旋顺式起始物质合成)1.6g，9.13mmol)和氧化银(2.54g，10.96mmol)于乙腈(25ml)中的悬浮液中。在室温下于暗处在密封烧瓶中将反应物搅拌2天。将反应物加热至60℃并保持5小时。再添加几份碘乙烷(1.826ml，22.83mmol)和氧化银(2.54g，10.96mmol)，并且在室温下将反应物搅拌过夜，接着在密封烧瓶中在70℃下加热4小时并且在室温下加热整个周末。将悬浮液加热至70℃并保持4小时。经由硅藻土过滤悬浮液，并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-10％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,三氯甲烷-d)δppm1.28-1.34(m,3h)2.84-2.93(m,1h)3.32-3.40(m,1h)3.74-3.89(m,2h)4.13-4.19(m,1h)4.81(d,j＝4.95hz,1h)7.20-7.31(m,3h)7.35-7.41(m,1h)

步骤(ii)：(反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺

将(反式)-2-叠氮基-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚(1.40g，6.89mmol)和10％钯/活性碳粉末(0.733g，0.689mmol)于乙醇(50ml)中的悬浮液抽真空并用氮吹扫三次，接着在氢气氛下搅拌2小时。经由硅藻土过滤悬浮液并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,三氯甲烷-d)δppm1.29(t,j＝6.97hz,3h)1.43(br.s.,2h)2.53-2.64(m,1h)3.26-3.35(m,1h)3.64-3.74(m,1h)3.74-3.83(m,2h)4.55(d,j＝4.59hz,1h)7.18-7.26(m,3h)7.33-7.41(m,1h)

中间体6：(s)-2-(4-氟苯基)丁酸

步骤(i)：(s)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮

如针对中间体2步骤(i)所描述，使用正丁基锂(2.5m己烷溶液，71.62ml，179mmol)、(s)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(21.0g，162.79mmol)、2-(4-氟苯基)乙酸(27.57g，179mmol)、三乙胺(19.73g，195.34mmol)和三甲基乙酰氯(29.54g，244.18mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用5-7％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.70-0.87(m,6h)2.07-2.20(m,1h)4.05-4.15(m,1h)4.25-4.40(m,4h)7.09-7.17(m,2h)7.24-7.31(m,2h)

步骤(ii)：(s)-3-((s)-2-(4-氟苯基)丁酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮

如针对中间体2步骤(ii)所描述，使用双(三甲基甲硅烷基)胺化钠(1mthf溶液，114ml，113.2mmol)、(s)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(20g，75.47mmol)和碘乙烷(58.56g，377.35mmol)来制备。添加第二份碘乙烷并且在0℃下将反应物再搅拌30分钟。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用2-3％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.76-0.93(m,9h)1.63-1.76(m,1h)1.95-2.09(m,1h)2.18-2.30(m,1h)4.19-4.32(m,2h)4.34-4.42(m,1h)4.85-4.93(m,1h)7.10-7.19(m,2h)7.28-7.35(m,2h)

步骤(iii)：(s)-2-(4-氟苯基)丁酸

如针对中间体2步骤(iii)所描述，使用氢氧化锂(3.15g，75.08mmol)、(s)-3-((s)-2-(4-氟苯基)丁酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(11g，37.54mmol)和过氧化氢(33.9ml，299.31mmol)来制备，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.81(t,j＝6.72hz,3h)1.56-1.70(m,1h)1.88-2.00(m,1h)3.40-3.48(m,1h)7.08-7.19(m,2h)7.25-7.37(m,2h)12.34(br.s.,1h)

中间体7：2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基吡啶-1(2h)-基)乙酸

步骤(i)：2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯

在氮下将1,1'-偶氮双(环己烷甲腈)(0.122g，0.500mmol)添加至nbs(0.898g，5.05mmol)和2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(1g，5.00mmol)于氯苯(20ml)中的悬浮液中。在76℃下将反应物搅拌10小时。使混合物分配在dcm与水之间。分离诸相并且用dcm萃取水相。用水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-5％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.18(t,j＝7.15hz,3h)4.20(q,j＝7.15hz,2h)6.13(s,1h)7.11-7.18(m,1h)7.28-7.36(m,1h)7.60-7.70(m,1h)

步骤(ii)：2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基吡啶-1(2h)-基)乙酸乙酯

在氮下将碳酸铯(1.374g，4.22mmol)添加至2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(1.07g，3.83mmol)和吡啶-2-醇(0.413g，4.22mmol)于dmf(20ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌3小时。使混合物分配在乙酸乙酯与半饱和盐水之间。分离诸相并且用乙酸乙酯萃取水相。用半饱和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.18(t,j＝7.15hz,3h)4.13-4.27(m,2h)6.22-6.31(m,1h)6.48(d,j＝8.99hz,1h)6.59(s,1h)7.12-7.27(m,1h)7.34-7.56(m,4h)

步骤(iii)：2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基吡啶-1(2h)-基)乙酸

在氮下将氢氧化锂(90mg，3.75mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基吡啶-1(2h)-基)乙酸乙酯(550mg，1.875mmol)于水(5ml)和thf(5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌过夜。添加水并且用2mhcl将反应物酸化至ph2。用乙酸乙酯将水相萃取并且用水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm6.16-6.28(m,1h)6.46(d,j＝8.94hz,1h)6.58(s,1h)7.14-7.28(m,1h)7.31-7.61(m,4h)13.61(br.s.,1h)

中间体8：((1s)-1-(4-氟苯基)-2-((反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁酯

步骤(i)：(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸

在0℃下将三乙胺(5.97g，59.171mmol)逐滴添加至(s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸(5.0g，29.586mmol)于乙腈:水(75ml:25ml)中的悬浮液中并且搅拌30分钟。添加二碳酸二叔丁酯(7.74g，35.503mmol)并且在室温下将反应物搅拌5小时。用冰冷水稀释反应混合物并且通过使用1mhcl溶液将ph值调节至5。用dcm将水相萃取并且用盐水洗涤所合并的有机物，用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34-1.43(m,9h)5.10(d,j＝8.24hz,1h)7.10-7.24(m,2h)7.36-7.48(m,2h)7.54-7.66(m,1h)12.96(br.s,1h)

步骤(ii)：((1s)-1-(4-氟苯基)-2-((反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁酯

在氮下将edc(1.281g，6.68mmol)添加至(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸(1.5g，5.57mmol)、(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体4，1.000g，6.13mmol)、hoat(0.910g，6.68mmol)和4-甲基吗啉(1.225ml，11.14mmol)于dcm(25ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌过夜。使混合物分配在dcm与5％柠檬酸之间，通过相分离器并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用5-40％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.37(s,9h)2.54-2.77(m,1h)3.12-3.40(m,4h)4.23-4.37(m,1h)4.46-4.71(m,1h)5.08-5.22(m,1h)7.09-7.38(m,7h)7.39-7.51(m,2h)8.49-8.62(m,1h)

中间体9：(2s)-2-氨基-n-(反式)-(1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺

步骤(i)：((1s)-2-((反式)-(1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁酯

如针对((1s)-1-(4-氟苯基)-2-((反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体8，步骤(ii))所描述，使用edc(1.281g，6.68mmol)、hoat(0.910g，6.68mmol)、(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸(中间体8，步骤(i)，1.5g，5.57mmol)、(反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体5，1.086g，6.13mmol)和4-甲基吗啉(1.127g，11.14mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.87-1.14(m,3h)1.38(s,9h)2.53-2.77(m,1h)3.07-3.27(m,1h)3.35-3.73(m,2h)4.16-4.36(m,1h)4.53-4.79(m,1h)5.06-5.22(m,1h)7.04-7.53(m,9h)8.56(d,j＝8.16hz,1h)

步骤(ii)：(2s)-2-氨基-n-(反式)-(1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺

将hcl(4m二噁烷溶液，13.24ml，53.0mmol)添加至((1s)-2-((反式)-(1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.27g，5.30mmol)于dcm(50ml)中的溶液中并且搅拌过夜。使反应混合物分配在dcm与饱和nahco3之间并且在真空中浓缩有机相。通过在c18二氧化硅上进行反相色谱、用5-95％甲醇/水(含0.05％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

mses⁺:329

中间体10：2-氟-2-(4-氟苯基)丙酸

步骤(i)：2-氟-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯

在干冰/丙酮浴中冷却二异丙胺(3.80ml，26.6mmol)于thf(30ml)中的溶液。在大约15分钟内依序添加正丁基锂(2.5m己烷溶液，10.65ml，26.6mmol)和于thf(10ml)中的2-(4-氟苯基)丙酸乙酯(4.02g，20.49mmol)。将混合物冷搅拌30分钟，接着在冰/水浴中搅拌30分钟，接着再冷却至大约-70℃。添加n-氟苯磺酰亚胺(7.11g，22.54mmol)于thf(20ml)中的溶液并且搅拌混合物，从而升温至室温。添加乙酸(1.5ml)并且使混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水相。干燥所合并的有机物并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用5-20％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.10-1.23(m,3h)1.82-1.96(m,3h)4.09-4.25(m,2h)7.20-7.35(m,2h)7.44-7.59(m,2h)

步骤(ii)：2-氟-2-(4-氟苯基)丙酸

将lioh(1.372g，57.3mmol)添加至2-氟-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯(4.09g，19.09mmol)于thf(30ml)和水(10ml)中的溶液中。在室温下将混合物搅拌2小时。用水稀释混合物并且用dcm萃取。用hcl(2m)酸化水相并且用dcm-thf(3:1)萃取。干燥所合并的有机相并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.80-1.95(m,3h)7.16-7.40(m,2h)7.44-7.64(m,2h)13.53(br.s.,1h)

中间体11：2-(2,4-二氟苯基)-2-(1h-吡唑-1-基)乙酸锂

步骤(i)：2-(2,4-二氟苯基)-2-(1h-吡唑-1-基)乙酸乙酯

在氮下将碳酸铯(0.321g，0.985mmol)添加至2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中间体7，步骤(i)，0.250g，0.896mmol)和1h-吡唑(0.067g，0.985mmol)于dmf(2.5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌22小时。使混合物分配在乙酸乙酯与半饱和盐水之间。分离诸相并且用乙酸乙酯萃取水相。用半饱和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.24(t,j＝7.15hz,3h),4.26(q,j＝7.12hz,2h),6.30-6.32(m,1h),6.37(s,1h),6.89-7.00(m,2h),7.34-7.43(m,1h),7.47-7.50(m,1h),7.52-7.57(m,1h)

mses⁺:267

步骤(ii)：2-(2,4-二氟苯基)-2-(1h-吡唑-1-基)乙酸锂

将氢氧化锂(1m水溶液)(1.0ml，1.00mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)-2-(1h-吡唑-1-基)乙酸乙酯(136mg，0.511mmol)于thf(1.5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物以得到标题化合物。

mses⁺:239

中间体12：2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙酸锂

如针对中间体11所描述，使用2-甲基-1h-咪唑(81mg，0.985mmol)和2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中间体7，步骤(i)，0.250g，0.896mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses⁺:253

中间体13：(2s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺盐酸盐

步骤(i)：n-[(s)-(4-氟苯基)[((反式)-1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨甲酰基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

将t3p(0.404ml，0.679mmol)添加至三乙胺(0.138ml，1.019mmol)、(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸(中间体8，步骤(i)，91mg，0.340mmol)和1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(50mg，0.340mmol)于dcm(2ml)中的搅拌溶液中并且搅拌30分钟。用饱和nahco3水溶液洗涤反应混合物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.65-1.12(m,3h),1.27-1.46(m,9h),2.65-2.84(m,1h),2.99-3.31(m,2h),4.40-4.59(m,1h),5.15-5.30(m,1h),7.07-7.38(m,7h),7.42-7.52(m,2h),8.20-8.31(m,1h)

mses⁺:399

步骤(ii)：(2s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺盐酸盐

将hcl(4n二噁烷溶液，0.816ml，3.26mmol)添加至n-[(s)-(4-氟苯基)[((反式)-1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨甲酰基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.163mmol)于dcm(2ml)中的溶液中并且搅拌5小时。再添加hcl(4n二噁烷溶液，0.5ml)并且将反应物搅拌18小时。在真空中浓缩反应物以得到标题化合物。

mses⁺:299

中间体14：2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酸锂

如针对中间体11所描述，使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.220g，1.971mmol)和2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中间体7，步骤(i)，500mg，1.792mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses⁺:246

中间体15和中间体16：n-[(1s,2s)-2-(3-羟基-2-苯基丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯立体异构体a和b

将comu(1.993g，4.65mmol)添加至3-羟基-2-苯基丙酸(0.703g，4.23mmol)、((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.051g，4.23mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶(0.598g，4.23mmol)于dcm(20ml)中的搅拌溶液中并且搅拌1小时。用水洗涤反应混合物并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到呈单一立体异构体形式的标题化合物。

中间体15-立体异构体a-第一次洗脱

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.44(s,9h)2.42-2.48(m,1h)2.96-3.18(m,1h)3.45-3.68(m,2h)3.86-4.03(m,1h)4.19-4.43(m,1h)4.62-4.79(m,1h)4.93-5.06(m,1h)6.94-7.41(m,10h)8.34-8.51(m,1h)

mses⁺:397

中间体16-立体异构体b-第二次洗脱

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.42-1.62(m,4h)2.53-2.75(m,2h)3.11-3.40(m,6h)3.77-3.90(m,2h)4.22-4.36(m,1h)4.46-4.69(m,1h)5.44(d,j＝8.07hz,1h)7.09-7.38(m,6h)7.40-7.50(m,2h)8.42-8.54(m,1h)8.63-8.74(m,1h)

mses⁺:397

中间体17：2-(氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸锂

如针对中间体11所描述，使用氮杂环丁烷盐酸盐(184mg，1.971mmol)和2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中间体7，步骤(i)，500mg，1.792mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses⁺:228

中间体18：2-(氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸锂

如针对中间体11所描述，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(255mg，1.971mmol)和2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中间体7，步骤(i)，500mg，1.792mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses⁺:264

中间体19：2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙酸锂

如针对中间体11所描述，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(244mg，1.971mmol)和2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中间体7，步骤(i)，500mg，1.792mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses⁺:258

中间体20：(2s)-n-(反式)-(1-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁-1-基}-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)丙酰胺单一立体异构体

在-78℃下，在氮下将甲磺酸酐(0.372g，2.135mmol)于thf(2ml)中的溶液逐滴添加至(2s)-2-(4-氟苯基)-n-((顺式)-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺(实施例63(第二洗脱峰)，0.320g，1.067mmol)和三乙胺(0.446ml，3.20mmol)于thf(2ml)中的溶液中。在盐/冰浴中将反应物搅拌15分钟。添加3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷(1.00g，5.34mmol)于thf(2ml)中的溶液。在冰浴中搅拌反应物并且允许在6.5小时内缓慢升温至室温。使混合物分配在乙酸乙酯与水之间。分离诸相并且用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用12-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.03-0.05(m,6h),0.79-0.86(m,9h),1.26(d,j＝7.06hz,3h),2.49-2.54(m,1h),2.95-3.04(m,2h),3.11-3.19(m,1h),3.36-3.43(m,1h),3.50-3.58(m,2h),3.61-3.65(m,1h),4.04-4.11(m,1h),4.23-4.32(m,1h),7.02-7.23(m,5h),7.25-7.34(m,3h),8.16-8.23(m,1h)

mses⁺:469

中间体21：2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酸锂

如针对中间体11所描述，使用哒嗪-3-醇(189mg，1.971mmol)和2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(500mg，1.792mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses⁺:267

中间体22：n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

将hatu(539mg，1.419mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酸锂(中间体21，351mg，1.290mmol)和dipea(0.473ml，2.71mmol)于dmf(5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌5分钟。将((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(352mg，1.419mmol)添加至反应混合物中。在室温下将反应物搅拌4天。使混合物分配在dcm与饱和nahco3之间。在真空中浓缩有机层。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，接着溶解于乙醚中并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.38-1.51(m,9h),2.68-2.87(m,1h),3.38-3.64(m,2h),4.15-4.36(m,1h),4.98-5.18(m,2h),6.80-7.03(m,4h),7.08-7.18(m,1h),7.19-7.36(m,4h),7.56-7.66(m,1h),7.74-7.86(m,1h)

mses⁺:497

中间体23：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺单一立体异构体

如针对中间体20所描述，使用(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺(实施例63(第二洗脱峰)，0.4g，0.334mmol)和甲烷硫醇钠(0.117g，1.670mmol)来制备，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.31-1.33(m,3h),2.07(s,3h),2.58-2.71(m,1h),3.16-3.28(m,1h),3.55-3.63(m,1h),4.09-4.15(m,1h),4.32-4.43(m,1h),6.93-7.01(m,1h),7.09-7.42(m,7h),8.34-8.49(m,1h)

mses^-:328

中间体24：2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸锂

如针对中间体11所描述，使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.940g，8.43mmol)和2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(2.00g，7.66mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses⁺:228

中间体25和中间体26：n-[(1s,2s)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯立体异构体a和b

将hatu(485mg，1.276mmol)添加至2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸锂(中间体24，248mg，1.064mmol)和dipea(0.372ml，2.127mmol)于dmf(5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌2分钟。将((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(317mg，1.276mmol)添加至反应混合物中。在室温下将反应物搅拌6小时。使混合物分配在dcm与饱和nahco3之间。分离诸相并且用dcm萃取水相。在真空中浓缩所合并的有机物。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-25％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到两种立体异构体。

中间体25-立体异构体a-第一次洗脱

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.42-1.52(m,9h),2.45-2.68(m,1h),3.08-3.34(m,3h),3.43(br.s.,1h),3.76-3.99(m,2h),4.15-4.28(m,1h),4.97-5.28(m,3h),7.06(t,j＝8.48hz,2h),7.16(d,j＝3.85hz,1h),7.20-7.29(m,3h),7.39(br.s.,2h),7.59(br.s.,1h)

mses⁺:458

中间体26-立体异构体b-第二次洗脱

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.51(s,9h),2.66-2.80(m,1h),3.11-3.39(m,2h),3.42-3.58(m,2h),3.70-3.86(m,1h),3.88-4.01(m,1h),4.97-5.22(m,2h),5.35-5.37(m,1h),7.01-7.11(m,2h),7.19-7.34(m,5h),7.40-7.50(m,2h),7.64-7.77(m,1h)

mses⁺:458

中间体27：2-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁-1-基]-2-(2,4-二氟苯基)乙酸锂

如针对中间体11所描述，使用3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(157mg，0.985mmol)和2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中间体7，步骤(i)，0.250g，0.896mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses⁺:294

