本申请要求于2016年2月5日提交的美国临时申请号62/291,900和于2016年8月16日提交的美国临时申请号62/375,712的权益，其中的每个的全部教导通过引用被并入本文。
发明的背景
寄生性原生动物感染是人类健康的主要关注的问题。弓形体病是由鼠弓形体(toxoplasmagondii)(鼠弓形体(t.gondii))引起的寄生虫感染。尽管弓形体病大多数通常是无症状的，但是感染有弓形体病的人可以经历严重的症状(包含癫痫发作、差的协调性、肺损伤、眼损伤和脑损伤)；并且如果不治疗，则免疫妥协的患者中的感染往往是致命的。其他寄生性原生动物感染包含由利什曼原虫属的原生动物(包含大型利什曼原虫(leishmaniamajor)(l.major)、热带利什曼原虫(leishmaniatropica)(l.tropica)、巴西利什曼原虫(leishmaniabrasiliensis)(l.brasiliensis)和杜氏利什曼原虫(leishmaniadonovani)(l.donovani)引起的利什曼病(leishmaniasis)(也称为利什曼病(leishmaniosis))；由原生动物克氏锥虫(trypanosomacruzi)(t.cruzi)引起的恰加斯病；由原生动物布氏锥虫(trypanosomabrucei)(t.brucei)引起的人类非洲锥虫病(也称为hat和非洲昏睡病)；以及由疟原虫属的原生动物(包含恶性疟原虫(plasmodiumfalciparum)(p.falciparum)引起的疟疾。
用于弓形体病的现有的治疗包含乙胺嘧啶的施用(通常与dhps磺胺抑制剂(例如，磺胺嘧啶)组合以改进功效，以及与亚叶酸(leucovorin)组合以改进耐受性)。对磺胺类药物的过敏反应是常见的，并且因此一些患者不能接受组合疗法。乙胺嘧啶治疗可以引起严重的副作用和毒性(包含恶心、呕吐、白细胞减少、骨髓毒性、致畸性和中枢神经系统毒性)。通过施用亚叶酸(leucovorin)以选择性地代替哺乳动物细胞中的四氢叶酸，可以部分地减轻哺乳动物(包含人)细胞中的dhfr抑制的基于机制的毒性。
乙胺嘧啶通过抑制酶二氢叶酸还原酶(dhfr)起作用。乙胺嘧啶针对鼠弓形体dhfr(tgdhfr)的ic50为0.76μm，而乙胺嘧啶针对人dhfr(hdhfr)的ic50为5.8μm。(allegraetal.,j.clin.investigation.1987,79,478-482)。因此，尽管相比于hdhfr，乙胺嘧啶更有效力地抑制tgdhfr，但是对于tgdhfr的选择性比率(小于10)是相对低的。因此，乙胺嘧啶的临床相关剂量造成有效抑制hdhfr的血浆浓度，导致许多观察到的乙胺嘧啶的基于机制的副作用。此外，乙胺嘧啶针对tgdhfr的相对高的ic50需要更大的血浆浓度以获取功效，其可以引起附加的脱靶诱导的副作用。
因此，存在对于化合物的需要，相比于hdhfr，所述化合物既是tgdhfr的更有效力的抑制剂又是tgdhfr的更具选择性的抑制剂。同样地，还存在对于分别用于利什曼病、恰加斯病、非洲锥虫病和疟疾的治疗的针对利什曼原虫、克氏锥虫、布氏锥虫和疟原虫的有效力的和选择性的dhfr抑制剂的需求。
发明概述
在某些实施方案中，本发明涉及具有式(i)的结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物：
其中：
r1是h、c1-6烷基、c3-6环烷基、c4-8环烷基烷基、或卤素；
w是n或cr18，并且z是n或cr17，条件是w和z中的至少一个是n；
r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r17和r18独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、羟基或氟；条件是r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中的至少四个是h；如果w是n，则r2、r3、r6和r7中的任何一个都不是羟基；并且如果z是n，则r4、r5、r8和r9中的任何一个都不是羟基；
r10是被取代的或未被取代的c6-10芳基或5-元至10-元杂芳基。
本发明还涉及这样的化合物的药物组合物，以及使用这样的化合物以治疗感染(例如，寄生虫感染(如弓形体病))的方法。
发明的详细说明
在一个方面，本发明涉及具有式(i)的结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物：
在式(i)中：
r1是h、c1-6烷基、c3-6环烷基、c4-8环烷基烷基、或卤素；
w是n或cr18，并且z是n或cr17，条件是w和z中的至少一个是n；
r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r17和r18独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、羟基或氟；条件是r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中的至少四个是h；如果w是n，则r2、r3、r6和r7中的任何一个都不是羟基；并且如果z是n，则r4、r5、r8和r9中的任何一个都不是羟基；
r10是被取代的或未被取代的c6-10芳基或5-元至10-元杂芳基。
在某些实施方案中，w是n，并且z是cr17。在某些这样的实施方案中，r2、r3、r6和r7独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、或氟；并且r4、r5、r8、r9和r17独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、羟基或氟。