中间体28：n-[(1s,2s)-2-{2-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁-1-基]-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺基}-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体22所描述，使用2-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁-1-基]-2-(2,4-二氟苯基)乙酸锂(中间体27，184mg，0.615mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(183mg，0.738mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.42-1.49(m,9h),2.55-2.75(m,1h),2.96-3.25(m,2h),3.29-3.55(m,2h),3.70-4.00(m,1h),4.12-4.38(m,2h),4.71-4.84(m,1h),4.94-5.05(m,1h),5.08-5.21(m,1h),5.96-6.40(m,1h),6.79-6.97(m,2h),7.15-7.25(m,4h),7.32-7.48(m,1h),7.64-7.84(m,1h)

mses⁺:524

中间体29：3-[(氧杂环己烷-4-基)甲酰胺基]-2-苯基丙酸锂

步骤(i)：3-氨基-2-苯基丙酸乙酯

将硫酸(0.013ml，0.248mmol)添加至3-氨基-2-苯基丙酸盐酸盐(0.5g，2.480mmol)于etoh(10ml)中的悬浮液中。将反应物加热至70℃并保持4小时。在真空中浓缩溶液。使混合物分配在乙酸乙酯与饱和nahco3之间。分离诸相并且用etoac萃取水相。干燥(相分离器)所合并的有机物并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.14(t,j＝7.11hz,3h),1.45(br.s.,2h),2.74-2.84(m,1h),3.02-3.14(m,1h),3.59-3.68(m,1h),4.01-4.13(m,2h),7.22-7.29(m,3h),7.30-7.38(m,2h)

步骤(ii)：3-[(氧杂环己烷-4-基)甲酰胺基]-2-苯基丙酸乙酯

将t3p(50％乙酸乙酯溶液)(0.844ml，0.963mmol)添加至3-氨基-2-苯基丙酸乙酯(0.124g，0.642mmol)、四氢-2h-吡喃-4-甲酸(0.092g，0.706mmol)和三乙胺(0.134ml，0.963mmol)于dcm(5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌1小时。使混合物分配在dcm与饱和nahco3溶液之间，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.20(t,j＝7.15hz,3h),1.55-1.70(m,4h),2.17-2.31(m,1h),3.28-3.40(m,2h),3.55-3.73(m,2h),3.82-3.95(m,3h),4.06-4.21(m,2h),5.83-5.96(m,1h),7.21-7.40(m,5h)

mses⁺:306

步骤(iii)：3-[(氧杂环己烷-4-基)甲酰胺基]-2-苯基丙酸锂

将氢氧化锂(0.016g，0.654mmol)添加至3-[(氧杂环己烷-4-基)甲酰胺基]-2-苯基丙酸乙酯(0.130g，0.436mmol)于thf(2ml)和水(1ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌72小时。在真空中浓缩反应物以得到标题化合物。

mses⁺:277

中间体30：2-苯基-3-[(吡啶-2-基)甲酰胺基]丙酸锂

如针对中间体29所描述，在步骤(ii)中使用吡啶甲酸(0.087g，0.706mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses⁺:277

中间体31：2-(4-氟苯基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酸锂

如针对中间体7所描述，在步骤(i)中使用2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(15g，82mmol)并且在步骤(ii)中使用哒嗪-3(2h)-酮(184mg，1.915mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses⁺:249

中间体32：顺式-2-叠氮基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇

步骤(i)：反式-2-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇

将nbs(25.2g，141mmol)逐份添加至1h-茚(15.0ml，129mmol)于thf(150ml)和水(150ml)中的溶液中。在室温下在对空气开放的情况下将反应物搅拌4天。在真空中浓缩混合物，接着分配在etoac与水之间。分离诸相并且用etoac将水相萃取两次。用饱和na2s2o3、盐水洗涤所合并的有机物，干燥(mgso4)并且在真空中浓缩。用乙醚研磨粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm3.04-3.16(m,1h),3.50-3.63(m,1h),4.27-4.36(m,1h),5.06-5.13(m,1h),5.94-6.00(m,1h),7.20-7.31(m,3h),7.32-7.40(m,1h)

步骤(ii)：顺式-2-叠氮基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇

将反式-2-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(10.0g，46.9mmol)和叠氮化钠(3.36g，51.6mmol)于dmso(100ml)中的悬浮液加热至60℃并保持1.5小时。使混合物分配在乙醚与水之间。分离诸相并且用乙醚将水相萃取三次。用水、半饱和盐水和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(mgso4)并且在真空中浓缩，以得到浅黄色固体。将所述固体于dmso(100ml)中的悬浮液用叠氮化钠(2.288g，35.2mmol)处理并且加热至60℃并保持2小时。将反应物冷却并且分配在乙醚与水之间。分离诸相并且用乙醚将水相萃取三次。用水、半饱和盐水和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(mgso4)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δppm2.31-2.37(m,1h),3.08-3.29(m,2h),4.31-4.41(m,1h),5.12-5.23(m,1h),7.27-7.34(m,3h),7.40-7.52(m,1h)

中间体33：顺式-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇

将顺式-2-叠氮基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(中间体32，0.400g，2.283mmol)和钯/碳(10w/w％)(0.243g，0.228mmol)于etoh(10ml)中的悬浮液抽真空并用氮吹扫三次，接着在氢气氛下搅拌2小时。经由硅藻土过滤悬浮液，并且在真空中浓缩。将粗产物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2mnh3/meoh溶液洗脱，接着在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.56-2.65(m,1h),2.84-2.98(m,1h),3.42-3.52(m,1h),4.62-4.71(m,1h),7.11-7.23(m,3h),7.27-7.36(m,1h)

中间体34：2-(环丙基甲氧基)-n-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基乙酰胺

步骤(i)：2-(环丙基甲氧基)-2-苯基乙酸甲酯

在氮下将氢化钠(于矿物油中的60％分散液)(144mg，3.61mmol)添加至(s)-2-羟基-2-苯基乙酸甲酯(500mg，3.01mmol)于dmf(4ml)中的搅拌溶液中。5分钟之后，添加(溴甲基)环丙烷(528mg，3.91mmol)。1小时之后，使反应混合物分配在水与etoac之间。收集有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.11-0.21(m,2h),0.42-0.53(m,2h),0.96-1.08(m,1h),3.19-3.37(m,2h),3.61-3.64(m,3h),5.03(s,1h),7.32-7.43(m,5h)

步骤(ii)：2-(环丙基甲氧基)-2-苯基乙酸

将lioh(420mg，17.52mmol)添加至2-(环丙基甲氧基)-2-苯基乙酸甲酯(386mg，1.752mmol)于二噁烷(2ml)和水(2ml)中的搅拌溶液中。4小时之后，用浓hcl将反应混合物酸化至大约ph1并且用etoac萃取。收集有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.10-0.21(m,2h),0.41-0.51(m,2h),0.97-1.07(m,1h),3.14-3.23(m,1h),3.30-3.40(m,1h),4.84(s,1h),7.29-7.42(m,5h)

步骤(iii)：2-(环丙基甲氧基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基乙酰胺

将comu(825mg，1.927mmol)添加至2-(环丙基甲氧基)-2-苯乙酸(361mg，1.752mmol)、(顺式)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(中间体33，288mg，1.927mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶(247mg，1.752mmol)于dcm(15ml)中的搅拌溶液中并且搅拌1小时。用水洗涤反应混合物，干燥(相分离器)并且通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱加以纯化。通过在c18二氧化硅上进行反相色谱、用5-95％乙腈/水(含0.05％氨)洗脱来进一步纯化所得残余物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.05-0.27(m,2h),0.37-0.51(m,2h),0.92-1.10(m,1h),2.74-2.89(m,1h),3.01-3.14(m,1h),3.15-3.31(m,2h),4.24-4.40(m,1h),4.77-4.84(m,1h),4.87-4.98(m,1h),5.61-5.70(m,1h),7.17-7.43(m,9h),7.73(d,j＝7.24hz,1h)

步骤(iv)：2-(环丙基甲氧基)-n-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基乙酰胺

在氮下将甲磺酸酐(214mg，1.227mmol)于thf(2ml)中的溶液添加至2-(环丙基甲氧基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基乙酰胺(207mg，0.613mmol)和三乙胺(0.247ml，1.840mmol)于thf(4ml)中的丙酮/干冰浴冷却后的溶液中。将所述浴换成冰/水浴并且搅拌30分钟。将甲烷硫醇钠(215mg，3.07mmol)和15-冠-5(676mg，3.07mmol)添加至反应物中，由此允许升温至室温并保持18小时。使反应混合物分配在dcm与水之间并且收集有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

mses⁺:368

中间体35：2-(环丙基甲酰胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸

步骤(i)：2-(环丙基甲酰胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯

在氮下将环丙烷甲酰氯(0.136ml，1.502mmol)添加至(s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯盐酸盐(0.30g，1.366mmol)和三乙胺(0.571ml，4.10mmol)于dcm(10ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌1小时。使混合物分配在dcm与饱和nahco3之间，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用12-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.59-0.80(m,4h),1.76(s,1h),3.63(s,3h),5.46(d,j＝7.24hz,1h),7.17-7.30(m,2h),7.38-7.49(m,2h),8.95(d,j＝7.24hz,1h)

mses⁺:252

步骤(ii)：2-(环丙基甲酰胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸

将lioh(0.061g，2.55mmol)添加至2-(环丙基甲酰胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(0.320g，1.274mmol)于乙腈(3ml)和水(3ml)中的溶液中并且搅拌1.5小时。用2mhcl将混合物酸化至ph2并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。在真空烘箱中干燥产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.55-0.76(m,4h),1.71-1.84(m,1h),5.38(d,j＝7.70hz,1h),7.17-7.28(m,2h),7.37-7.51(m,2h),8.85(d,j＝7.70hz,1h),12.88(br.s,1h)

mses^-:236

中间体36和中间体37：(2s)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺立体异构体a和b

将comu(1417mg，3.31mmol)添加至(s)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(500mg，3.01mmol)、(顺式)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(中间体33，494mg，3.31mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶(425mg，3.01mmol)于dcm(25ml)中的搅拌溶液中并且搅拌1小时。用水洗涤反应混合物，干燥(相分离器)并且通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱加以纯化，以得到标题化合物。

中间体36-立体异构体a-第一次洗脱

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.83-2.91(m,1h),3.06-3.14(m,1h),3.26(s,3h),4.27-4.36(m,1h),4.70-4.75(m,1h),4.88-4.94(m,1h),5.62(d,j＝6.05hz,1h),7.18-7.28(m,3h),7.31-7.44(m,6h),7.71-7.77(m,1h)

mses^-:296

中间体37-立体异构体b-第二次洗脱

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.78-2.86(m,1h),3.01-3.09(m,1h),3.30(s,3h),4.29-4.39(m,1h),4.71(s,1h),4.91-4.97(m,1h),5.60(d,j＝6.05hz,1h),7.19-7.29(m,3h),7.30-7.41(m,6h),7.73-7.78(m,1h)

mses^-:296

中间体38：(2s)-2-甲氧基-n-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基乙酰胺和(2s)-2-甲氧基-n-(反式)-[1-(乙基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基乙酰胺

将甲磺酸酐(232mg，1.332mmol)于thf(2ml)中的溶液添加至(2s)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺(中间体36，198mg，0.666mmol)和三乙胺(202mg，1.998mmol)于thf(4ml)中的丙酮/干冰冷却后的溶液中并且将冷却浴换成冰。30分钟之后，添加甲烷硫醇钠(233mg，3.33mmol)和15-冠-5(733mg，3.33mmol)并且将反应物搅拌2小时。将乙烷硫醇钠(280mg，3.33mmol)添加至反应物中。再过3小时之后，使反应混合物分配在dcm与水之间。收集有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物的混合物。

mses⁺:350和364

中间体39：2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酸锂

步骤(i)：2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酸甲酯

在-78℃下，在氮下将nahmds(1mthf溶液，0.966ml，0.966mmol)添加至2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(167mg，0.772mmol)于thf(4ml)中的溶液中。30分钟之后，添加碘甲烷(0.051ml，0.811mmol)并且在室温下将反应物搅拌5小时。使混合物分配在乙酸乙酯与水之间。分离诸相并且用乙酸乙酯萃取水相。干燥(相分离器)所合并的有机物并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.47(d,j＝7.15hz,3h),3.62-3.65(m,3h),5.31-5.33(m,1h),6.31-6.75(m,1h),7.03-7.12(m,2h),7.26-7.39(m,2h)

步骤(ii)：2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酸锂

将氢氧化锂(181mg，7.56mmol)添加至2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酸甲酯(87mg，0.378mmol)于thf(1ml)和水(1ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌72小时。在真空中浓缩混合物以得到标题化合物。

mses^-:215

中间体40：2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸

如针对中间体39所描述，使用2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(122mg，0.616mmol)来制备2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸锂。

用2nhcl酸化粗反应物并且用etoac萃取。收集有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.41-1.46(m,3h),3.79-3.83(m,3h),3.95-4.04(m,1h),6.60-6.69(m,2h),7.13-7.21(m,1h)

mses^-:197

中间体41：2-(2-氯-4-氟)丙酸

如针对中间体39所描述，使用2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(150mg，0.740mmol)来制备2-(2-氯-4-氟)丙酸锂。

用2nhcl酸化粗反应物并且用etoac萃取。收集有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.55(d,j＝7.24hz,3h),4.26(q,j＝7.21hz,1h),7.03-7.09(m,1h),7.18-7.22(m,1h),7.37-7.42(m,1h)

mses^-:201

中间体42：2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸

步骤(i)：2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯

在120℃下，在微波辐照下将hcl(4n二噁烷溶液，0.17ml，0.680mmol)和2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(150mg，0.675mmol)于meoh(2ml)中的溶液加热20分钟。在真空中浓缩混合物。在-78℃下，在氮下用双(三甲基甲硅烷基)胺化钠(0.6ml，0.600mmol)处理粗物质于thf(4ml)中的溶液。在-78℃下将反应物搅拌30分钟。添加碘甲烷(0.052ml，0.838mmol)并且将反应物搅拌5小时。使混合物分配在乙酸乙酯与饱和盐水之间。分离诸相并且用乙酸乙酯将水相萃取三次。干燥(相分离器)所合并的有机物并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.48(d,j＝7.06hz,3h),3.65(s,3h),5.28-5.37(m,1h),7.22-7.31(m,1h),7.33-7.41(m,1h),7.47-7.57(m,1h)

步骤(ii)：2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸

在氮下将氢氧化锂(126mg，5.28mmol)添加至2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(66mg，0.264mmol)于水(1.0ml)和thf(1.0ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌72小时。使混合物分配在乙酸乙酯与2mhcl之间。分离诸相并且用dcm将水相萃取三次。干燥(相分离器)所合并的有机物并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

mses^-:235

中间体43：((1r,2r)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

步骤(i)：n-[(1r,2s)-2-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

将二碳酸二叔丁酯(3.42ml，14.75mmol)于thf(4ml)中的溶液添加至(1r,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-醇(2.0g，13.41mmol)和na2co3(2.84g，26.8mmol)于thf(12ml)和水(12ml)中的搅拌悬浮液中。搅拌1.5小时之后，使反应混合物分配在水与etoac之间。分离有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.45(s,9h),2.69-2.86(m,1h),2.94-3.08(m,1h),4.33-4.47(m,1h),4.82-5.04(m,2h),6.28-6.42(m,1h),7.12-7.24(m,4h)

步骤(ii)：n-[(1r,2s)-2-(甲磺酰基氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

将甲磺酸酐(2.57g，14.75mmol)于thf(20ml)中的溶液添加至((1r,2s)-2-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.34g，13.41mmol)和三乙胺(2.056ml，14.75mmol)于thf(40ml)中的冰浴冷却后的溶液中并且允许升温至室温并保持1小时。使反应混合物分配在水与etoac之间。收集有机相，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.44(s,9h),3.09-3.27(m,5h),5.16-5.36(m,2h),7.19-7.30(m,4h),7.33-7.44(m,1h)

步骤(iii)：n-[(1r,2r)-2-叠氮基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

在搅拌下将叠氮化钠(0.871g，13.40mmol)添加至n-[(1r,2s)-2-(甲磺酰基氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(4.387g，13.40mmol)于dmso(40ml)中的溶液中，并且在氮下加热至80℃并保持2小时。使反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间并且在真空中浓缩有机物。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/汽油洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.45(s,9h),2.68-2.83(m,1h),3.14-3.28(m,1h),4.11-4.23(m,1h),4.88-5.00(m,1h),7.07-7.30(m,4h),7.46-7.57(m,1h)

步骤(iv)：n-[(2r)-2-叠氮基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯

将((1r,2r)-2-叠氮基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.16g，11.52mmol)于dmf(20ml)中的溶液逐滴添加至nah(0.691g，17.28mmol)于dmf(10ml)中的冰冷却后的搅拌悬浮液中。30分钟之后，添加碘甲烷(0.936ml，14.97mmol)并且继续搅拌30分钟。用水淬灭反应物并且用etoac萃取。收集有机相，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.36-1.55(m,9h),2.58-2.65(m,3h),2.74-2.85(m,1h),3.20-3.30(m,1h),4.37-4.53(m,1h),5.44-5.66(m,1h),6.99-7.13(m,1h),7.25-7.34(m,3h)

步骤(v)：n-[(2r)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯

将pd-c(10wt.％，1.224g，1.150mmol)和((1r,2r)-2-叠氮基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.32g，11.5mmol)置于含乙醇(115ml)的烧瓶中并且抽真空/用氮冲洗若干次。将氢气球置于反应物上并且将其搅拌过夜。经由硅藻土过滤反应混合物，用dcm洗涤并且将滤液负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.27-1.56(m,9h),1.84(br.s,2h),2.54-2.66(m,4h),2.99-3.11(m,1h),3.43-3.60(m,1h),5.00-5.27(m,1h),6.87-7.03(m,1h),7.12-7.29(m,3h)

中间体44：n-[(1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体43所描述，使用(1s,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-醇(5g，33.5mmol)来制备，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.30-1.58(m,9h),1.84(s,2h),2.54-2.70(m,4h),2.96-3.12(m,1h),3.36-3.61(m,1h),4.97-5.30(m,1h),6.86-7.01(m,1h),7.13-7.28(m,3h)

中间体45：n-[(1r,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯

如针对中间体43所描述，使用(1r,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-醇(0.50g，3.35mmol)来制备，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso)δppm1.46(s,9h),1.63-1.89(m,2h),2.47(s,3h),2.55-2.68(m,1h),3.02-3.13(m,1h),3.69-3.82(m,1h),5.12-5.41(m,1h),7.13-7.31(m,4h)

中间体46和中间体47：2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺立体异构体a和b

步骤(i)：2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)乙酸

在氮下将氢化钠(于矿物油中的60％分散液，5.88g，147mmol)添加至2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酸(10.0g，58.8mmol)于dmf(180ml)中的溶液中并且搅拌30分钟。添加(溴甲基)环丙烷(14.27ml，147mmol)并且在室温下将反应物搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释混合物并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用2mhcl将水溶液酸化至ph1并且用etoac萃取。干燥(相分离器)所合并的有机物并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,二氯甲烷-d2)δppm0.10-0.27(m,2h),0.45-0.62(m,2h),1.00-1.17(m,1h),3.24-3.46(m,2h),4.91(s,1h),6.99-7.14(m,2h),7.39-7.50(m,2h),8.72-9.22(m,1h)

mses^-:223

步骤(ii)：2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺

在氮下将hatu(2.447g，6.43mmol)添加至2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)乙酸(1.443g，6.43mmol)于dmf(10ml)中的溶液中。向该混合物中添加dipea(1.124ml，6.43mmol)并且在室温下将反应物搅拌10分钟。添加2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(0.8g，5.36mmol)并且在室温下将反应物搅拌24小时。使混合物分配在乙酸乙酯与饱和nahco3之间。分离诸相并且用乙酸乙酯萃取水相。用水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

中间体46-立体异构体a-第一洗脱立体异构体

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.04-0.20(m,2h),0.35-0.48(m,2h),0.90-1.07(m,1h),2.78-2.90(m,1h),3.02-3.16(m,1h),3.19-3.30(m,2h),4.24-4.39(m,1h),4.85(s,1h),4.87-4.97(m,1h),5.60-5.68(m,1h),7.09-7.28(m,5h),7.32-7.50(m,3h),7.67-7.79(m,1h)

mses⁺:356

中间体47-立体异构体b-第二洗脱立体异构体

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.06-0.29(m,2h),0.38-0.54(m,2h),0.96-1.11(m,1h),2.71-2.84(m,1h),2.99-3.12(m,1h),3.31-3.36(m,2h),4.34(s,1h),4.85(s,1h),4.90-4.98(m,1h),5.57-5.67(m,1h),7.10-7.31(m,5h),7.33-7.47(m,3h),7.68-7.80(m,1h)

mses⁺:356

中间体48：2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]乙酰胺

如针对中间体34(步骤(iv))所描述，使用2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(中间体46，0.550g，1.548mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses^-:384

中间体49：2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]乙酰胺

如针对中间体34(步骤(iv))所描述，使用2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(中间体47，0.660g，1.857mmol)来制备，以得到标题化合物。

mses^-:384

中间体50：3-{[(1s,2s)-1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2,3-二氢-1h-茚-2-基]氨甲酰基}-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用1-(叔丁氧基羰基)-3-苯基吡咯烷-3-甲酸(70mg，0.240mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.242mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.38-1.48(m,18h),2.18-2.77(m,3h),3.18-3.63(m,4h),3.97-4.18(m,2h),4.80-5.07(m,2h),6.47-6.72(m,1h),7.11-7.23(m,4h),7.26-7.42(m,5h)

mses⁺:522

中间体51：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-[1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

在氮下将tbaf(1mthf溶液)(0.300ml，0.300mmol)添加至(2s)-n-(反式)-(1-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁-1-基}-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)丙酰胺(中间体20，0.128g，0.273mmol)于thf(2ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌1小时。使混合物分配在乙酸乙酯与水之间。分离诸相并且用乙酸乙酯将水相萃取两次。用饱和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在碱性二氧化硅上进行管柱色谱、用0-10％甲醇/dcm洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.28(d,j＝6.97hz,3h)2.96-3.04(m,2h)3.11-3.23(m,2h)3.33-3.40(m,1h)3.49-3.65(m,3h)4.04-4.17(m,2h)5.26(d,j＝6.42hz,1h)7.04-7.25(m,5h)7.26-7.36(m,3h)8.20(d,j＝7.15hz,1h)

mses⁺:355

2.实施例

实施例1：(2r)-n-((反式)-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺

将hatu(133mg，0.350mmol)添加至(r)-2-苯基丙酸(50mg，0.333mmol)和dipea(0.128ml，0.732mmol)于dmf(0.5ml)中的溶液中。搅拌混合物并允许静置。5分钟之后，添加(反式)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇盐酸盐(61.8mg，0.333mmol)。搅拌混合物并允许静置5分钟。通过反相制备型hplc来纯化混合物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.27-1.41(m,3h)2.42-2.66(m,1h)3.04-3.26(m,1h)3.56-3.71(m,1h)4.01-4.19(m,1h)4.82-4.94(m,1h)5.52(s,1h)7.08-7.40(m,9h)8.35(d,j＝7.07hz,1h)

mses⁺:304(m+na)

实施例2：(2s)-n-((反式)-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺

如针对实施例1所描述，使用(s)-2-苯基丙酸(50mg，0.333mmol)来制备，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.28-1.49(m,3h)2.43-2.65(m,1h)3.05-3.25(m,1h)3.59-3.70(m,1h)4.02-4.19(m,1h)4.78-4.96(m,1h)5.41-5.53(m,1h)7.10-7.40(m,9h)8.35(d,j＝7.07hz,1h)

mses⁺:304(m+na)

实施例3和实施例4：(2s)-n-((反式)-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(aydaicelchiralpak，26％异丙醇)来分离实施例2，以得到标题化合物。

实施例3-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.35(d,j＝7.15hz,3h)2.41-2.48(m,1h)3.05-3.15(m,1h)3.58-3.69(m,1h)4.06-4.18(m,1h)4.85-4.95(m,1h)5.52(d,j＝6.42hz,1h)7.10-7.25(m,4h)7.26-7.38(m,5h)8.35(d,j＝7.15hz,1h)

mses⁺:304(m+na)

实施例4-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34(d,j＝6.97hz,3h)2.55-2.66(m,1h)3.14-3.24(m,1h)3.58-3.67(m,1h)4.02-4.14(m,1h)4.79-4.88(m,1h)5.44(d,j＝5.40hz,1h)7.15-7.39(m,9h)8.36(d,j＝7.15hz,1h)

mses⁺:304(m+na)

实施例5和实施例6：(2s)-n-((顺式)-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺立体异构体a和b

将三乙胺(0.258ml，1.850mmol)添加至(s)-2-苯基丙酸(0.102g，0.678mmol)、(顺式)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(0.092g，0.617mmol)、edc(0.177g，0.925mmol)和hoat(0.143g，0.925mmol)于dcm(3ml)中的悬浮液中。在室温下将反应物搅拌4小时。使反应物分配在dcm与水之间，通过相分离器并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油洗脱来纯化粗产物。

通过手性sfc(addaicelchiralpak，14％乙醇)来分离产物，以得到标题化合物。

实施例5-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.35(d,j＝7.10hz,3h)2.67-2.77(m,1h)2.90-2.99(m,1h)3.72-3.80(m,1h)4.24-4.35(m,1h)4.84-4.90(m,1h)5.25-5.32(m,1h)7.14-7.24(m,4h)7.25-7.38(m,5h)7.81(d,j＝7.70hz,1h)

mses^-:280

实施例6-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34(d,j＝6.97hz,3h)2.80-2.89(m,1h)3.01-3.09(m,1h)3.74-3.82(m,1h)4.26-4.35(m,1h)4.78-4.84(m,1h)5.24-5.29(m,1h)7.17-7.26(m,4h)7.27-7.40(m,5h)7.75(d,j＝7.34hz,1h)

mses^-:280

实施例7：(2s)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺

将碘甲烷(0.056ml，0.889mmol)添加至(反式)-(2s)-n-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺(实施例2，0.1g，0.355mmol)和氧化银(0.412g，1.777mmol)于乙腈(2ml)和dmf(1ml)中的悬浮液中。在室温下在密封管中将反应物搅拌2天(于暗处)。过滤悬浮液，并且在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.28-1.38(m,3h)2.53-2.74(m,1h)3.13-3.40(m,4h)3.54-3.64(m,1h)4.25-4.37(m,1h)4.48-4.68(m,1h)7.16-7.37(m,9h)8.34(d,j＝7.52hz,1h)

mses⁺:318(m+na)

实施例8和实施例9：(2s)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(icdaicelchiralpak，14％甲醇)来分离实施例7，以得到标题化合物。

实施例8-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.33(d,j＝7.15hz,3h)2.55-2.63(m,1h)3.14-3.23(m,1h)3.39(s,3h)3.55-3.64(m,1h)4.26-4.34(m,1h)4.66(d,j＝4.22hz,1h)7.19-7.37(m,9h)8.35(d,j＝7.70hz,1h)

mses⁺:318(m+na)

实施例9-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.05-2.10(m,3h)2.65-2.72(m,1h)3.18-3.27(m,4h)3.54-3.62(m,1h)4.26-4.36(m,1h)4.50(d,j＝4.59hz,1h)7.17-7.36(m,9h)8.34(d,j＝7.70hz,1h)

mses⁺:318(m+na)

实施例10：(2s)-n-((顺式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺

在氮下将t3p(50％乙酸乙酯溶液，0.201ml，0.460mmol)添加至(s)-2-苯基丙酸(0.055g，0.368mmol)、(顺式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(如org.lett,2004,6,14,2321中所描述来合成，0.05g，0.306mmol)和三乙胺(0.128ml，0.919mmol)于dcm(2ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌1小时。使混合物分配在dcm与水之间，通过相分离器并且在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34(t,j＝7.20hz,3h)2.71-3.03(m,2h)3.03-3.36(m,3h)3.77(q,j＝7.20hz,1h)4.38-4.59(m,2h)7.15-7.44(m,9h)7.98-8.11(m,1h)

mses⁺:264(m-ome)

实施例11：(2s)-n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基丙酰胺盐酸盐

在氮下将edc(145mg，0.755mmol)、hoat(125mg，0.755mmol)和三乙胺(0.175ml，1.510mmol)添加至((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.503mmol)和(s)-2-苯基丙酸(76mg，0.503mmol)于dcm(10ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌18小时。用饱和nahco3、2mhcl和盐水洗涤混合物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。用乙醚研磨粗产物并且过滤，以得到n-[(1s,2s)-2-[(2s)-2-苯基丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯。用hcl(4m二噁烷溶液，3ml)将该物质处理过夜并且在真空中浓缩该溶液，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.36-1.39(m,3h)2.89-2.91(m,1h)3.38-3.42(m,1h)3.65-3.69(m,1h)4.32-4.47(m,1h)4.47-4.54(m,1h)7.13-7.43(m,8h)7.55-7.59(m,1h)8.57(br.s.,2h)8.73(d,j＝5.87hz,1h)

mses^-:279

实施例12：(2s)-n-[(1r,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基丙酰胺

将hcl(4m二噁烷溶液，0.453ml，1.813mmol)添加至((1r,2r)-2-((s)-2-苯基丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例18，69mg，0.181mmol)于dcm(1ml)中的溶液中并且搅拌整个周末。在真空中浓缩反应混合物，并且通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱加以纯化，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.37(d,j＝7.06hz,3h)2.48(s,1h)3.05-3.14(m,1h)3.60-3.70(m,1h)3.90-4.03(m,1h)4.09(d,j＝7.61hz,1h)7.04-7.25(m,4h)7.27-7.40(m,5h)8.31(d,j＝6.97hz,1h)

mses⁺:281

实施例13：(2s)-n-[(1s,2s)-1-乙酰胺基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基丙酰胺

将(s)-n-((1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺盐酸盐(实施例11，33mg，0.118mmol)和三乙胺(0.092ml，0.663mmol)添加至乙酰氯(0.025ml，0.354mmol)于dcm(10ml)中的溶液中。在室温下将该溶液搅拌过夜。用饱和nahco3、2mhcl和盐水洗涤反应物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。用乙醚研磨粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.32-1.37(m,3h)1.81(s,3h)2.66-2.71(m,1h)3.10-3.23(m,1h)3.58-3.62(m,1h)4.28-4.31(m,1h)5.23-5.26(m,1h)7.00-7.38(m,9h)8.22(d,j＝7.98hz,1h)8.42(d,j＝7.52hz,1h)

mses^-:321

实施例14：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丁酰胺盐酸盐

在氮下将edc(122mg，0.637mmol)、hoat(105mg，0.637mmol)和三乙胺(0.148ml，1.274mmol)添加至((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.425mmol)和2-(2,4-二氟苯基)丁酸(中间体1，85mg，0.425mmol)于dcm(2ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌18小时。用饱和nahco3、2mhcl和盐水洗涤混合物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到((1s,2s)-2-(2-(2,4-二氟苯基)丁酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。用hcl(4m二噁烷溶液，4ml)将该物质处理2小时。在真空中浓缩溶液以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.84(t,j＝7.29hz,3h)1.56-1.72(m,1h)1.84-2.06(m,1h)2.69-2.93(m,1h)3.34-3.48(m,1h)3.62-3.74(m,1h)4.41(t,j＝6.79hz,1h)4.52-4.63(m,1h)6.94-7.75(m,9h)8.68-8.89(m,1h)

mses⁺:331

实施例15和实施例16：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丁酰胺立体异构体a和b盐酸盐

通过手性sfc(iddaicelchiralpak，40％异丙醇+0.5％二乙胺)来分离实施例14，以得到标题化合物。

实施例15-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.84(t,j＝7.34hz,3h)1.57-1.72(m,1h)1.87-2.03(m,1h)2.85-2.89(m,1h)3.40-3.44(m,1h)3.68-3.72(m,1h)4.34-4.44(m,1h)4.53(d,j＝5.59hz,1h)7.06-7.09(m,1h)7.18-7.23(m,1h)7.28-7.43(m,3h)7.55-7.68(m,2h)8.51(br.s.,2h)8.81(d,j＝6.33hz,1h)

mses⁺:331

实施例16-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.84(t,j＝7.34hz,3h)1.57-1.72(m,1h)1.87-2.03(m,1h)2.85-2.89(m,1h)3.40-3.44(m,1h)3.68-3.72(m,1h)4.34-4.44(m,1h)4.53(d,j＝5.59hz,1h)7.06-7.09(m,1h)7.18-7.23(m,1h)7.28-7.43(m,3h)7.55-7.68(m,2h)8.51(br.s.,2h)8.81(d,j＝6.33hz,1h)

mses⁺:331

实施例17：n-[(1r,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丁酰胺盐酸盐

用hcl(4m二噁烷溶液，3ml)处理n-[(1r,2r)-2-[2-(2,4-二氟苯基)丁酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例41，75mg，0.174mmol)。将反应物搅拌3小时，接着在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.84(t,j＝7.34hz,3h)1.60-1.73(m,1h)1.89-2.04(m,1h)2.70-2.92(m,1h)3.35-3.50(m,1h)3.64-3.75(m,1h)4.33-4.43(m,1h)4.50-4.64(m,1h)7.01-7.12(m,1h)7.14-7.27(m,1h)7.27-7.39(m,3h)7.46-7.65(m,2h)8.54-8.63(m,3h)8.76-8.81(m,1h)

mses⁺:331

实施例18：n-[(1r,2r)-2-[(2s)-2-苯基丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如实施例10中所描述，使用t3p(50％乙酸乙酯溶液，0.479ml，0.805mmol)、(s)-2-苯基丙酸(60.5mg，0.403mmol)、((1r,2r)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.403mmol)和三乙胺(0.164ml，1.208mmol)来制备。反应时间为30分钟，并且通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/dcm洗脱加以纯化，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34(d,j＝7.06hz,3h)1.45(s,9h)2.53-2.59(m,1h)2.96-3.14(m,1h)3.62(d,j＝7.06hz,1h)4.19-4.42(m,1h)4.89-5.09(m,1h)6.99-7.41(m,10h)8.28-8.47(m,1h)

mses^-:379

实施例19：(2s)-n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺盐酸盐

如针对实施例11所描述，使用((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.403mmol)、(s)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(66.9mg，0.403mmol)、edc(116mg，0.604mmol)、hoat(100mg，0.604mmol)和三乙胺(0.140ml，1.208mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到((1s,2s)-2-((s)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。用hcl(4m二噁烷溶液，4ml)将该物质处理4小时。在真空中浓缩溶液并且用乙醚研磨，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.90-3.01(m,1h)3.20-3.31(m,1h)3.34(s,3h)3.44-3.53(m,1h)3.64-3.79(m,1h)4.48-4.58(m,1h)7.17-7.48(m,8h)7.54-7.64(m,1h)8.54-8.66(m,3h)8.68-8.77(m,1h)

mses⁺:297

实施例20：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐

如针对实施例14所描述，使用((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.403mmol)、2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸(86mg，0.403mmol)、edc(116mg，0.604mmol)、hoat(100mg，0.604mmol)和三乙胺(0.140ml，1.208mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到((1s,2s)-2-(2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。用hcl(4m二噁烷溶液，4ml)将该物质处理4小时。在真空中浓缩溶液并且用乙醚研磨，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.58-0.71(m,3h)0.98(t,j＝6.65hz,3h)2.74-2.88(m,1h)3.08-3.11(m,1h)3.38-3.43(m,1h)3.60-3.78(m,1h)4.20-4.40(m,2h)7.26-7.43(m,8h)7.47-7.67(m,1h)8.77-8.93(m,3h)

mses⁺:343

实施例21：n-[(1s,2s)-2-[(2s)-2-(4-氟苯基)丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

在氮下将三乙胺(0.337ml，2.416mmol)添加至(s)-2-(4-氟苯基)丙酸(中间体3，0.149g，0.886mmol)、((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.805mmol)、edc(0.232g，1.208mmol)和hoat(0.186g，1.208mmol)于dcm(5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌过夜。使混合物分配在dcm与饱和nahco3之间。分离诸相并且用dcm萃取水相。用水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.27-1.41(m,12h)2.59-2.70(m,1h)3.07-3.18(m,1h)3.62(q,j＝6.97hz,1h)4.22-4.34(m,1h)4.94(t,j＝8.80hz,1h)7.03-7.26(m,7h)7.32-7.39(m,2h)8.38(d,j＝8.07hz,1h)

mses⁺:399

实施例22：(2s)-n-[(1s,2s)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基丙酰胺

在氮下将edc(145mg，0.755mmol)、hoat(125mg，0.755mmol)和三乙胺(0.175ml，1.510mmol)添加至((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.503mmol)和(s)-2-苯基丙酸(76mg，0.503mmol)于dcm(10ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌18小时。用饱和nahco3、2mhcl和盐水洗涤混合物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。用乙醚研磨粗产物并且过滤，以得到n-[(1s,2s)-2-[(2s)-2-苯基丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯。将氢化铝锂(1mthf溶液，99μl，0.099mmol)添加至n-[(1s,2s)-2-[(2s)-2-苯基丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.066mmol)于thf(0.2ml)中的溶液中，并且在室温下搅拌30分钟，接着加热至60℃并保持1小时。允许冷却至室温之后，再添加一份氢化铝锂(1m于thf中，99μl，0.099mmol)并且将反应物加热至60℃并保持1小时。逐滴添加硫酸钠饱和溶液并且用乙酸乙酯萃取混合物。在真空中浓缩有机物，并且通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34(d,j＝7.06hz,3h)2.16(s,3h)2.57-2.73(m,1h)3.21(s,1h)3.52-3.66(m,1h)3.77-3.90(m,1h)4.15-4.33(m,1h)7.08-7.39(m,9h)8.26(d,j＝7.89hz,1h)

mses⁺:295

实施例23：n-[(1s,2s)-2-[(2s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例21所描述，使用三乙胺(0.337ml，2.416mmol)、(s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酸(中间体2，0.165g，0.886mmol)、((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.805mmol)、edc(0.232g，1.208mmol)和hoat(0.186g，1.208mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.27-1.41(m,12h)2.61-2.70(m,1h)3.07-3.19(m,1h)3.82-3.90(m,1h)4.26-4.37(m,1h)4.91-4.98(m,1h)6.97-7.09(m,2h)7.10-7.28(m,5h)7.43-7.52(m,1h)8.37-8.42(m,1h)

mses⁺:417

实施例24：(2s)-n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺

将hcl(4m二噁烷溶液，0.596ml，2.384mmol)添加至((1s,2s)-2-((s)-2-(4-氟苯基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例21，0.19g，0.477mmol)于甲醇(10ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌过夜。在真空中浓缩溶液并且与甲苯一起共沸。将粗产物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩。使产物从乙酸乙酯/庚烷中再结晶，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34(d,j＝6.97hz,3h)1.88(br.s.,2h)2.57-2.65(m,1h)3.14-3.22(m,1h)3.65(q,j＝6.97hz,1h)3.87-4.01(m,2h)7.10-7.21(m,5h)7.24-7.30(m,1h)7.35-7.42(m,2h)8.30(d,j＝6.79hz,1h)

mses^-:297

实施例25：(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺

如针对实施例21所描述，使用三乙胺(0.168ml，1.209mmol)、(s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酸(中间体2，0.075g，0.403mmol)、(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体4，0.069g，0.423mmol)、edc(0.116g，0.604mmol)和hoat(0.093g，0.604mmol)来制备。用dcm稀释反应物并且用饱和nahco3洗涤，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，接着通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-25％乙酸乙酯/石油醚洗脱来进一步纯化，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.31-1.37(m,3h)2.57-2.74(m,1h)3.16-3.28(m,1h)3.29-3.41(m,3h)3.79-3.87(m,1h)4.29-4.38(m,1h)4.55-4.69(m,1h)7.03-7.10(m,1h)7.13-7.35(m,5h)7.42-7.52(m,1h)8.37-8.46(m,1h)

mses⁺:354(m+na)