在某些实施方案中，w是cr18，并且z是n。在某些这样的实施方案中，r2、r3、r6、r7和r18独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、羟基、或氟；并且r4、r5、r8和r9独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、或氟。
在某些优选的实施方案中，w是n，并且z是n。在某些这样的实施方案中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、或氟。
在某些实施方案中，化合物具有式(ia)的结构或是式(ia)的结构的药学上可接受的盐和/或前体药物：
其中：
r1是h、c1-6烷基、c3-6环烷基、或卤素；
r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、或氟，条件是r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中的至少四个是h；
r10是被取代的或未被取代的c6-10芳基或5-元至10-元杂芳基。
在某些实施方案中，r10上的取代基选自烷基、环烷基、卤素(例如，氟)、羟基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、脒、亚胺、氰基、叠氮基、巯基、或烷基硫代、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。在某些实施方案中，r10上的取代基选自烷基、环烷基、卤素(例如，氟)、羟基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、脒、亚胺、氰基、叠氮基、巯基、或烷基硫代、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。在某些优选的实施方案中，r10不被羰基取代。在某些优选的实施方案中，r10不被乙烯基、酰基、酰胺、酯、羧酸、氨磺酰、硫酸酯、砜、磺酸酯、亚砜、硝基、肟、酰肼、或腙取代。
在某些实施方案中，r10用至少一个取代基取代，所述取代基选自烷基、环烷基、卤素(例如，氟)、羟基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、脒、亚胺、氰基、叠氮基、巯基、或烷基硫代、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。在某些实施方案中，r10用至少一个取代基取代，所述取代基选自烷基、环烷基、卤素(例如，氟)、羟基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、脒、亚胺、氰基、叠氮基、巯基、或烷基硫代、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。在某些优选的实施方案中，r10用至少一个取代基取代，所述取代基选自烷基、环烷基、卤素(例如，氟)、羟基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。在某些优选的实施方案中，r10不被羰基取代。在某些优选的实施方案中，r10不被乙烯基、酰基、酰胺、酯、羧酸、氨磺酰、硫酸酯、砜、磺酸酯、亚砜、硝基、肟、酰肼、或腙取代。
在某些实施方案中，r10是被取代的或未被取代的c6-10芳基或5-元至10-元杂芳基，并且还用r12或x-r12取代；
r12的每个实例独立地选自被取代的或未被取代的苯基、5-元或6-元杂芳基、或4至7-元杂环基；
x的每个实例独立地选自羰基、y、-ch2y-、或-ych2-；
y的每个实例独立地选自-ch2-、-o-、-s-、或-n(r13)-；并且
r13的每个实例独立地是h或c1-6烷基。
在某些实施方案中，r10是可选地用独立地选自r11、r12、或x-r12的一个或更多个取代基取代的c6-10芳基或5-元至10-元杂芳基；
r11的每个实例独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、c4-8环烷基烷基、c4-8环烷基烷氧基、氰基、或卤素；
r12的每个实例独立地选自被取代的或未被取代的苯基、5-元或6-元杂芳基、或4至7-元杂环基；
x的每个实例独立地选自羰基、y、-ch2y-、或-ych2-；
y的每个实例独立地选自-ch2-、-o-、-s-、或-nr13-；并且
r13的每个实例独立地是h或c1-6烷基。
在某些实施方案中，r10被不多于一个的r12或x-r12取代。在某些实施方案中，r10被一个r12取代。在某些实施方案中，r10被一个x-r12取代。
在某些实施方案中，r10是c6-10芳基或5-至10-元杂芳基，并且可选地用取代基取代，所述取代基选自烷基、环烷基、卤素(例如，氟)、羟基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、脒、亚胺、氰基、叠氮基、巯基、或烷基硫代、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。在某些优选的实施方案中，r10是c6-10芳基或5-至10-元杂芳基，并且可选地用取代基取代，所述取代基选自烷基、环烷基、卤素(例如，氟)、羟基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、脒、氰基、巯基、或烷基硫代、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。