实施例26和实施例27：(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(lux-c4phenomenex，10％异丙醇+0.5％二乙胺)来分离实施例25，以得到标题化合物。

实施例26-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.35(d,j＝7.15hz,3h)2.57-2.66(m,1h)3.16-3.25(m,1h)3.40(s,3h)3.84(q,j＝7.15hz,1h)4.29-4.38(m,1h)4.65-4.71(m,1h)7.03-7.11(m,1h)7.14-7.37(m,5h)7.44-7.52(m,1h)8.44(d,j＝7.89hz,1h)

mses^-:330

实施例27-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.30-1.39(m,3h)2.64-2.75(m,1h)3.18-3.28(m,1h)3.28-3.37(m,3h)3.77-3.87(m,1h)4.30-4.39(m,1h)4.53-4.59(m,1h)7.02-7.10(m,1h)7.13-7.33(m,5h)7.41-7.50(m,1h)8.40(d,j＝7.89hz,1h)

mses^-:330

实施例28：(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-((反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺

如针对实施例21所描述，使用三乙胺(0.168ml，1.209mmol)、(s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酸(中间体2，0.075g，0.403mmol)、(反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体5，0.075g，0.423mmol)、edc(0.116g，0.604mmol)和hoat(0.093g，0.604mmol)来制备。用dcm稀释反应物并且用饱和nahco3洗涤，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，接着通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-20％乙酸乙酯/石油醚洗脱来进一步纯化，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.01-1.17(m,3h)1.34(d,j＝6.97hz,3h)2.56-2.73(m,1h)3.14-3.26(m,1h)3.43-3.74(m,2h)3.78-3.87(m,1h)4.25-4.36(m,1h)4.62-4.79(m,1h)7.00-7.10(m,1h)7.13-7.34(m,5h)7.41-7.52(m,1h)8.35-8.45(m,1h)

mses⁺:368(m+na)

实施例29和实施例30：(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-((反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(lux-c4phenomenex，14％甲醇)来分离实施例28，以得到标题化合物。

实施例29-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.06(t,j＝7.06hz,3h)1.34(d,j＝7.15hz,3h)2.64-2.72(m,1h)3.17-3.26(m,1h)3.42-3.62(m,2h)3.83(q,j＝7.15hz,1h)4.27-4.35(m,1h)4.62-4.67(m,1h)7.01-7.10(m,1h)7.12-7.30(m,5h)7.40-7.48(m,1h)8.38(d,j＝7.89hz,1h)

mses^-:344

实施例30-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.14(t,j＝6.97hz,3h)1.34(d,j＝7.15hz,3h)2.56-2.65(m,1h)3.15-3.24(m,1h)3.56-3.74(m,2h)3.78-3.87(m,1h)4.25-4.34(m,1h)4.72-4.79(m,1h)7.02-7.10(m,1h)7.13-7.28(m,4h)7.29-7.34(m,1h)7.43-7.52(m,1h)8.37-8.45(m,1h)

mses^-:344

实施例31：(2s)-n-((反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)丙酰胺

如针对实施例21所描述，使用三乙胺(0.186ml，1.338mmol)、(s)-2-(4-氟苯基)丙酸(中间体3，0.075g，0.446mmol)、(反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体5，0.083g，0.468mmol)、edc(0.128g，0.669mmol)和hoat(0.103g，0.669mmol)来制备。用dcm稀释混合物并且用5％柠檬酸洗涤，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物。通过在c18二氧化硅上进行反相色谱、用5-95％乙腈/水(含0.05％氨)洗脱来进一步纯化产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.93-1.18(m,3h)1.27-1.37(m,3h)2.53-2.73(m,1h)3.11-3.27(m,1h)3.35-3.47(m,1h)3.53-3.73(m,2h)4.19-4.35(m,1h)4.55-4.76(m,1h)7.06-7.28(m,6h)7.29-7.39(m,2h)8.32-8.39(m,1h)

mses^-:326

实施例32和实施例33：(2s)-n-((反式)-1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)丙酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(lux-c4phenomenex，14％甲醇)来分离实施例31，以得到标题化合物。

实施例32-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm1.07(t,j＝6.97hz,3h)1.43(d,j＝6.97hz,3h)2.68-2.77(m,1h)3.32-3.36(m,1h)3.39-3.57(m,2h)3.63(q,j＝6.97hz,1h)4.41-4.51(m,1h)4.65(d,j＝5.14hz,1h)6.98-7.06(m,2h)7.16-7.30(m,4h)7.32-7.39(m,2h)

mses⁺:350(m+na)

实施例33-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm1.22(t,j＝7.06hz,3h)1.43(d,j＝7.15hz,3h)2.60-2.69(m,1h)3.23-3.29(m,1h)3.63(q,j＝7.06hz,1h)3.66-3.82(m,2h)4.40-4.47(m,1h)4.80-4.83(m,1h)6.98-7.07(m,2h)7.17-7.29(m,3h)7.31-7.39(m,3h)

mses⁺:350(m+na)

实施例34：(2s)-n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺

如针对实施例24所描述，使用hcl(4m二噁烷溶液)(0.630ml，2.52mmol)和((1s,2s)-2-((s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例23，0.21g，0.504mmol)来制备，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.36(d,j＝7.15hz,3h)1.87-2.04(m,2h)2.58-2.66(m,1h)3.12-3.23(m,1h)3.89(q,j＝7.20hz,1h)3.93-4.05(m,2h)7.02-7.11(m,1h)7.13-7.24(m,4h)7.26-7.33(m,1h)7.47-7.57(m,1h)8.34(d,j＝6.60hz,1h)

mses⁺:317

实施例35：(2s)-n-[(1r,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺

在氮下将三乙胺(0.126ml，0.906mmol)添加至(s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酸(中间体2，0.062g，0.332mmol)、((1r,2r)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.075g，0.302mmol)、edc(0.087g，0.453mmol)和hoat(0.070g，0.453mmol)于dcm(2ml)中的悬浮液中。在室温下将反应物搅拌过夜。使混合物分配在dcm与饱和nahco3之间，通过相分离器并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到((1r,2r)-2-((s)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。用于甲醇(2ml)中的hcl(4m二噁烷溶液，0.150ml，0.600mmol)处理该物质。在室温下将反应物搅拌过夜。在真空中浓缩溶液并且与甲苯一起共沸。将粗产物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.37(d,j＝7.15hz,3h)2.50-2.57(m,1h)2.89(br.s.,2h)3.09-3.19(m,1h)3.83-3.93(m,1h)3.94-4.05(m,1h)4.08-4.15(m,1h)7.02-7.10(m,1h)7.12-7.24(m,4h)7.33(d,j＝6.60hz,1h)7.43-7.52(m,1h)8.36(d,j＝6.97hz,1h)

mses⁺:317

实施例36：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺

如针对实施例21所描述，使用三乙胺(0.186ml，1.338mmol)、(s)-2-(4-氟苯基)丙酸(中间体3，0.075g，0.446mmol)、(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体4，0.076g，0.468mmol)、edc(0.128g，0.669mmol)和hoat(0.103g，0.669mmol)来制备。用dcm稀释混合物并且用5％柠檬酸洗涤，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物。通过在c18二氧化硅上进行反相色谱、用5-95％乙腈/水(含0.05％氨)洗脱来进一步纯化产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.32(s,3h)2.52-2.74(m,1h)3.10-3.40(m,4h)3.53-3.65(m,1h)4.23-4.38(m,1h)4.45-4.68(m,1h)7.04-7.18(m,2h)7.18-7.39(m,6h)8.31-8.42(m,1h)

mses^-:312

实施例37和实施例38：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(lux-c4phenomenex，20％异丙醇)来分离实施例36，以得到标题化合物。

实施例37-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm1.43(d,j＝7.20hz,3h)2.59-2.70(m,1h)3.24-3.30(m,1h)3.50(s,3h)3.63(q,j＝7.20hz,1h)4.43-4.51(m,1h)4.70-4.76(m,1h)6.99-7.07(m,2h)7.18-7.30(m,3h)7.32-7.40(m,3h)

mses^-:312

实施例38-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm1.44(d,j＝7.15hz,3h)2.70-2.79(m,1h)3.32-3.39(m,4h)3.63(q,j＝7.15hz,1h)4.45-4.51(m,1h)4.54-4.58(m,1h)6.98-7.06(m,2h)7.17-7.31(m,4h)7.33-7.38(m,2h)

mses^-:312

实施例39：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺

将三乙胺(0.279ml，2.003mmol)添加至(s)-2-(4-氟苯基)丙酸(中间体3，0.118g，0.701mmol)、(顺式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺((如org.lett,2004,6,14,2321中所描述来合成)0.109g，0.668mmol)、edc(0.192g，1.002mmol)和hoat(0.136g，1.002mmol)于dcm(5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌4小时。使混合物分配在dcm与饱和nahco3之间。分离诸相，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来进一步纯化产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.28-1.37(m,3h)2.71-3.04(m,2h)3.04-3.32(m,3h)3.74-3.83(m,1h)4.39-4.58(m,2h)7.07-7.16(m,2h)7.18-7.32(m,3h)7.33-7.43(m,3h)8.04-8.15(m,1h)

mses^-:312

实施例40：(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-{[(氧杂环己烷-4-基)甲基]氨基}-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(76mg，0.666mmol)添加至(s)-n-((1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺盐酸盐(实施例34的化合物的盐酸盐，196mg，0.555mmol)和三乙胺(0.075ml，0.555mmol)于thf(2ml)中的悬浮液中，并且搅拌45分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(141mg，0.666mmol)并且在室温下将反应物搅拌30分钟。用水淬灭反应物并且用dcm萃取。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化所合并的有机物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm1.05-1.31(m,2h)1.49(d,j＝7.06hz,3h)1.54-1.66(m,2h)1.68-1.79(m,1h)2.51-2.66(m,2h)2.78-2.89(m,1h)3.34-3.46(m,3h)3.84-4.01(m,3h)4.17(d,j＝5.96hz,1h)4.43-4.54(m,1h)6.85-7.02(m,2h)7.16-7.29(m,3h)7.33-7.42(m,1h)7.53(m,1h)

mses⁺:415

实施例41：n-[(1r,2r)-2-[2-(2,4-二氟苯基)丁酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例21所描述，使用((1r,2r)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.302mmol)、2-(2,4-二氟苯基)丁酸(中间体1，60.5mg，0.302mmol)、edc(87mg，0.453mmol)、hoat(74.8mg，0.453mmol)和三乙胺(0.105ml，0.906mmol)来制备。用2mhcl、饱和nahco3和盐水洗涤混合物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.79-0.93(m,3h)1.31-1.47(m,9h)1.54-1.68(m,1h)1.86-2.00(m,1h)2.54-2.72(m,1h)2.99-3.20(m,1h)3.59-3.70(m,1h)4.25-4.45(m,1h)4.95-5.06(m,1h)6.99-7.33(m,7h)7.52-7.62(m,1h)8.49-8.57(m,1h)

mses⁺:431

实施例42：n-[(1s,2s)-2-[(2s)-2-(4-氟苯基)丁酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例21所描述，使用edc(275mg，1.436mmol)、hoat(195mg，1.436mmol)、(s)-2-(4-氟苯基)丁酸(中间体6，218mg，1.197mmol)、((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(297mg，1.197mmol)和4-甲基吗啉(242mg，2.393mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.83(t,j＝7.22hz,3h)1.36(s,9h)1.53-1.70(m,1h)1.84-2.04(m,1h)2.57-2.79(m,1h)3.06-3.20(m,1h)3.33-3.46(m,1h)4.13-4.37(m,1h)4.83-5.09(m,1h)7.01-7.25(m,7h)7.30-7.48(m,2h)8.30-8.51(m,1h)

mses⁺:413

实施例43：n-[(1r,2r)-2-[(2s)-2-(4-氟苯基)丁酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例21所描述，使用edc(275mg，1.436mmol)、hoat(195mg，1.436mmol)、(s)-2-(4-氟苯基)丁酸(中间体6，218mg，1.197mmol)、((1r,2r)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(297mg，1.197mmol)和4-甲基吗啉(242mg，2.393mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.84(t,j＝7.22hz,3h)1.44(s,9h)1.53-1.68(m,1h)1.84-2.07(m,1h)2.54-2.59(m,1h)2.91-3.21(m,1h)3.34-3.43(m,1h)4.24-4.51(m,1h)4.87-5.07(m,1h)7.00-7.46(m,9h)8.36-8.53(m,1h)

mses⁺:413

实施例44：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丁酰胺

如针对实施例21所描述，使用(s)-2-(4-氟苯基)丁酸(中间体6，0.15g，0.823mmol)、(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体4，0.148g，0.906mmol)、edc(0.237g，1.235mmol)、hoat(0.168g，1.235mmol)和三乙胺(0.344ml，2.470mmol)来制备。使混合物分配在dcm与5％柠檬酸之间，通过相分离器并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用5-40％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.74-0.88(m,3h)1.51-2.04(m,2h)2.53-2.74(m,1h)3.12-3.42(m,5h)4.24-4.37(m,1h)4.49-4.67(m,1h)7.05-7.18(m,2h)7.19-7.39(m,6h)8.34-8.47(m,1h)

mses^-:326

实施例45和实施例46：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丁酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(icdaicelchiralpak，10％甲醇)来分离实施例44，以得到标题化合物。

实施例45-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.80(t,j＝7.24hz,3h)1.53-1.66(m,1h)1.88-2.01(m,1h)2.53-2.62(m,1h)3.13-3.22(m,1h)3.33-3.36(m,1h)3.39(s,3h)4.26-4.36(m,1h)4.63(d,j＝4.22hz,1h)7.07-7.16(m,2h)7.18-7.30(m,3h)7.31-7.38(m,3h)8.41(d,j＝7.52hz,1h)

mses^-:326

实施例46-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.81(t,j＝7.24hz,3h)1.54-1.67(m,1h)1.88-2.02(m,1h)2.63-2.71(m,1h)3.17-3.29(m,4h)3.33-3.38(m,1h)4.26-4.35(m,1h)4.51(d,j＝4.58hz,1h)7.07-7.15(m,2h)7.17-7.29(m,4h)7.30-7.37(m,2h)8.42(d,j＝7.70hz,1h)

mses^-:326

实施例47：(2s)-n-[(1s,2s)-1-[(环丙基甲基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺

将双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1mthf溶液，0.15ml，0.151mmol)添加至((1s,2s)-2-((s)-2-(4-氟苯基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例21，50mg，0.125mmol)于dmf(1ml)中的溶液中。在室温下，在氮下将反应物搅拌15分钟。添加(溴甲基)环丙烷(20.33mg，0.151mmol)并且搅拌4小时。使混合物分配在乙酸乙酯与饱和盐水之间。分离诸相并且用乙酸乙酯萃取水相。用半饱和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到(环丙基甲基)((1s,2s)-2-((s)-2-(4-氟苯基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。用于甲醇(2ml)中的hcl(4m二噁烷溶液，0.055ml，0.221mmol)处理该物质。在室温下将反应物搅拌过夜。再添加一份hcl(4m二噁烷溶液，0.055ml，0.221mmol)并且将反应物搅拌5小时。浓缩溶液并且与甲苯一起共沸。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,二氯甲烷-d2)δppm-0.05-0.10(m,2h)0.34-0.48(m,2h)0.76-0.97(m,1h)1.45(d,j＝7.01hz,3h)2.41-2.49(m,2h)2.55-2.67(m,1h)3.28-3.42(m,1h)3.42-3.55(m,1h)3.92(d,j＝5.50hz,1h)4.31-4.46(m,1h)5.61-5.72(m,1h)6.94-7.07(m,2h)7.12-7.34(m,6h)

mses⁺:353

实施例48和实施例49：n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯立体异构体a和b

将hoat(186mg，1.208mmol)和edc(232mg，1.208mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基吡啶-1(2h)-基)乙酸(中间体7，235mg，0.886mmol)、((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.805mmol)和三乙胺(244mg，2.416mmol)于dcm(8ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌26小时。用饱和nahco3洗涤反应混合物并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

实施例48-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(300mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.46(s,9h)2.68-2.81(m,1h)3.44-3.56(m,1h)4.24(s,1h)5.00-5.15(m,2h)6.21(t,j＝6.33hz,1h)6.63(d,j＝8.67hz,1h)6.83(s,1h)6.86-7.05(m,2h)7.17-7.33(m,6h)7.34-7.43(m,1h)7.50-7.62(m,1h)

mses⁺:496

实施例49-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(300mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.41(s,9h)2.70-2.83(m,1h)3.36-3.51(m,1h)4.23-4.39(m,1h)4.98-5.14(m,2h)6.10-6.19(m,1h)6.53(d,j＝9.35hz,1h)6.84-6.94(m,2h)6.99(t,j＝8.84hz,1h)7.16-7.28(m,5h)7.30-7.41(m,2h)7.53-7.66(m,1h)

mses⁺:496

实施例50：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基)乙酰胺

将hcl(4m二噁烷溶液，0.75ml，3.00mmol)添加至((1s,2s)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基吡啶-1(2h)-基)乙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例48(第一洗脱峰)，150mg，0.303mmol)于二噁烷(1.5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌3小时。再向反应混合物中添加hcl(4m二噁烷溶液，0.75ml，3.00mmol)。在室温下将反应物再搅拌72小时，接着在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,二氯甲烷-d2)δppm2.56-2.67(m,1h)3.32-3.42(m,1h)4.31-4.49(m,2h)6.10-6.18(m,1h)6.40(d,j＝9.08hz,1h)6.85-6.95(m,2h)6.98-7.07(m,1h)7.10-7.25(m,4h)7.28-7.36(m,2h)7.43(d,j＝6.42hz,1h)7.54-7.63(m,1h)

mses⁺:396

实施例51：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-1-基)乙酰胺

如针对实施例50所描述，使用((1s,2s)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-氧代基吡啶-1(2h)-基)乙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例49(第二洗脱峰)，196mg，0.396mmol)来制备，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,二氯甲烷-d2)δppm2.79-2.92(m,1h)3.21-3.30(m,1h)4.18-4.28(m,1h)4.28-4.34(m,1h)6.12-6.19(m,1h)6.46(d,j＝9.26hz,1h)6.85-6.95(m,2h)6.98-7.05(m,1h)7.13-7.27(m,4h)7.30-7.40(m,2h)7.54(d,j＝6.24hz,1h)7.63-7.72(m,1h)

mses⁺:396

实施例52：(2s)-n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丁酰胺

将hcl(4m二噁烷溶液，3ml，12.00mmol)添加至((1s,2s)-2-((s)-2-(4-氟苯基)丁酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例42，450mg，1.091mmol)于dcm(7ml)中的搅拌溶液中并且搅拌6小时。在真空中移除溶剂。使粗产物分配在dcm与饱和nahco3之间并且在真空中浓缩有机物。使粗产物从etoac/庚烷中再结晶，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.84(t,j＝7.29hz,3h)1.49-1.70(m,1h)1.87-2.06(m,3h)2.55-2.66(m,1h)3.15-3.25(m,1h)3.35-3.45(m,1h)3.82-4.04(m,2h)7.05-7.21(m,5h)7.25-7.31(m,1h)7.35-7.47(m,2h)8.37(d,j＝6.88hz,1h)

mses⁺:313

实施例53：(2s)-n-[(1r,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丁酰胺

将hcl(4m二噁烷溶液，2.485ml，9.94mmol)添加至((1r,2r)-2-((s)-2-(4-氟苯基)丁酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例43，410mg，0.994mmol)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中并且搅拌过夜。再添加一份hcl(4m二噁烷溶液，1ml)并且将反应物搅拌6小时。使反应混合物分配在dcm与饱和nahco3之间，添加甲醇以辅助溶解。干燥(相分离器)有机物，在真空中浓缩，并且通过在碱性二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油洗脱来纯化粗产物。使产物从乙酸乙酯/庚烷中再结晶，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.85(t,j＝7.36hz,3h)1.49-1.70(m,1h)1.89-2.06(m,3h)2.38-2.47(m,1h)2.99-3.18(m,1h)3.34-3.44(m,1h)3.87-4.11(m,2h)7.03-7.52(m,8h)8.34(d,j＝7.22hz,1h)

mses⁺:313

实施例54：(2s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺

将hcl(4m二噁烷溶液，5.91ml，23.64mmol)添加至((1s)-1-(4-氟苯基)-2-((反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体8，1.96g，4.73mmol)于甲醇(40ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌7.5小时。在真空中浓缩溶液并且与甲苯一起共沸，以得到标题化合物的盐酸盐。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化该物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.24(br.s.,2h)2.62-2.76(m,1h)3.14-3.34(m,4h)4.26-4.41(m,2h)4.57-4.73(m,1h)7.13(t,j＝8.71hz,2h)7.18-7.36(m,4h)7.38-7.47(m,2h)8.43(t,j＝7.61hz,1h)

mses^-:313

实施例55和实施例56：(2s)-2-[(环丙基甲基)氨基]-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺立体异构体a和b

在氮下将环丙烷甲醛(0.045ml，0.599mmol)添加至(2s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺盐酸盐(实施例54的化合物的盐酸盐，0.2g，0.570mmol)和三乙胺(0.079ml，0.570mmol)于dcm(5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌45分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.242g，1.140mmol)并且在室温下将反应物搅拌2小时。使混合物分配在dcm与水之间，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在碱性二氧化硅上进行管柱色谱、用12-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到呈2种反式非对映异构体的混合物形式的标题化合物。通过手性sfc(lux-c4phenomenex，16％甲醇)来分离混合物，以得到标题化合物。

实施例55-立体异构体a，第一洗脱峰

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm-0.02-0.07(m,2h)0.32-0.42(m,2h)0.79-0.94(m,1h)2.20-2.39(m,2h)2.66-2.77(m,1h)3.14-3.26(m,4h)4.16-4.40(m,2h)4.56-4.64(m,1h)7.08-7.33(m,6h)7.37-7.47(m,2h)8.44(d,j＝8.12hz,1h),nh未观测到,过宽

mses⁺:369

实施例56-立体异构体b，第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.00-0.08(m,2h)0.35-0.42(m,2h)0.83-0.92(m,1h)2.22-2.37(m,2h)2.61-2.69(m,1h)3.13-3.22(m,1h)3.29(s,3h)4.16-4.23(m,1h)4.28-4.37(m,1h)4.69(d,j＝4.58hz,1h)7.09-7.18(m,2h)7.19-7.35(m,4h)7.39-7.46(m,2h)8.45(d,j＝8.25hz,1h),nh未观测到,过宽

mses⁺:369

实施例57：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)丙酰胺盐酸盐

在氮下将三乙胺(0.140ml，1.208mmol)添加至edc(116mg，0.604mmol)、((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.403mmol)、2-(4-甲氧基苯基)丙酸(72.6mg，0.403mmol)和hoat(100mg，0.604mmol)于dcm(20ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌36小时。使混合物分配在dcm与水之间，分离有机层，用1mhcl和饱和nahco3洗涤，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。使固体从乙醚中结晶，过滤并干燥，以得到((1s,2s)-2-(2-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。将该物质溶解于二噁烷(5ml)中并且添加hcl(4m二噁烷溶液，1ml，4.00mmol)。在室温下将反应物搅拌18小时。在真空中浓缩反应物并且用乙醚研磨，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.29-1.40(m,3h)2.70-2.81(m,1h)3.25-3.31(m,1h)3.54-3.65(m,1h)3.73(s,3h)4.31-4.43(m,1h)4.55-4.65(m,1h)6.83-6.93(m,2h)7.22-7.39(m,5h)7.59-7.64(m,1h)8.53-8.71(m,4h)

mses⁺:311

实施例58：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺盐酸盐

如针对实施例57所描述，使用三乙胺(0.140ml，1.208mmol)、edc(116mg，0.604mmol)、((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.403mmol)、2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸(88mg，0.403mmol)和hoat(100mg，0.604mmol)来制备。继该步骤之后使用hcl(4m二噁烷溶液，1ml，4.00mmol)进行去保护，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.25-1.39(m,3h)2.59-2.71(m,1h)3.08-3.17(m,1h)3.75(d,j＝6.97hz,1h)4.23-4.37(m,1h)4.87-5.00(m,1h)7.01-7.10(m,1h)7.19(d,j＝4.86hz,5h)7.47-7.69(m,5h)8.38-8.56(m,1h)

mses⁺:349

实施例59：(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

将三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(310mg，1.100mmol)添加至(s)-n-((1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺盐酸盐(实施例34的化合物的盐酸盐，194mg，0.55mmol)和k2co3(380mg，2.75mmol)于丙酮(3.5ml)中的混合物中，并且在120℃下用微波处理30分钟。使反应混合物分配在dcm与水之间并且在真空中浓缩有机物，随后通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来进行纯化，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.35(d,j＝7.08hz,3h)2.58-2.85(m,2h)3.11-3.29(m,2h)3.78-3.90(m,1h)3.96-4.06(m,1h)4.15-4.29(m,1h)6.97-7.29(m,7h)7.38-7.54(m,1h)8.40(d,j＝7.63hz,1h)

mses⁺:399

实施例60：(2s)-n-(反式)-(1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基}乙酰胺

在氮下将2-甲基噻唑-4-甲醛(81mg，0.640mmol)添加至(2s)-2-氨基-n-(反式)-(1-乙氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(中间体9，200mg，0.609mmol)于dcm(6ml)中的溶液中并且搅拌45分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(258mg，1.218mmol)，将反应物搅拌45分钟。用水洗涤反应混合物，并且通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-70％乙酸乙酯/石油洗脱来纯化有机物，以得到不纯产物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来进一步纯化产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.92-1.13(m,3h)2.61(s,3h)2.64-3.26(m,3h)3.35-3.71(m,3h)4.18-4.38(m,2h)4.68-4.84(m,1h)7.10-7.33(m,8h)7.39-7.51(m,2h)8.50(d,j＝8.12hz,1h)

mses⁺:440

实施例61：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺

如针对实施例21所描述，使用三乙胺(0.140ml，1.005mmol)、(s)-2-(4-氟苯基)丙酸(中间体3，0.059g，0.352mmol)、(反式)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(0.05g，0.335mmol)、edc(0.096g，0.503mmol)和hoat(0.068g，0.503mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.29-1.38(m,3h)2.40-2.66(m,1h)3.04-3.25(m,1h)3.59-3.71(m,1h)4.02-4.18(m,1h)4.79-4.94(m,1h)5.39-5.55(m,1h)7.06-7.43(m,8h)8.36(d,j＝7.15hz,1h)

mses^-:298

实施例62和实施例63：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺立体异构体a和b

将三乙胺(2.486ml，17.84mmol)添加至(s)-2-(4-氟苯基)丙酸(中间体3，1g，5.95mmol)、(顺式)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(0.932g，6.24mmol，如tett,let,1993,34,52,8399中所描述来合成)、edc(1.710g，8.92mmol)和hoat(1.214g，8.92mmol)于dcm(50ml)中的悬浮液中。在室温下将反应物搅拌过夜。使混合物分配在dcm与5％柠檬酸之间。分离诸相并且用饱和nahco3、水洗涤有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物的已分离非对映异构体。

实施例62-立体异构体a(1r,2s)-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.32(d,j＝6.97hz,3h)2.79-2.87(m,1h)3.00-3.08(m,1h)3.75-3.83(m,1h)4.25-4.35(m,1h)4.76-4.84(m,1h)5.25(d,j＝5.69hz,1h)7.06-7.15(m,2h)7.16-7.25(m,3h)7.32(d,j＝6.79hz,1h)7.36-7.42(m,2h)7.79(d,j＝7.52hz,1h)

mses^-:298

实施例63-立体异构体b(1s,2r)-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.33(d,j＝6.97hz,3h)2.68-2.76(m,1h)2.90-2.98(m,1h)3.74-3.81(m,1h)4.24-4.34(m,1h)4.84-4.90(m,1h)5.29(d,j＝5.69hz,1h)7.07-7.14(m,2h)7.16-7.25(m,3h)7.32-7.41(m,3h)7.85(d,j＝7.70hz,1h)

mses^-:298

实施例64：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

如针对实施例47所描述，使用双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(1mthf溶液，0.602ml，0.602mmol)、((1s,2s)-2-((s)-2-(4-氟苯基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例21，0.2g，0.502mmol)和碘甲烷(0.038ml，0.602mmol)来制备。反应时间为1小时。通过在c18二氧化硅上进行反相色谱、用5-95％水(含0.05％氨)/乙腈洗脱来纯化粗产物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来进一步纯化产物，以得到((1s,2s)-2-((s)-2-(4-氟苯基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。此后用hcl(4m二噁烷溶液，0.161ml，0.642mmol)进行去保护步骤。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物。将产物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩。将产物用乙醚研磨，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.32(d,j＝6.88hz,3h)1.90(br.s.,1h)2.15(s,3h)2.58-2.70(m,1h)3.15-3.26(m,1h)3.54-3.66(m,1h)3.80-3.88(m,1h)4.15-4.30(m,1h)7.05-7.29(m,6h)7.30-7.41(m,2h)8.26(d,j＝7.57hz,1h)

mses⁺:313

实施例65：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲酰胺基]乙酰胺

将三乙胺(0.060ml，0.428mmol)添加至(2s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺盐酸盐(实施例54的化合物的盐酸盐，0.05g，0.143mmol)和1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰氯(0.023g，0.157mmol)于dcm(2ml)中的悬浮液中。在室温下将反应物搅拌2小时。使混合物分配在dcm与饱和nahco3之间，通过相分离器并且在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm2.55-2.79(m,1h)3.16-3.41(m,4h)3.85(s,3h)4.26-4.40(m,1h)4.51-4.72(m,1h)5.61-5.69(m,1h)7.13-7.39(m,6h)7.46-7.56(m,2h)7.95(s,1h)8.29(s,1h)8.48(d,j＝7.98hz,1h)8.66-8.77(m,1h)

mses^-:421

实施例66：(2s)-2-(环丙基甲酰胺基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺

如针对实施例65所描述，使用环丙烷甲酰氯(0.014ml，0.157mmol)来制备。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm0.54-0.73(m,4h)1.79-1.93(m,1h)2.55-2.79(m,1h)3.12-3.43(m,4h)4.22-4.38(m,1h)4.44-4.70(m,1h)5.50(d,j＝8.25hz,1h)7.11-7.52(m,8h)8.64-8.88(m,2h)

mses^-:381

实施例67：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-[1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

在-78℃下，在氮下将甲磺酸酐(0.116g，0.668mmol)于thf(1ml)中的溶液逐滴添加至(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺(实施例62(第一洗脱峰)，0.1g，0.334mmol)和三乙胺(0.140ml，1.002mmol)于thf(2ml)中的溶液中。在-78℃下将反应物搅拌30分钟，接着在0℃下搅拌30分钟。添加吡咯烷(0.138ml，1.670mmol)并且在0℃下将反应物搅拌1小时。允许反应物升温至室温并且搅拌4.5小时。使混合物分配在乙酸乙酯与水之间。分离诸相并且用乙酸乙酯萃取水相。用饱和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。将粗产物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩。通过在碱性二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来进一步纯化产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.26-1.33(m,3h)1.45-1.61(m,4h)2.30-2.45(m,4h)2.61-2.69(m,1h)3.17-3.26(m,1h)3.52-3.60(m,1h)3.98(d,j＝4.77hz,1h)4.43-4.52(m,1h)7.07-7.25(m,6h)7.28-7.35(m,2h)8.26(d,j＝8.07hz,1h)

mses⁺:353

实施例68：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-[1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

如针对实施例67所描述，使用(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺(实施例63(第二洗脱峰)，0.1g，0.334mmol)来制备。然而，在-15℃与-5℃之间进行甲磺酰化，并且在添加吡咯烷之后，将反应物在-15℃至-5℃下搅拌3小时，继而在室温下搅拌2小时。将粗产物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩。通过在碱性二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.25-1.33(m,3h)1.59-1.69(m,4h)2.51-2.64(m,5h)3.13-3.23(m,1h)3.52-3.61(m,1h)4.08(d,j＝4.03hz,1h)4.40-4.50(m,1h)7.07-7.14(m,2h)7.15-7.24(m,3h)7.25-7.37(m,3h)8.26(d,j＝7.70hz,1h)

mses⁺:353

实施例69和实施例70：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氯苯基)丙酰胺立体异构体a和b

在氮下将三乙胺(1.684ml，12.08mmol)添加至2-(4-氯苯基)丙酸(0.781g，4.23mmol)、((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.03mmol)、edc(1.158g，6.04mmol)和hoat(0.822g，6.04mmol)于dcm(30ml)中的悬浮液中。在室温下将反应物搅拌过夜。使混合物分配在dcm与5％柠檬酸之间。干燥(相分离器)有机物并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油洗脱来纯化粗产物，以得到((1s,2s)-2-(2-(4-氯苯基)丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。将该物质溶解于甲醇(10ml)中并且用hcl(4m二噁烷溶液，0.904ml，3.62mmol)处理。在室温下将反应物搅拌过夜。再添加一份hcl(4m二噁烷溶液，0.2ml)并且将反应物搅拌1小时。浓缩溶液并且与甲苯一起共沸。将粗产物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物的已分离非对映异构体。

实施例69-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.31-1.37(m,3h)1.84(br.s.,2h)2.56-2.65(m,1h)3.14-3.21(m,1h)3.61-3.69(m,1h)3.87-4.01(m,2h)7.12-7.21(m,3h)7.24-7.30(m,1h)7.33-7.42(m,4h)8.31(d,j＝6.79hz,1h)

mses^-:313

实施例70-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.30-1.38(m,3h)1.97(br.s.,2h)2.39-2.48(m,1h)3.04-3.14(m,1h)3.61-3.70(m,1h)3.89-3.98(m,1h)4.02-4.08(m,1h)7.09-7.23(m,3h)7.28-7.41(m,5h)8.31(d,j＝6.97hz,1h)

mses^-:313

实施例71：n-[(s)-(4-氟苯基)[(反式)-(1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨甲酰基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

将t3p(50％乙酸乙酯溶液，0.404ml，0.679mmol)添加至三乙胺(0.138ml，1.019mmol)、(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸(中间体8步骤(i)，91mg，0.340mmol)和(反式)-1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(50mg，0.340mmol)于dcm(2ml)中的溶液中并且搅拌30分钟。用饱和nahco3洗涤反应混合物并且在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.64-1.09(m,3h)1.38(s,9h)2.64-2.85(m,1h)2.99-3.30(m,2h)4.39-4.60(m,1h)5.12-5.29(m,1h)7.05-7.52(m,9h)8.16-8.35(m,1h)

mses⁺:399

实施例72：(2s)-2-(4-氟苯基)-2-甲磺酰胺基-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺

将甲磺酸酐(0.041g，0.235mmol)添加至(2s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺盐酸盐(实施例54的化合物的盐酸盐，0.075g，0.214mmol)和三乙胺(0.089ml，0.641mmol)于dcm(2ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌过夜。再添加一份甲磺酸酐(0.041g，0.235mmol)和三乙胺(0.089ml，0.641mmol)并且将反应物搅拌1小时。使混合物分配在乙酸乙酯与5％柠檬酸之间。分离诸相并且用饱和nahco3、饱和盐水洗涤有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.53-2.78(m,4h)3.13-3.41(m,4h)4.22-4.35(m,1h)4.47-4.68(m,1h)5.02(br.s.,1h)7.16-7.40(m,6h)7.45-7.55(m,2h)8.04(br.s.,1h)8.70-8.79(m,1h)

mses^-:391

实施例73：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-[1-(吗啉-4-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

如针对实施例67所描述，使用(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺(实施例62(第一洗脱峰)，0.1g，0.334mmol)、甲磺酸酐(0.116g，0.668mmol)、三乙胺(0.140ml，1.002mmol)和吗啉(0.146ml，1.670mmol)来制备，但在-15℃与-5℃之间进行甲磺酰化步骤且在添加吗啉之后，使反应物升温至室温并保持5小时。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34(d,j＝6.97hz,3h)2.14-2.27(m,4h)2.63-2.73(m,1h)3.09-3.19(m,1h)3.33-3.39(m,2h)3.42-3.50(m,2h)3.54-3.63(m,1h)4.01(d,j＝6.60hz,1h)4.50-4.60(m,1h)7.09-7.25(m,6h)7.31-7.40(m,2h)8.33(d,j＝8.62hz,1h)

mses⁺:369

实施例74：(2s)-n-(反式)-[1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺

如针对实施例73所描述，使用二甲胺(2mthf溶液)(0.835ml，1.670mmol)来制备。将粗产物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩。通过在碱性二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油洗脱来纯化粗产物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来进一步纯化产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.34(d,j＝7.15hz,3h)1.99(s,6h)2.62-2.72(m,1h)3.11-3.20(m,1h)3.53-3.62(m,1h)3.99-4.05(m,1h)4.47-4.57(m,1h)7.07-7.24(m,6h)7.31-7.39(m,2h)8.31(d,j＝8.44hz,1h)

mses⁺:327

实施例75：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-氟-2-(4-氟苯基)丙酰胺

在室温下将hatu(399mg，1.050mmol)添加至2-氟-2-(4-氟苯基)丙酸(中间体10，186mg，1mmol)和dipea(0.192ml，1.100mmol)于dmf(1ml)中的溶液中。将混合物搅拌5分钟，接着添加((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(248mg，1.000mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。使反应物分配在水与乙酸乙酯之间。用水洗涤有机相，干燥并且在真空中浓缩。将粗物质溶解于dcm(5ml)中并且在室温下用hcl(4m二噁烷溶液，1.250ml，5.00mmol)处理3小时。再添加一份hcl(4m二噁烷溶液，1.250ml，5.00mmol)并且将反应物搅拌1小时，接着在真空中浓缩。使残余物悬浮于mtbe中并且过滤混合物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.79-1.93(m,5h)2.59-2.80(m,1h)2.96-3.17(m,1h)3.95-4.12(m,1h)4.15-4.28(m,1h)7.08-7.36(m,6h)7.51-7.68(m,2h)8.62(d,j＝6.60hz,1h)

mses⁺:317

实施例76和实施例77：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-氟-2-(4-氟苯基)丙酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(aidaicelchiralpak，23％ipa)来分离实施例75，以得到标题化合物。