在某些实施方案中，r12上的取代基选自羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7烷氧基烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-7卤代烷氧基烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、c4-8环烷基烷氧基、c4-8环烷基烷基、4至7-元杂环基、4至7-元杂环氧基、卤素、氰基、桥氧基、或可选地用多达2个c1-6烷基或c3-6环烷基取代的氨基。在某些实施方案中，r12上的取代基选自羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、c4-8环烷基烷氧基、c4-8环烷基烷基、4至7-元杂环基、卤素、氰基、桥氧基、或可选地用多达2个c1-6烷基或c3-6环烷基取代的氨基。在某些实施方案中，r12上的取代基选自c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基、或桥氧基。在某些实施方案中，r12上的取代基选自c1-6烷氧基。
在某些优选的实施方案中，r10是苯基。在某些这样的实施方案中，r10具有在间位或邻位(优选地在间位)的至少一个取代基。在某些这样的实施方案中，苯基环具有至少两个取代基。
在某些优选的实施方案中，r10是5-元至10-元杂芳基，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、或噻唑基。
在某些优选的实施方案中，r10是5-元至10-元杂芳基，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、或噻唑基。在某些这样的实施方案中，r10是吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
在某些优选的实施方案中，r12是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、或噻唑基。在某些这样的实施方案中，r12是吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
在某些实施方案中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中的至少一个是c1-6烷基、c3-6环烷基、或卤素；r1是c4-6烷基、c3-6环烷基、或氟；r10是被取代的或未被取代的5-元至10-元杂芳基或c10芳基；r10是在间位或邻位用至少一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素(例如，氟或氯)、羟基、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、脒、亚胺、氰基、叠氮基、巯基、或烷基硫代、杂环基、芳烷基、芳基、或杂芳基；r10是用c1-6烷基取代的苯基，所述c1-6烷基可选地用c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、羰基、氰基、或羟基取代；或r10是用r12或x-r12(优选地x-r12)取代的苯基。
在某些实施方案中，z是cr17，或w是cr18；r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中的至少一个是c1-6烷基、c3-6环烷基、或卤素；r1是c4-6烷基、c3-6环烷基、c4-8环烷基烷基、或氟；r10是被取代的或未被取代的5-元至10-元杂芳基或c10芳基；r10是在间位或邻位用至少一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素(例如，氟或氯)、羟基、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、脒、亚胺、氰基、叠氮基、巯基、或烷基硫代、杂环基、芳烷基、芳基、或杂芳基；r10是用c1-6烷基取代的苯基，所述c1-6烷基可选地用c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、羰基、氰基、或羟基取代；r10是用r12或x-r12(优选地x-r12)取代的苯基；r10是用氟取代的苯基；或r1是c3-6烷基，并且r10是可选地用卤素(例如，氟或氯)、羟基、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、脒、亚胺、叠氮基、巯基、或烷基硫代取代的苯基。在某些实施方案中，r1是c4-6烷基、c3-6环烷基、或氟。
在某些实施方案中，z是cr17，或w是cr18。
在某些实施方案中，z是cr17。
在某些实施方案中，z和w是n，并且r10是在间位或邻位用至少一个取代基取代的苯基，所述取代基选自氯、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、脒、亚胺、氰基、叠氮基、巯基、或烷基硫代、杂环基、芳烷基、芳基、或杂芳基。
在某些实施方案中，z和w是n，r1是h，并且r10是用至少一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素(例如，氟或氯)、烷基、三氟甲基、环烷基、烷氧基、三氟甲氧基、或氰基。
在某些实施方案中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中的至少一个是c1-6烷基、c3-6环烷基、或卤素。
在某些实施方案中，r1是c4-6烷基、c3-6环烷基、或氟。
在某些实施方案中，r1是c4-6烷基、c3-6环烷基、c4-8环烷基烷基、或氟。
在某些实施方案中，r1是c3-6烷基，并且r10是可选地用卤素(例如，氟或氯)、羟基、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、脒、亚胺、叠氮基、巯基、或烷基硫代取代的苯基。
在某些实施方案中，r1是甲基，并且r10是在间位或邻位中用卤素(例如，氟或氯)、烷基、三氟甲基、烷氧基、三氟甲氧基或环烷基取代的苯基。
在某些实施方案中，r1是乙基，并且r10是可选地用卤素(例如，氟或氯)、羟基、烷氧基、三氟甲氧基、氨基、烷基、三氟甲基或环烷基取代的苯基。
在某些实施方案中，r1是丙基，并且r10是未被取代的苯基或可选地用卤素(例如，氟或氯)、羟基、烷氧基、三氟甲氧基、氨基、烷基、三氟甲基或环烷基取代的苯基。
在某些实施方案中，r10是被取代的或未被取代的5-元至10-元杂芳基或c10芳基。
在某些实施方案中，r10是用r12或x-r12(优选地x-r12)取代的苯基。
在某些实施方案中，r10是在间位或邻位用至少一个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素(例如，氟或氯)、羟基、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、脒、亚胺、氰基、叠氮基、巯基、或烷基硫代、杂环基、芳烷基、芳基、或杂芳基。
在某些实施方案中，r10是用c1-6烷基取代的苯基，所述c1-6烷基可选地用c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、羰基、氰基、或羟基取代。
在某些实施方案中，r10是用氟取代的苯基。在某些实施方案中，r10是氟苯基，并且不被进一步取代。
在某些实施方案中，r10是用氟取代的苯基。
在某些实施方案中，如果r1是h、甲基、乙基、或氯，并且r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9是h，则r10不是未被取代的苯基。在某些实施方案中，如果r1是甲基，并且r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9是h，则r10不是4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、或4-氰基苯基。在某些实施方案中，如果r1是乙基或正丙基，并且r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9是h，则r10不是4-氰基苯基。在某些实施方案中，本发明的化合物不包含由下列结构表示的化合物：
在某些实施方案中，r1是h、c1-3烷基、c3-5环烷基、c4-8环烷基烷基、或卤素。在某些实施方案中，r1是c4-8环烷基烷基。
在某些实施方案中，r1是h、c1-3烷基、c3-5环烷基、或卤素。
在某些实施方案中，r11的每个实例上的取代基选自c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基、或桥氧基。在进一步的实施方案中，r11的每个实例上的取代基限于甲基、乙基、环丙基、卤素、氰基、或桥氧基。
在某些实施方案中，r1是h，并且r10是苯基。
在某些实施方案中，r10用r12取代，并且r10可选地被进一步取代；并且r12选自被取代的或未被取代的苯基、5-元或6-元杂芳基、或4至7-元杂环基。在某些这样的实施方案中，r10用r12取代，并且r10可选地用独立地选自r11的一个或更多个取代基进一步取代；并且r12是被取代的或未被取代的苯基、5-元或6-元杂芳基、或4至7-元杂环基。在某些优选的实施方案中，r12是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、或四氢吡喃基。在某些这样的实施方案中，r12是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或四氢吡喃基。在某些实施方案中，r12是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、或噻唑基。在某些实施方案中，r11的每个实例独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、氰基、或卤素。在某些优选的实施方案中，r12上的取代基选自羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、c4-8环烷基烷基、4至7-元杂环基、卤素、氰基、桥氧基、或可选地用多达2个c1-6烷基或c3-6环烷基取代的氨基。在某些优选的实施方案中，r12上的取代基选自c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基、或桥氧基。在进一步的实施方案中，r12上的取代基限于甲氧基、乙氧基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁胺、二甲胺、甲胺、三氟甲基、卤素、氰基、或桥氧基。在进一步的实施方案中，r12上的取代基限于甲基、乙基、环丙基、卤素、氰基、或桥氧基。
在某些实施方案中，r12是被取代的或未被取代的苯基、5-元或6-元杂芳基、或4至7-元杂环基。在某些这样的实施方案中，r12用甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基取代。在某些优选的实施方案中，r1是h。在某些实施方案中，r12是苯基、嘧啶-5-基、或吡啶-3-基。在某些实施方案中，r12是嘧啶-5-基或吡啶-3-基。在某些优选的实施方案中，r12是2-甲氧基-嘧啶-5-基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基-嘧啶-5-基、或四氢吡喃-4-基。在某些优选的实施方案中，r12是2-甲氧基-嘧啶-5-基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、或2-甲基-嘧啶-5-基。
在某些优选的实施方案中，本发明涉及具有下列结构中的一种的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物：