实施例76-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.77-1.95(m,5h)2.69-2.81(m,1h)3.05-3.19(m,1h)3.95-4.10(m,1h)4.19(d,j＝8.25hz,1h)7.11-7.35(m,6h)7.55-7.67(m,2h)8.62(d,j＝5.32hz,1h)

mses⁺:317

实施例77-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.77-2.06(m,5h)2.56-2.70(m,1h)2.95-3.07(m,1h)3.97-4.10(m,1h)4.23(d,j＝8.44hz,1h)7.05-7.36(m,6h)7.49-7.65(m,2h)8.61(d,j＝5.69hz,1h)

mses⁺:317

实施例78：(2s)-2-苯基-n-(反式)-[1-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

如针对实施例67所描述，使用甲磺酸酐(0.097g，0.554mmol)、(2s)-n-((顺式)-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基丙酰胺(通过sfc进行分离之前的实施例5与实施例6的化合物的混合物，0.078g，0.277mmol)、三乙胺(0.116ml，0.832mmol)和吡咯烷(0.115ml，1.386mmol)来制备。反应时间为过夜。通过在碱性二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油洗脱来纯化粗产物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来进一步纯化产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.26-1.36(m,3h)1.48-1.71(m,4h)2.31-2.46(m,2h)2.53-2.71(m,3h)3.13-3.27(m,1h)3.52-3.61(m,1h)3.96-4.14(m,1h)4.42-4.54(m,1h)7.13-7.35(m,9h)8.21-8.30(m,1h)

mses⁺:335

实施例79：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-1-(2-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺

在室温下将hatu(59.9mg，0.158mmol)添加至1-(2-氯苯基)环丙烷甲酸(29.5mg，0.15mmol)和dipea(0.029ml，0.165mmol)于dmf(0.5ml)中的溶液中。将混合物搅拌5分钟，接着添加((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(37.2mg，0.150mmol)。将混合物搅拌30分钟，接着添加hcl(4m二噁烷溶液，0.375ml，1.500mmol)。在60℃下在微波辐照下将混合物加热2小时。使反应物分配在dcm与naoh(2m)之间。在真空中浓缩有机相。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.95-1.09(m,2h)1.46-1.59(m,2h)1.84(br.s.,2h)2.56-2.71(m,1h)2.92-3.07(m,1h)3.96-4.12(m,2h)6.85-6.97(m,1h)7.06-7.20(m,3h)7.24(d,j＝6.42hz,1h)7.29-7.41(m,2h)7.42-7.54(m,2h)

mses⁺:327

实施例80：(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-乙酰胺基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

将乙酰氯(0.006ml，0.084mmol)添加至(s)-n-((1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺盐酸盐(实施例34，0.025g，0.071mmol)和dipea(0.025ml，0.142mmol)于dcm(0.5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌1小时。在干燥氮流下浓缩反应混合物，接着通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化(三次)，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.26-1.40(m,3h),1.74-1.91(m,3h),2.56-2.77(m,1h),3.09-3.22(m,1h),3.77-4.04(m,1h),4.25-4.42(m,1h),5.14-5.29(m,1h),6.98-7.32(m,6h),7.36-7.58(m,1h),8.16-8.47(m,2h)

mses⁺:359

实施例81：n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1h-吡唑-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)

如针对实施例1所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(1h-吡唑-1-基)乙酸锂(中间体11，100mg，0.410mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.451mmol)来制备。通过在c18二氧化硅上进行反相色谱、用0-100％甲醇/水(含0.05％氨)洗脱，接着通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.38-1.47(m,9h),2.61-2.85(m,1h),3.31-3.58(m,1h),4.15-4.50(m,1h),4.99-5.28(m,2h),6.28-6.34(m,1h),6.82-7.05(m,2h),7.12-7.32(m,5h),7.41-7.63(m,3h),7.94-8.15(m,1h)

mses⁺:469

实施例82：n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)

如针对实施例1所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙酸锂(中间体12，65mg，0.252mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(69mg，0.278mmol)来制备。通过在c18二氧化硅上进行反相色谱、用0-100％甲醇/水(含0.05％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.39-1.47(m,9h)2.54(d,j＝4.03hz,3h)2.67-2.81(m,1h)3.44-3.57(m,1h)4.15-4.33(m,1h)5.03-5.12(m,2h)6.07(d,j＝6.79hz,1h)6.88-7.04(m,4h)7.18-7.44(m,6h)

mses⁺:483

实施例83：(2s)-2-(3,5-二甲基-1,2-异噁唑-4-磺酰胺基)-2-(4-氟苯基)-n-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺

在氮下将三乙胺(0.119ml，0.855mmol)添加至(2s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺盐酸盐(实施例54，0.1g，0.285mmol)和3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(0.061g，0.314mmol)于dcm(2ml)中的悬浮液中。在室温下将反应物搅拌18小时。用dcm稀释混合物并且用水洗涤，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.23-2.49(m,6h),3.09-3.32(m,4h),4.07-4.16(m,1h),4.23-4.42(m,2h),4.90-4.98(m,1h),7.12-7.48(m,8h),8.53-8.70(m,1h),8.89-9.01(m,1h)

mses^-:472

实施例84：(2s)-n-{(反式)-1-[(2,2-二氟乙基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺单一立体异构体

如针对实施例67所描述，使用(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺(实施例62，立体异构体a，0.150g，0.501mmol)和2,2-二氟乙胺(0.203g，2.506mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.33(d,j＝7.02hz,3h)2.23-2.35(m,1h)2.59-2.88(m,3h)3.13-3.24(m,1h)3.56-3.67(m,1h)3.88-4.00(m,1h)4.13-4.27(m,1h)5.60-6.04(m,1h)7.03-7.29(m,6h)7.30-7.40(m,2h)8.31(d,j＝7.84hz,1h)

mses⁺:363

实施例85：(2s)-2-(4-氟苯基)-2-甲磺酰胺基-n-((反式)-1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺

将甲磺酸酐(57mg，0.326mmol)添加至(2s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(中间体13，49mg，0.163mmol)和三乙胺(0.114ml，0.815mmol)于thf(2ml)中的搅拌溶液中。在氮下将反应物搅拌30分钟。使反应混合物分配在dcm与水之间并且收集有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.67-1.18(m,3h)2.58-2.85(m,4h)2.97-3.27(m,2h)4.34-4.67(m,1h)5.03-5.17(m,1h)7.04-7.27(m,6h)7.44-7.58(m,2h)7.89-8.09(m,1h)8.43(d,j＝8.25hz,1h)

mses⁺:377

实施例86：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-环丙基-2-(4-氟苯基)乙酰胺(非对映异构体混合物)

将t3p(50％乙酸乙酯溶液，1.839ml，3.09mmol)添加至2-环丙基-2-(4-氟苯基)乙酸(300mg，1.545mmol)、((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(384mg，1.545mmol)和三乙胺(0.626ml，4.63mmol)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中。搅拌20分钟之后，用饱和nahco3水溶液洗涤反应混合物，干燥(相分离器)，并且通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-60％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化有机物，以得到((1s,2s)-2-(2-环丙基-2-(4-氟苯基)乙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。用hcl(4m二噁烷溶液，6.4ml)将该物质处理4小时。用饱和nahco3水溶液洗涤反应混合物并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.06-0.19(m,1h)0.29-0.41(m,1h)0.42-0.66(m,2h)1.28-1.47(m,1h)1.83-2.20(m,2h)2.55-2.85(m,2h)3.06-3.26(m,1h)3.89-4.15(m,2h)7.03-7.22(m,5h)7.26-7.34(m,1h)7.37-7.50(m,2h)8.18-8.36(m,1h)

mses⁺:325

实施例87：n-[(1s,2s)-2-[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.221mmol)和2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸(40mg，0.220mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％etoac/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.46(s,9h),1.54-1.57(m,6h),2.45-2.58(m,1h),3.36-3.50(m,1h),4.05-4.22(m,2h),4.90-5.07(m,1h),6.35-6.54(m,1h),6.98-7.09(m,2h),7.14-7.27(m,4h),7.32-7.42(m,2h)

mses^-:411

实施例88：n-[(1s,2s)-2-(3-苯基氧杂环丁烷-3-酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例71所描述，使用3-苯基氧杂环丁烷-3-甲酸(100mg，0.561mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(139mg，0.561mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.44(s,9h),2.57-2.72(m,1h),2.94-3.16(m,1h),4.35-4.48(m,1h),4.69-4.84(m,2h),4.97-5.19(m,1h),7.00-7.24(m,4h),7.27-7.54(m,6h),8.23-8.47(m,1h)

mses⁺:409

实施例89：(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-甲磺酰胺基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

将甲磺酰氯(7μl，0.090mmol)添加至(s)-n-((1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺盐酸盐(实施例34，25mg，0.071mmol)和dipea(25μl，0.143mmol)于dcm(0.5ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌30分钟。使混合物分配在dcm与水之间。分离诸相并且用dcm将水相萃取两次。在真空中浓缩所合并的有机物。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，接着通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.50(d,j＝7.15hz,3h),2.69-2.79(m,1h),2.81(s,3h),3.30-3.41(m,1h),3.81-3.90(m,1h),4.30-4.42(m,1h),4.64-4.73(m,1h),5.02(d,j＝8.07hz,1h),6.17(d,j＝5.04hz,1h),6.79-6.88(m,1h),6.88-6.96(m,1h),7.17-7.30(m,3h),7.33-7.39(m,1h),7.39-7.47(m,1h)

mses⁺:395

实施例90：(2s)-n-[(1s,2s)-1-[(环丁基甲基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺

在氮下将三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.283mmol)添加至(s)-n-((1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺盐酸盐(实施例34，50mg，0.142mmol)、环丁烷甲醛(14mg，0.166mmol)和冰醋酸(10μl，0.175mmol)于dcm(1ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌18小时。使反应混合物分配在dcm与50％饱和nahco3水溶液之间。分离诸相并且用dcm将水相萃取两次。在真空中浓缩所合并的有机物，并且通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.37-1.50(m,3h),1.52-1.68(m,3h),1.72-2.10(m,4h),2.24-2.44(m,1h),2.53-2.74(m,3h),3.28-3.45(m,1h),3.68-3.84(m,1h),3.86-3.98(m,1h),4.33-4.51(m,1h),5.66-5.84(m,1h),6.73-6.98(m,2h),7.11-7.32(m,4h),7.35-7.52(m,1h)

mses⁺:385

实施例91：(2s)-n-[(1s,2s)-1-(环丁基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺

如针对实施例90所描述，使用(s)-n-((1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺盐酸盐(实施例34，50mg，0.142mmol)和环丁酮(13μl，0.173mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.38-1.71(m,7h),1.99-2.19(m,3h),2.57-2.70(m,1h),3.28-3.48(m,2h),3.68-3.83(m,1h),3.84-3.98(m,1h),4.21-4.39(m,1h),5.66-5.83(m,1h),6.70-7.01(m,2h),7.09-7.33(m,4h),7.36-7.51(m,1h)

mses⁺:371

实施例92：(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨基}-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

如针对实施例90所描述，使用(s)-n-((1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺盐酸盐(实施例34，50mg，0.142mmol)和3-氟吡啶甲醛(22mg，0.176mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.46(d,j＝7.15hz,4h),2.62-2.71(m,1h),3.45-3.56(m,1h),3.77-3.86(m,1h),3.97-4.04(m,1h),4.06-4.13(m,2h),4.36-4.47(m,1h),6.38(d,j＝5.69hz,1h),6.72-6.80(m,1h),6.81-6.89(m,1h),7.16-7.27(m,4h),7.31(d,j＝6.33hz,1h),7.35-7.45(m,2h),8.30-8.37(m,1h)

mses⁺:426

实施例93：n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯非对映异构体混合物

如针对实施例1所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酸锂(中间体14，270mg，1.075mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(294mg，1.183mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.37-1.51(m,9h)2.57-2.79(m,1h)3.06-3.97(m,5h)4.17-4.41(m,2h)4.95-5.28(m,3h)6.83-6.98(m,2h)7.15-7.29(m,4h)7.41(br.s.,1h)7.75(d,j＝6.69hz,1h)

mses⁺:476

实施例94：n-[(1s,2s)-2-[4-(4-氟苯基)氧杂环己烷-4-酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.221mmol)和4-(4-氟苯基)四氢-2h-吡喃-4-甲酸(40mg，0.178mmol)来制备，之后通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.45(s,9h),1.92-2.14(m,2h),2.33-2.54(m,3h),3.45-3.56(m,1h),3.58-3.86(m,4h),3.95-4.08(m,1h),4.93-5.13(m,2h),6.80-6.90(m,1h),7.00-7.10(m,2h),7.16-7.28(m,4h),7.35-7.45(m,2h)

mses^-:453

实施例95：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1r,2r)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

如针对实施例67所描述，使用(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺(实施例63(第二洗脱峰)，0.300g，1.00mmol)和甲胺(2mthf溶液，2.50ml，5.01mmol)来制备。通过在c18二氧化硅上进行反相色谱、用5-95％乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱来纯化粗产物。将粗产物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩。将所得残余物用乙醚研磨，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.32(d,j＝6.97hz,3h)1.97-2.19(m,1h)2.33(s,3h)2.50-2.58(m,1h)3.07-3.20(m,1h)3.55-3.67(m,1h)3.97(d,j＝5.87hz,1h)4.18-4.31(m,1h)7.06-7.22(m,5h)7.25-7.41(m,3h)8.28(d,j＝7.70hz,1h)

mses⁺:313

实施例96和实施例97：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-环丙基-2-(4-氟苯基)乙酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(iadiacelchiralpak，23％ipa+0.5％dea)来分离实施例86，以得到标题化合物。

实施例96-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.05-0.17(m,1h)0.31-0.38(m,1h)0.42-0.65(m,2h)1.29-1.48(m,1h)1.70-1.99(m,2h)2.55-2.65(m,1h)2.75(d,j＝9.90hz,1h)3.13-3.27(m,1h)3.78-4.05(m,2h)7.04-7.23(m,5h)7.26-7.33(m,1h)7.37-7.57(m,2h)8.28(d,j＝6.88hz,1h)

mses⁺:325

实施例97-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm-0.06-0.20(m,1h)0.30-0.40(m,1h)0.43-0.64(m,2h)1.27-1.47(m,1h)1.85-2.14(m,2h)2.36-2.48(m,1h)2.71-2.79(m,1h)3.05-3.17(m,1h)3.81-3.99(m,1h)4.02-4.11(m,1h)7.05-7.23(m,5h)7.27-7.34(m,1h)7.38-7.47(m,2h)8.19-8.34(m,1h)

mses⁺:325

实施例98：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-[(氧杂环己烷-4-基)甲酰胺基]乙酰胺

如针对实施例42所描述，使用(2s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-1-(甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(实施例54，0.2g，0.570mmol)和四氢-2h-吡喃-4-甲酸(0.082g，0.627mmol)来制备，通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱并且通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化，从而得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.42-1.62(m,4h)2.53-2.75(m,2h)3.11-3.40(m,6h)3.77-3.90(m,2h)4.22-4.36(m,1h)4.46-4.69(m,1h)5.44(d,j＝8.07hz,1h)7.09-7.38(m,6h)7.40-7.50(m,2h)8.42-8.54(m,1h)8.63-8.74(m,1h)

mses^-:425

实施例99：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺

向实施例87(153mg，0.371mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(0.150ml，1.947mmol)。在室温下将反应物搅拌18小时。向反应混合物中添加另一份tfa(0.150ml，1.947mmol)并且在室温下再搅拌4小时。在真空中浓缩反应混合物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.45-1.55(m,6h),1.87(br.s.,2h),2.55-2.66(m,1h),3.01-3.14(m,1h),3.98-4.13(m,2h),7.08-7.21(m,5h),7.24-7.32(m,1h),7.35-7.44(m,2h),7.52-7.61(m,1h)

mses⁺:313

实施例100：n-[(1s,2s)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用2-(氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸锂(中间体17，247mg，1.059mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.424mmol)来制备，以得到标题化合物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.33-1.47(m,9h)1.91-2.04(m,2h)2.68-3.11(m,4h)3.13-3.26(m,2h)4.14(d,j＝9.90hz,1h)4.24-4.42(m,1h)5.13-5.26(m,1h)6.93-7.34(m,7h)7.45-7.70(m,1h)8.32-8.44(m,1h)

mses⁺:458

实施例101和实施例102：(2s)-2-(环丙基甲酰胺基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(iadiacelchiralpak，30％ipa)来分离实施例66，以得到标题化合物。

实施例101-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.56-0.72(m,4h)1.79-1.92(m,1h)2.53-2.63(m,1h)3.13-3.24(m,1h)3.38(s,3h)4.22-4.34(m,1h)4.62-4.69(m,1h)5.49(d,j＝8.25hz,1h)7.10-7.32(m,5h)7.32-7.38(m,1h)7.41-7.50(m,2h)8.71(d,j＝7.52hz,1h)8.84(d,j＝8.25hz,1h)

mses⁺:383

实施例102-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.57-0.72(m,4h)1.81-1.91(m,1h)2.65-2.76(m,1h)3.16(s,3h)3.19-3.28(m,1h)4.25-4.35(m,1h)4.47-4.53(m,1h)5.50(d,j＝8.25hz,1h)7.12-7.32(m,6h)7.39-7.51(m,2h)8.74(d,j＝8.07hz,1h)8.84(d,j＝8.25hz,1h)

mses⁺:383

实施例103：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺甲酸盐

如针对实施例75所描述，使用2-(氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸锂(中间体18，152mg，0.565mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(154mg，0.621mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱，接着再次通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱来纯化粗产物，以得到呈甲酸盐形式的标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.62-2.72(m,1h)3.04-3.15(m,2h)3.60-3.74(m,5h)4.00-4.13(m,1h)4.24(d,j＝7.79hz,1h)4.47(d,j＝3.21hz,1h)7.10-7.36(m,5h)7.60-7.69(m,1h)8.21(s,1h)8.39-8.46(m,1h)

mses⁺:394

实施例104：n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙酸锂(中间体19，442mg，1.680mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.672mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，接着通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.32-1.47(m,9h),2.69-3.06(m,4h),3.12(s,3h),3.22-3.30(m,1h),3.56-3.73(m,1h),3.92-4.04(m,1h),4.18(d,j＝17.51hz,1h),4.25-4.43(m,1h),5.12-5.25(m,1h),6.97-7.33(m,7h),7.44-7.68(m,1h),8.42(d,j＝8.80hz,1h)

mses⁺:488

实施例105：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酰胺

如针对实施例50所描述，使用n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例93，354mg，0.744mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.90(br.s.,2h)2.60-2.72(m,1h)3.00-3.29(m,3h)3.39-3.56(m,1h)3.58-3.75(m,1h)3.91-4.07(m,1h)4.12-4.23(m,1h)4.34(s,1h)5.04-5.35(m,1h)7.07-7.34(m,6h)7.56-7.70(m,1h)8.33(d,j＝7.84hz,1h)

mses⁺:376

实施例106和实施例107：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酰胺立体异构体a和b

通过手性sfc(iddiacelchiralpak，34％ipa+0.2％dea)来分离实施例105，以得到标题化合物。

实施例106-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.93(br.s.,2h),2.59-2.72(m,1h),3.00-3.10(m,1h),3.12-3.31(m,2h),3.40-3.52(m,1h),3.61-3.73(m,1h),3.92-4.05(m,1h),4.16(d,j＝8.16hz,1h),4.33(s,1h),5.06-5.32(m,1h),7.08-7.33(m,6h),7.57-7.67(m,1h),8.34(d,j＝7.89hz,1h)

mses⁺:376

实施例107-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.89(br.s.,2h),2.60-2.73(m,1h),3.01-3.29(m,3h),3.39-3.54(m,1h),3.57-3.74(m,1h),3.91-4.06(m,1h),4.17(d,j＝8.07hz,1h),4.33(s,1h),5.06-5.32(m,1h),7.08-7.33(m,6h),7.58-7.68(m,1h),8.34(d,j＝7.79hz,1h)

mses⁺:376

实施例108：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺

如针对实施例50所描述，使用n-[(1s,2s)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例100，24mg，0.052mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.97-2.16(m,4h),2.70-2.84(m,1h),3.08-3.19(m,2h),3.22-3.40(m,3h),4.14-4.30(m,3h),6.81-6.96(m,2h),7.17-7.28(m,3h),7.30-7.47(m,2h),7.48-7.61(m,1h)

mses⁺:358

实施例109和实施例110：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酰胺立体异构体a和b

如针对实施例50所描述，使用n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体22，450mg，0.906mmol)来制备。通过在碱性二氧化硅上进行管柱色谱、依序用0-100％乙酸乙酯/石油醚和0-10％甲醇(含0.1％氨)/dcm洗脱，接着两次通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

实施例109-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(300mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.93-2.10(m,2h),2.66-2.82(m,1h),3.22-3.42(m,1h),4.10-4.33(m,2h),6.26-6.50(m,1h),6.80-7.02(m,4h),7.13-7.26(m,4h),7.29-7.38(m,1h),7.59-7.69(m,1h),7.73-7.80(m,1h)

mses⁺:397

实施例110-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.93-2.10(m,2h),2.53-2.63(m,1h),3.19-3.26(m,1h),4.01-4.17(m,2h),6.69(s,1h),6.97-7.04(m,1h),7.10-7.49(m,7h),7.82-7.89(m,1h),8.20(s,1h),8.74(d,j＝6.51hz,1h)

mses⁺:397

实施例111：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙酰胺

如针对实施例50所描述，使用n-[(1s,2s)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例104，71mg，0.146mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.15(br.s.,2h),2.61-2.73(m,1h),2.78-2.86(m,1h),2.91-3.16(m,6h),3.57-3.67(m,1h),3.92-4.05(m,2h),4.14-4.20(m,1h),4.23(d,j＝2.11hz,1h),7.05-7.33(m,6h),7.54-7.67(m,1h),8.31(d,j＝7.89hz,1h)

mses⁺:488

实施例112：(2s)-n-[(1r,2r)-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺

在-78℃下，在氮下将dast(0.037ml，0.282mmol)缓慢添加至(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1r,2r)-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺(中间体51的对映异构体，0.05g，0.141mmol)于dcm(1ml)中的悬浮液中。在-78℃下将反应物搅拌90分钟。用饱和nahco3水溶液淬灭反应物，用dcm稀释并且允许升温至室温。分离诸相并且在真空中浓缩有机层。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm1.43(d,j＝7.15hz,3h)2.62-2.72(m,1h)3.35-3.44(m,1h)3.47-3.64(m,3h)3.66-3.91(m,3h)4.26-4.33(m,1h)5.03-5.26(m,1h)6.99-7.07(m,2h)7.18-7.40(m,6h)

mses⁺:357

实施例113：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1r,2r)-1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

在氮下将mcpba(0.170g，0.759mmol)添加至(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺(中间体23，0.1g，0.304mmol)于dcm(2ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌1小时。添加氢氧化钙(0.084g，1.138mmol)，接着搅拌20分钟。添加mgso4并且过滤悬浮液，并且在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.31(d,j＝6.90hz,3h)2.66-2.76(m,1h)3.12(s,3h)3.33-3.42(m,1h)3.56(q,j＝6.90hz,1h)4.64-4.70(m,1h)4.75-4.82(m,1h)7.07-7.17(m,2h)7.26-7.40(m,5h)7.45-7.53(m,1h)8.61(d,j＝7.15hz,1h)

mses⁺:362

实施例114：(2s)-n-[(1s,2s)-1-{双[(1,3-噁唑-2-基)甲基]氨基}-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺

在氮下将三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.474mmol)添加至(s)-n-((1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺(实施例34，75mg，0.237mmol)、噁唑-2-甲醛(28mg，0.288mmol)和冰醋酸(0.016ml，0.284mmol)于dcm(1ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌6小时。使反应混合物分配在dcm与饱和nahco3水溶液之间。分离诸相并且用dcm将水相萃取两次。在真空中浓缩所合并的有机物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.38(d,j＝7.15hz,3h),2.71-2.83(m,1h),3.10-3.23(m,1h),3.47-3.60(m,2h),3.63-3.76(m,2h),3.79-3.93(m,1h),4.22(d,j＝6.60hz,1h),4.52-4.70(m,1h),6.79(s,2h),6.98-7.12(m,1h),7.14-7.33(m,5h),7.43-7.58(m,1h),8.18(s,2h),8.49(d,j＝8.25hz,1h)

mses⁺:479.3

实施例115：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺

在氮下将tfa(0.168ml，2.186mmol)添加至n-[(1s,2s)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体25，100mg，0.219mmol)于dcm(1.0ml)中的悬浮液中。在室温下将反应物搅拌24小时。将反应混合物负载至阳离子交换滤筒上，用甲醇洗涤并且用2m氨/甲醇溶液洗脱，接着在真空中浓缩，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.63-2.75(m,1h),2.99-3.09(m,1h),3.13-3.28(m,2h),3.33-3.44(m,3h),3.64-3.79(m,1h),3.94-4.12(m,2h),4.19-4.29(m,1h),5.08-5.33(m,1h),7.11-7.26(m,5h),7.29-7.38(m,1h),7.44-7.53(m,2h),8.27-8.36(m,1h)

mses⁺:358

实施例116和实施例117：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺单一立体异构体a和b

通过手性sfc(addiacelchiralpak，18％etoh+0.2％dea)来分离实施例115，以得到标题化合物。

实施例116-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.89(br.s.,2h),2.60-2.71(m,1h),2.97-3.12(m,2h),3.14-3.21(m,1h),3.44(t,j＝6.92hz,1h),3.68(t,j＝6.92hz,1h),3.93-4.04(m,1h),4.17(d,j＝7.98hz,1h),4.32(s,1h),4.67-4.78(m,1h),6.42-6.89(m,1h),7.05-7.33(m,6h),7.56-7.67(m,1h),8.34(d,j＝7.70hz,1h)

mses⁺:424

实施例117-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.91(d,j＝4.58hz,2h),2.59-2.72(m,1h),2.97-3.11(m,2h),3.13-3.22(m,1h),3.43(t,j＝6.56hz,1h),3.70(t,j＝6.69hz,1h),3.90-4.03(m,1h),4.16(d,j＝8.16hz,1h),4.31(s,1h),4.65-4.79(m,1h),6.41-6.91(m,1h),7.04-7.37(m,6h),7.52-7.68(m,1h),8.34(d,j＝7.79hz,1h)

mses⁺:424

实施例118：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺单一立体异构体

如针对实施例115所描述，使用n-[(1s,2s)-2-[2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体26，240mg，0.458mmol)和tfa(0.353ml，4.58mmol)来制备。通过阳离子交换滤筒来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.56-3.01(m,3h),3.04-3.27(m,3h),3.34-3.43(m,1h),3.59-3.72(m,1h),3.93-4.04(m,2h),4.21(d,j＝7.89hz,1h),5.09-5.31(m,1h),7.12-7.25(m,5h),7.31(d,j＝6.60hz,1h),7.46-7.52(m,2h),8.28(d,j＝7.70hz,1h)

mses⁺:358

实施例119：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁-1-基]-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺

如针对实施例115所描述，使用n-[(1s,2s)-2-{2-[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁-1-基]-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺基}-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体28，240mg，0.458mmol)和tfa(0.353ml，4.58mmol)来制备。通过阳离子交换滤筒来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.33(br.s.,2h),2.62-2.76(m,1h),2.96-3.22(m,3h),3.39-3.50(m,1h),3.63-3.74(m,1h),3.93-4.08(m,1h),4.13-4.22(m,1h),4.32(d,j＝2.57hz,1h),4.65-4.80(m,1h),6.43-6.91(m,1h),7.06-7.37(m,6h),7.52-7.70(m,1h),8.36(d,j＝7.79hz,1h)

mses⁺:424

实施例120：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-3-苯基吡咯烷-3-甲酰胺

如针对实施例115所描述，使用3-(((1s,2s)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨甲酰基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体50，90mg，0.173mmol)和tfa(0.130ml，1.687mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.83-2.29(m,2h),2.53-2.63(m,1h),2.65-3.17(m,5h),3.21-3.40(m,1h),3.86(d,j＝11.10hz,1h),3.98-4.17(m,2h),7.10-7.41(m,10h),7.86-8.01(m,1h)

mses⁺:322

实施例121：n-[(1s,2s)-2-(5-氧代基-3-苯基吡咯烷-3-酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用5-氧代基-3-苯基吡咯烷-3-甲酸(50mg，0.244mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.242mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.37-1.52(m,9h),2.45-2.61(m,1h),2.64-2.85(m,1h),3.02-3.25(m,1h),3.36-3.49(m,1h),3.56-3.76(m,1h),4.04-4.29(m,2h),4.88-4.96(m,1h),5.03-5.12(m,1h),5.61-5.72(m,1h),6.56-6.67(m,1h),7.12-7.25(m,4h),7.28-7.46(m,5h)

mses⁺:436

实施例122：n-[(1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-5-氧代基-3-苯基吡咯烷-3-甲酰胺

如针对实施例115所描述，使用n-[(1s,2s)-2-(5-氧代基-3-苯基吡咯烷-3-酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例121，20mg，0.046mmol)和tfa(0.034ml，0.439mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.76-1.83(m,2h),2.40-2.55(m,1h),2.71-2.81(m,1h),3.04-3.30(m,2h),3.59-3.69(m,1h),3.91-4.04(m,1h),4.08-4.27(m,2h),5.57-5.72(m,1h),5.74-5.89(m,1h),7.09-7.35(m,7h),7.37-7.44(m,2h)

mses⁺:336

实施例123：n-[(1s,2s)-2-(3-氧代基-1-苯基环丁酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用3-氧代基-1-苯基环丁烷甲酸(77mg，0.403mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.403mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.50(s,9h),2.47-2.62(m,1h),3.35-3.61(m,3h),3.78-4.04(m,2h),4.10-4.27(m,1h),4.86-5.10(m,2h),6.30-6.45(m,1h),7.14-7.29(m,4h),7.36-7.54(m,5h)

mses⁺:421

实施例124、实施例125、实施例126和实施例127：2-(2,4-二氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酰胺立体异构体a、b、c和d

如针对实施例1所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酸锂(中间体21，351mg，1.290mmol)和(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体4，221mg，1.354mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗物质。通过手性sfc(iddiacelchiralpak，21％ipa)来分离立体异构体，得到3个峰。第一个为两种立体异构体的混合物，通过手性sfc(addiacelchiralpak，20％meoh)对其进行进一步分离，以得到标题化合物。

实施例124-立体异构体a-第一洗脱峰的第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm2.59-2.76(m,1h),3.38-3.54(m,4h),4.54-4.68(m,2h),6.03(d,j＝5.69hz,1h),6.79(s,1h),6.82-6.99(m,3h),7.16-7.38(m,5h),7.52-7.63(m,1h),7.71-7.77(m,1h)

mses⁺:412

实施例125-立体异构体b-第一洗脱峰的第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm2.59-2.69(m,1h),3.39-3.51(m,4h),4.56-4.68(m,2h),6.02(d,j＝6.88hz,1h),6.79(s,1h),6.83-6.99(m,3h),7.16-7.40(m,5h),7.52-7.64(m,1h),7.70-7.78(m,1h)

mses⁺:412

实施例126-立体异构体c-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm2.57-2.70(m,1h),3.37-3.53(m,4h),4.55-4.64(m,1h),4.66(d,j＝3.76hz,1h),6.06(d,j＝7.43hz,1h),6.79(s,1h),6.83-6.99(m,3h),7.14-7.31(m,4h),7.36(d,j＝6.97hz,1h),7.52-7.64(m,1h),7.68-7.78(m,1h)

mses⁺:412

实施例127-立体异构体d-第三洗脱峰

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm2.61-2.76(m,1h),3.37-3.51(m,4h),4.54-4.69(m,2h),6.02(d,j＝6.88hz,1h),6.79(s,1h),6.83-7.00(m,3h),7.16-7.38(m,5h),7.53-7.62(m,1h),7.71-7.77(m,1h)

mses⁺:412

实施例128、实施例129、实施例130和实施例131：2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酰胺立体异构体a、b、c和d

如针对实施例1所描述，使用2-(4-氟苯基)-2-(6-氧代基-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酸锂(中间体31，351mg，1.290mmol)和(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体4，221mg，1.354mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗物质。通过手性sfc(lux-c4diacelchiralpak，34％meoh)来分离立体异构体，得到2个峰。两个均为两种立体异构体的混合物，通过手性sfc(addiacelchiralpak，18％meoh，峰1)对其进行进一步分离，以得到立体异构体a和b，或通过手性sfc(icdiacelchiralpak，20％etoh，峰2)对其进行进一步分离，以得到立体异构体c和d。

实施例128-立体异构体a-第一洗脱峰的第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm2.60-2.73(m,1h),3.37-3.51(m,4h),4.53-4.65(m,2h),6.06(d,j＝5.87hz,1h),6.63(s,1h),6.86-6.95(m,1h),7.02-7.12(m,2h),7.15-7.36(m,5h),7.42-7.51(m,2h),7.74-7.80(m,1h)

mses⁺:416(m+na)

实施例129-立体异构体b-第一洗脱峰的第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm2.58-2.68(m,1h),3.36-3.50(m,4h),4.53-4.67(m,2h),6.06(d,j＝7.06hz,1h),6.63(s,1h),6.87-6.94(m,1h),7.03-7.12(m,2h),7.15-7.31(m,4h),7.35(d,j＝7.15hz,1h),7.42-7.51(m,2h),7.73-7.80(m,1h)

mses⁺:416(m+na)

实施例130-立体异构体c-第二洗脱峰的第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm2.57-2.68(m,1h),3.38-3.51(m,4h),4.55-4.63(m,1h),4.63-4.65(m,1h),6.06(d,j＝7.15hz,1h),6.63(s,1h),6.86-6.94(m,1h),7.02-7.12(m,2h),7.15-7.31(m,4h),7.35(d,j＝6.69hz,1h),7.42-7.52(m,2h),7.72-7.81(m,1h)

mses⁺:416(m+na)

实施例131-立体异构体d-第二洗脱峰的第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm2.61-2.73(m,1h),3.38-3.50(m,4h),4.55-4.65(m,2h),6.06(d,j＝5.96hz,1h),6.63(s,1h),6.87-6.94(m,1h),7.01-7.11(m,2h),7.15-7.30(m,4h),7.33(d,j＝7.52hz,1h),7.42-7.51(m,2h),7.73-7.79(m,1h)

mses⁺:416(m+na)

实施例132：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

在-78℃下，在氮下将甲磺酸酐(0.419g，2.405mmol)于thf(3ml)中的溶液逐滴添加至(s)-2-(4-氟苯基)-n-((1r,2s)-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺(实施例62，立体异构体a，0.36g，1.203mmol)和三乙胺(0.503ml，3.61mmol)于thf(3ml)中的溶液中。在盐/冰浴中将反应物搅拌20分钟。添加甲烷硫醇钠(0.253g，3.61mmol)和15-冠-5(0.714ml，3.61mmol)于thf(1ml)中的悬浮液。在冰浴中将反应物搅拌1小时。再添加于thf(1ml)中的甲烷硫醇钠(168mg，2.406mmol)和15-冠-5(0.476ml，2.406mmol)，并且在冰浴中将反应物再搅拌1小时。使混合物分配在乙酸乙酯与水之间。分离诸相并且用乙酸乙酯萃取水相。用饱和盐水洗涤所合并的有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩，得到粗制(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺。在氮下将mcpba(0.673g，3.01mmol)添加至((2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺(0.396g，1.202mmol)于dcm(6ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌30分钟。添加氢氧化钙(0.334g，4.51mmol)，接着搅拌20分钟。添加mgso4并且过滤悬浮液，并且在真空中浓缩。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用17-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物。使产物从乙酸乙酯/庚烷中再结晶，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.32(d,j＝7.02hz,3h)2.78-2.91(m,1h)3.02(s,3h)3.35-3.50(m,1h)3.53-3.65(m,1h)4.51(d,j＝2.06hz,1h)4.78-4.90(m,1h)7.04-7.17(m,2h)7.21-7.41(m,5h)7.46(d,j＝7.57hz,1h)8.59(d,j＝7.01hz,1h)

mses⁺:362

实施例133：(2s)-2-(2,4-二氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-[(嘧啶-2-基)氨基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

在氮下将dipea(0.110ml，0.632mmol)添加至(s)-n-((1s,2s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙酰胺(实施例34，100mg，0.316mmol)和2-氯嘧啶(44mg，0.384mmol)于乙醇(1.6ml)中的溶液中。在室温下将反应物搅拌4天。在120℃下在微波辐照下将混合物加热6.5小时。在干燥氮流下浓缩反应混合物。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.41(d,j＝7.06hz,3h),2.65-2.77(m,1h),3.55-3.65(m,1h),3.78-3.87(m,1h),4.11-4.23(m,1h),5.45-5.53(m,1h),5.59(d,j＝8.07hz,1h),6.55(t,j＝4.81hz,1h),6.66-6.77(m,2h),7.16-7.33(m,6h),8.15(br.s.,2h)

mses⁺:395

实施例134：(2s)-n-[(1s,2s)-1-(乙基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺

如针对实施例67所描述，使用(2s)-2-(4-氟苯基)-n-(顺式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)丙酰胺(实施例62，立体异构体a，0.100g，0.334mmol)和乙胺(0.835ml，1.670mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.86(t,j＝7.11hz,3h)1.32(d,j＝7.06hz,3h)2.27-2.47(m,2h)2.57-2.69(m,1h)3.09-3.26(m,1h)3.54-3.65(m,1h)3.85-3.95(m,1h)4.12-4.30(m,1h)5.76(s,1h)7.06-7.21(m,5h)7.22-7.27(m,1h)7.31-7.41(m,2h)8.29(d,j＝8.07hz,1h)

mses⁺:327

实施例135：2-(环丙基甲氧基)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基乙酰胺

如针对实施例113所描述，使用2-(环丙基甲氧基)-n-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基乙酰胺(中间体34，225mg，0.613mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.02-0.23(m,2h)0.32-0.54(m,2h)1.04(d,j＝7.70hz,1h)2.79-3.04(m,4h)3.16-3.48(m,3h)4.67-4.98(m,3h)7.19-7.46(m,8h)7.48-7.59(m,1h)8.55-8.79(m,1h)

mses⁺:400

实施例136、实施例137、实施例138和实施例139：2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺立体异构体a、b、c和d

如针对实施例1所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酸锂(中间体14，153mg，0.609mmol)和(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体4，119mg，0.731mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，得到四种立体异构体的混合物。通过手性sfc(addiacelchiralpak，12％etoh)来纯化所述四种立体异构体，以得到三个峰(立体异构体a、b和立体异构体c与d的混合物)。通过手性sfc(lux-c4diacelchiralpak，24％meoh)来进一步纯化第三个峰(立体异构体c和d)，以得到立体异构体c和d。

实施例136-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.71-2.83(m,1h),3.07-3.29(m,3h),3.36(s,3h),3.40-3.52(m,1h),3.55-3.70(m,1h),4.26-4.43(m,2h),4.78(d,j＝5.41hz,1h),5.05-5.31(m,1h),7.06-7.36(m,6h),7.48-7.66(m,1h),8.53(d,j＝8.44hz,1h)

mses⁺:391

实施例137-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.70-2.81(m,1h),3.07-3.30(m,6h),3.40-3.52(m,1h),3.54-3.68(m,1h),4.26-4.44(m,2h),4.80(d,j＝5.23hz,1h),5.05-5.32(m,1h),7.08-7.17(m,1h),7.18-7.33(m,5h),7.51-7.65(m,1h),8.53(d,j＝8.53hz,1h)

mses⁺:391

实施例138-立体异构体c-第三洗脱峰的第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.72-2.83(m,1h),3.10-3.28(m,3h),3.36(s,3h),3.39-3.52(m,1h),3.55-3.68(m,1h),4.28-4.40(m,2h),4.78(d,j＝5.50hz,1h),5.07-5.31(m,1h),7.08-7.17(m,1h),7.18-7.33(m,5h),7.51-7.63(m,1h),8.53(d,j＝8.62hz,1h)

mses⁺:391

实施例139-立体异构体d-第三洗脱峰的第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.70-2.81(m,1h),3.06-3.29(m,6h),3.39-3.52(m,1h),3.55-3.68(m,1h),4.27-4.42(m,2h),4.79(d,j＝5.41hz,1h),5.05-5.31(m,1h),7.05-7.35(m,6h),7.52-7.64(m,1h),8.53(d,j＝8.53hz,1h)

mses⁺:391

实施例140、实施例141、实施例142和实施例143：2-(4-氟苯基)-2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺立体异构体a、b、c和d

如针对实施例1所描述，使用2-(3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸锂(中间体24，124mg，0.532mmol)和(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体4，104mg，0.638mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗产物，得到四种立体异构体的混合物。通过手性sfc(icdiacelchiralpak，36％ipa)来纯化所述四种立体异构体，得到两个峰(立体异构体a、b和c的混合物，以及立体异构体d)。通过手性sfc(addiacelchiralpak，18％etoh)来进一步纯化峰1(立体异构体a、b和c)，得到立体异构体a和立体异构体b与c的混合物。通过手性sfc(lux-c4diacelchiralpak，14％meoh)来进一步纯化第二运行的峰2(立体异构体b和c)，得到立体异构体b和c。

实施例140-立体异构体a-第一洗脱峰的第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.69-2.79(m,1h),3.08-3.24(m,6h),3.33-3.43(m,1h),3.56-3.69(m,1h),3.98(s,1h),4.27-4.39(m,1h),4.77(d,j＝5.59hz,1h),5.08-5.30(m,1h),7.12-7.30(m,6h),7.41-7.50(m,2h),8.44(d,j＝8.71hz,1h)

mses⁺:373

实施例141-立体异构体b-第一洗脱峰的第二洗脱峰的第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.70-2.80(m,1h),3.03-3.24(m,3h),3.32-3.48(m,4h),3.56-3.68(m,1h),3.98(s,1h),4.27-4.39(m,1h),4.76(d,j＝5.69hz,1h),5.05-5.33(m,1h),7.13-7.31(m,6h),7.40-7.50(m,2h),8.44(d,j＝8.53hz,1h)

mses⁺:373

实施例142-立体异构体c-第一洗脱峰的第二洗脱峰的第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.69-2.79(m,1h),3.08-3.23(m,6h),3.33-3.43(m,1h),3.56-3.69(m,1h),3.98(s,1h),4.28-4.39(m,1h),4.77(d,j＝5.59hz,1h),5.07-5.32(m,1h),7.12-7.31(m,6h),7.40-7.51(m,2h),8.45(d,j＝8.71hz,1h)

mses⁺:373

实施例143-立体异构体d-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.70-2.79(m,1h),3.03-3.21(m,3h),3.32(s,3h),3.33-3.40(m,1h),3.55-3.67(m,1h),3.97(s,1h),4.26-4.39(m,1h),4.75(d,j＝5.50hz,1h),5.06-5.29(m,1h),7.11-7.31(m,6h),7.39-7.49(m,2h),8.44(d,j＝8.62hz,1h)

mses⁺:373

实施例144：(2r)-2-(环丙基甲酰胺基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺

如针对实施例11所描述，使用2-(环丙基甲酰胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸(中间体35，0.275g，1.159mmol)和(反式)-1-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺(中间体4，0.208g，1.275mmol)来制备。通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用18-75％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化粗物质，以得到呈非对映异构体混合物形式的产物。通过手性sfc(addiacelchiralpak，32％etoh)来纯化粗物质，得到3个峰，其中峰2对应于标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.58-0.71(m,4h)1.85-1.92(m,1h)2.53-2.76(m,1h)3.14-3.41(m,4h)4.24-4.34(m,1h)4.47-4.68(m,1h)5.50(d,j＝8.25hz,1h)7.13-7.50(m,8h)8.67-8.87(m,2h)

mses^-:381

实施例145、实施例146、实施例147和实施例148：2-(环丙基甲氧基)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-苯基乙酰胺立体异构体a、b、c和d

通过手性sfc(lux-c4diacelchiralpak，32％etoh)来分离实施例135，得到三个峰。峰1为两种立体异构体(c和d)的混合物，并且峰2和峰3为单独的立体异构体(分别为a和b)。通过手性sfc(icdiacelchiralpak，40％ipa)来进一步纯化峰1，以得到分别为立体异构体c和d的峰1和2。

实施例145-立体异构体a-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.08-0.15(m,2h)0.39-0.46(m,2h)0.95-1.08(m,1h)2.86-2.95(m,1h)3.00(s,3h)3.16-3.24(m,1h)3.34-3.43(m,1h)4.70-4.77(m,1h)4.80(s,1h)4.84-4.93(m,1h)7.24-7.43(m,8h)7.47-7.57(m,1h)8.57-8.68(m,1h)

mses⁺:400

实施例146-立体异构体b-第三洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.07-0.24(m,2h),0.38-0.50(m,2h),0.95-1.11(m,1h),2.77-2.95(m,4h),3.15-3.25(m,1h),3.34-3.49(m,1h),4.76-4.94(m,3h),7.24-7.46(m,8h),7.50-7.56(m,1h),8.66-8.74(m,1h)

mses⁺:400

实施例147-立体异构体c-第一洗脱峰的第一洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.07-0.17(m,2h),0.39-0.47(m,2h),0.97-1.08(m,1h),2.87-2.96(m,1h),3.00(s,3h),3.16-3.25(m,1h),3.34-3.43(m,1h),4.71-4.76(m,1h),4.81(s,1h),4.85-4.93(m,1h),7.24-7.43(m,8h),7.47-7.54(m,1h),8.59-8.67(m,1h)

mses⁺:400

实施例148-立体异构体d-第一洗脱峰的第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.10-0.21(m,2h),0.42-0.49(m,2h),0.99-1.09(m,1h),2.82-2.90(m,1h),2.92(s,3h),3.15-3.25(m,1h),3.35-3.46(m,1h),4.77-4.84(m,2h),4.85-4.94(m,1h),7.24-7.45(m,8h),7.50-7.56(m,1h),8.65-8.74(m,1h)

mses⁺:400

实施例149和实施例150：(2s)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺和(2s)-n-(反式)-[1-(乙磺酰基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺

将(2s)-2-甲氧基-n-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基乙酰胺与(2s)-2-甲氧基-n-(反式)-[1-(乙基硫烷基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-2-苯基乙酰胺的混合物(中间体38，218mg，0.666mmol)溶解于dcm(10ml)中并且添加mcpba(287mg，1.665mmol)。在室温下将反应物搅拌2小时。用饱和nahco3水溶液洗涤反应混合物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗产物，以得到标题化合物。

实施例149：(2s)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm2.81-2.96(m,4h),3.31(s,3h),3.35-3.47(m,1h),4.67(s,1h),4.78-4.97(m,2h),7.23-7.45(m,8h),7.53(d,j＝7.57hz,1h),8.79(d,j＝7.29hz,1h)

mses⁺:360

实施例150：(2s)-n-(反式)-(1-乙磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm1.10(t,j＝7.43hz,3h),2.80-3.18(m,3h),3.28(s,3h),3.40(s,1h),4.68(s,1h),4.76-4.94(m,2h),7.19-7.47(m,8h),7.53(d,j＝7.63hz,1h),8.79(d,j＝7.70hz,1h)

mses⁺:374

实施例151：n-[(1s,2s)-2-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酰胺基}-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酸锂(中间体39，84mg，0.378mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.378mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.36-1.51(m,12h),2.49-2.67(m,1h),3.30-3.48(m,1h),3.49-3.62(m,1h),4.03-4.24(m,1h),4.92-5.07(m,2h),6.30-6.73(m,2h),7.02-7.11(m,2h),7.13-7.26(m,4h),7.29-7.37(m,2h)

mses⁺:447

实施例152：n-[(1s,2s)-2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸(中间体40，64mg，0.323mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.484mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.36-1.50(m,12h),2.45-2.70(m,1h),3.26-3.48(m,1h),3.80-3.97(m,4h),4.11-4.28(m,1h),4.83-5.09(m,2h),6.41-6.55(m,1h),6.60-6.73(m,2h),7.11-7.31(m,5h)

mses⁺:429

实施例153：n-[(1s,2s)-2-[2-(2-氯-4-氟苯基)丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用2-(2-氯-4-氟苯基)丙酸(中间体41，90mg，0.444mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.444mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.36-1.52(m,12h),2.51-2.71(m,1h),3.32-3.50(m,1h),3.94-4.06(m,1h),4.09-4.29(m,1h),4.93-5.08(m,2h),6.50-6.63(m,1h),6.98-7.08(m,1h),7.11-7.27(m,5h),7.40-7.49(m,1h)

mses⁺:433

实施例154：n-[(1s,2s)-2-{2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酰胺基}-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯

如针对实施例1所描述，使用2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(中间体42，35mg，0.148mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(37mg，0.149mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,二氯甲烷-d2)δppm1.31-1.53(m,12h),2.46-2.70(m,1h),3.29-3.57(m,1h),3.85-3.98(m,1h),4.03-4.23(m,1h),4.92-5.08(m,2h),6.43-6.62(m,1h),7.13-7.32(m,5h),7.33-7.42(m,1h),7.66-7.75(m,1h)

mses⁺:467

实施例155：(2r)-2-(4-氟苯基)-n-[(1r,2r)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

如针对实施例11所描述，使用(r)-2-(4-氟苯基)丙酸(60mg，0.357mmol)和n-[(2r)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体43，94mg，0.357mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.33(d,j＝6.88hz,3h),2.15(s,3h),2.58-2.69(m,1h),3.14-3.28(m,1h),3.53-3.66(m,1h),3.80-3.88(m,1h),4.15-4.29(m,1h),7.05-7.28(m,6h),7.31-7.42(m,2h),8.28(d,j＝7.43hz,1h)

mses⁺:313

实施例156：n-[(1s,2s)-2-[2-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯非对映异构体混合物

将甲磺酸酐(43.9mg，0.252mmol)于thf(0.5ml)中的溶液添加至((1s,2s)-2-(3-羟基-2-苯基丙酰胺基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体15，50mg，0.126mmol)和三乙胺(0.051ml，0.378mmol)于thf(1ml)中的冰浴冷却溶液中。30分钟之后，添加吡咯烷(44.8mg，0.631mmol)并且允许反应18小时。使反应混合物分配在dcm与水之间并且收集有机物，干燥(相分离器)并且在真空中浓缩。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化所得残余物，以得到呈非对映异构体混合物形式的标题化合物，因为在反应期间观察到外消旋化。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm1.38-1.55(m,9h),1.74-1.87(m,4h),2.53-2.84(m,7h),3.11-3.30(m,1h),3.35-3.43(m,1h),3.74-3.86(m,1h),4.30-4.47(m,1h),4.94-5.07(m,1h),7.11-7.44(m,10h)

mses⁺:450

实施例157：(2r)-2-(4-氟苯基)-n-[(1s,2s)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

如针对实施例11所描述，使用(r)-2-(4-氟苯基)丙酸(60mg，0.357mmol)和((1s,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(84mg，0.321mmol)(中间体44，94mg，0.357mmol)来制备。通过负载有meoh的阳离子交换滤筒并用2mnh3/meoh洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(300mhz,cd2cl2)δppm1.39-1.50(m,3h),2.45-2.59(m,4h),3.27-3.41(m,1h),3.45-3.57(m,1h),3.98-4.12(m,1h),4.35-4.53(m,1h),5.78-6.01(m,1h),6.95-7.09(m,2h),7.11-7.40(m,6h)

mses⁺:313

实施例158和实施例159：(2r)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺和(2s)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺立体异构体a和b

将甲磺酸酐(0.232g，1.332mmol)于thf(2ml)中的溶液添加至(2s)-n-(反式)-(1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺(中间体37(其已静置约6周并且已在ome位置发生差向异构化)，0.198g，0.666mmol)和三乙胺(0.271ml，1.998mmol)于thf(4ml)中的丙酮/干冰冷却后的溶液中，并且使反应物升温至0℃并保持30分钟。添加甲烷硫醇钠(0.233mg，3.33mmol)和15-冠-5(733mg，3.33mmol)并且使反应物升温至室温并保持18小时。使反应物分配在dcm与水之间。干燥(相分离器)有机相并且在真空中浓缩。将残余物吸收于dcm(2ml)中。添加mcpba(287mg，1.665mmol)并且在室温下将反应物搅拌2小时。用饱和nahco3水溶液洗涤反应混合物，并且通过在二氧化硅上进行管柱色谱、用0-100％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，以得到产物的混合物。通过手性sfc(lux-c4diacelchiralpak，23％etoh)来纯化残余物，以得到标题化合物。

实施例158：(2r)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺-立体异构体a-第一洗脱峰

¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm2.70-3.06(m,4h),3.27(s,3h),3.35-3.47(m,1h),4.67(s,1h),4.76-4.98(m,2h),7.23-7.42(m,7h),7.49-7.58(m,1h),8.71-8.85(m,1h)

mses⁺:360

实施例159：(2s)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺-立体异构体b-第二洗脱峰

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm2.87-2.95(m,1h),3.03(s,3h),3.27(s,3h),3.35-3.44(m,1h),4.67(s,1h),4.74-4.82(m,1h),4.83-4.96(m,1h),7.22-7.41(m,7h),7.47-7.55(m,1h),8.67-8.80(m,1h)

mses⁺:360

实施例160：(2s)-2-(4-氟苯基)-n-[(1r,2s)-1-(甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基]丙酰胺

如针对实施例11所描述，使用(r)-2-(4-氟苯基)丙酸(27mg，0.240mmol)和n-[(1r,2s)-2-氨基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(42mg，0.160mmol)(中间体45，94mg，0.357mmol)来制备。通过负载有meoh的阳离子交换滤筒并用于meoh中的2mnh3洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.25-1.34(m,3h),1.99(s,3h),2.74-2.85(m,1h),2.98-3.12(m,1h),3.62-3.74(m,1h),3.89-4.02(m,1h),4.44-4.58(m,1h),7.02-7.45(m,8h),7.82-7.95(m,1h)

mses⁺:313

实施例161：2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺

如针对实施例113所描述，使用2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-(甲硫基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(中间体48，0.600g，1.556mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.02-0.20(m,2h),0.36-0.51(m,2h),0.95-1.09(m,1h),2.78-2.90(m,1h),2.92-3.05(m,3h),3.13-3.24(m,1h),3.29-3.32(m,1h),3.35-3.48(m,1h),4.79-4.93(m,2h),7.08-7.56(m,8h),8.68-8.79(m,1h)

mses⁺:418

实施例162：2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-甲磺酰基-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺

如针对实施例113所描述，使用2-(环丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-n-(反式)-(1-(甲硫基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酰胺(中间体49，0.716g，1.857mmol)来制备。通过反相制备型hplc、用乙腈/水(含0.1％氨)洗脱来纯化粗物质，以得到标题化合物。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.03-0.18(m,2h),0.35-0.53(m,2h),0.92-1.10(m,1h),2.83-3.04(m,4h),3.13-3.22(m,1h),3.27-3.31(m,1h),3.34-3.46(m,1h),4.70-4.76(m,1h),4.79-4.91(m,2h),7.05-7.57(m,8h),8.61-8.69(m,1h)

mses⁺:418

3.本发明化合物的生物学效力

mglur7测定

测试化合物活化mglur7的能力由其减少毛喉素(forskolin)刺激的camp产生的能力决定。使用表达cre-luc报告基因和人类mglur7基因的稳定cho细胞系在cre引导的荧光素酶报告基因测定中评估化合物。在该细胞系中，camp的产生刺激荧光素酶基因转录，并且然后在发光酶分析(steadyglo测定；promegae2550)中测量荧光素酶活性。mglur7的活化减少毛喉素刺激的发光信号。

测定的前一天，在384孔板中在dmso(100×最终测定浓度(fac))中连续稀释化合物，然后将所述板在室温(rt)下在黑暗中储存，直至使用。将细胞以12.5×10³个/孔接种于白色透明底的384孔板(corning3707)中，并且在室温下静置1小时，继而进行过夜培育(37℃)。第二天，将dmso化合物板在opti-memi(lifetechnologies11058021)中1:20稀释(5xfac)。从细胞板中移除生长培养基并且将其替换为15μlopti-memi，继而添加5μl5x化合物板并且培育十五分钟(37℃)。然后向诸孔中添加毛喉素(sigmaf3917)(5μl，2.5μm)，并且将所述板培育五小时(37℃)。在该培育期间，使steadyglo底物试剂升温至37℃。通过将1小瓶冻干底物的内容物溶解于100mlsteady-glo缓冲液中来制备该试剂的等分试样(11ml；储存在-20℃下)。向所有孔中添加25μl底物并且在室温下在板振荡器上将所述板培育三十分钟(300rpm；在黑暗中)。然后使用envision多标记读取器(perkinelmer)测量发光。

使用10点、半对数浓度-反应范围来检查化合物活性，并且在一式两份的孔中测试各浓度。将发光值相对于‘最大值’(单独毛喉素)和‘最小值’(存在工具mglur7激动剂时的毛喉素)对照进行正规化。使用非线性回归和四参数曲线拟合，根据该数据推导出ec50值。实施例的化合物的ec50值示于表1中。

结果

表1

参考文献

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