在某些实施方案中，r12是被取代的或未被取代的苯基。在进一步的实施方案中，r12上的取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、卤素、氰基、或桥氧基。在进一步的实施方案中，r12上的取代基选自c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基、或桥氧基。在某些优选的实施方案中，r12上的取代基限于羟基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、卤素、氰基、或桥氧基。在某些优选的实施方案中，r12上的取代基限于甲基、乙基、环丙基、卤素、氰基、或桥氧基。
在某些优选的实施方案中，本发明涉及具有下列结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物：
在某些实施方案中，r1是c1-6烷基、c3-6环烷基、或c4-8环烷基烷基；并且r10可选地用独立地选自r11的一个或更多个取代基取代。在某些优选的实施方案中，r11的每个实例独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、氰基、或卤素。在某些优选的实施方案中，r1是c3-6环烷基、c4-8环烷基烷基、或c1-3烷基。
在某些实施方案中，r1是c1-6烷基或c3-6环烷基；并且r10可选地用独立地选自r11的一个或更多个取代基取代。在某些优选的实施方案中，r11的每个实例独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、氰基、或卤素。在某些优选的实施方案中，r1是c3-6环烷基或c1-3烷基。
在某些优选的实施方案中，本发明涉及具有下列结构中的一种的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物：
在上文的某些实施方案中，z是cr17，并且w是n。在某些这样的实施方案中，r1是c1-6烷基或c3-6环烷基；并且r10可选地用独立地选自r11的一个或更多个取代基取代。在某些优选的实施方案中，r11的每个实例独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、氰基、或卤素。
在上文的某些实施方案中，z是cr17。在某些实施方案中，z是cr17；r1是c1-6烷基、c3-6环烷基、c4-8环烷基烷基；并且r10可选地用独立地选自r11的一个或更多个取代基取代。在某些优选的实施方案中，r11的每个实例独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、氰基、或卤素。
在某些优选的实施方案中，本发明涉及具有下列结构中的一种的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物：
在某些实施方案中，r10用r15和r16取代，并且可选地用独立地选自r11的一个或更多个取代基取代；并且r15和r16独立地选自卤素(如氯)。在某些优选的实施方案中，r11的每个实例独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、氰基、或卤素。
在某些优选的实施方案中，本发明涉及具有下列结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物：
在某些实施方案中，r10用r15取代，并且可选地用独立地选自r11的一个或更多个取代基取代；并且r15独立地选自卤素(如氯)或卤代烷基(如三氟甲基)。在某些优选的实施方案中，r11的每个实例独立地选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、氰基、或卤素。
在某些优选的实施方案中，本发明涉及具有下列结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物：
在另一方面，本发明涉及包括如本文所公开的化合物的药物组合物。
在又一方面，本发明涉及使用式(i)的化合物预防或抑制微生物的生长或增殖的方法。在某些实施方案中，微生物是原生动物。在某些实施方案中，原生动物是弓形体属、利什曼原虫属、锥虫属、或疟原虫属。在某些实施方案中，微生物是鼠弓形体、克氏锥虫、布氏锥虫、或者是利什曼原虫属或疟原虫属。在某些优选的实施方案中，微生物是鼠弓形体、克氏锥虫、恶性疟原虫、布氏锥虫、或大型利什曼原虫。在某些实施方案中，抑制微生物的生长或增殖的操作包括将具有式(i)的结构的化合物施加至位置。化合物可以以喷雾剂的形式(例如，从喷雾瓶中)或通过擦拭(例如，用预浸湿的抹布、拖把或海绵)被施加。在某些实施方案中，位置是其中微生物已知存在或被怀疑存在的位置。在某些实施方案中，位置是处于存在微生物的风险的位置。在某些实施方案中，式(i)的化合物被预防性施加。在某些实施方案中，在怀疑被原生动物污染之后施加式(i)的化合物。在某些实施方案中，位置可以是表面，如烹饪表面或已经与被怀疑含有微生物的材料接触的表面(如已经与生肉或动物(如猫)粪便接触的表面)。在某些实施方案中，烹饪表面是砧板、计数器、或器具(如刀或叉)。在某些实施方案中，位置可以是食物(如肉或蔬菜)的表面或内部。在某些实施方案中，位置可以是液体，如水，例如饮用水。在某些实施方案中，位置可以是土壤。在某些实施方案中，位置可以是其中猫已经排便或将要排便的地方，或其中猫粪便或猫砂可能散布或已经散布的区域。在进一步的实施方案中，位置是垃圾箱或垃圾箱周围的区域。在某些实施方案中，位置是身体表面(如手)。
在某些实施方案中，式(i)的化合物被用于预防人和/或动物之间的微生物的传播。在进一步的实施方案中，传播是先天性传播。在进一步的实施方案中，式(i)的化合物被施用至母亲、被施用至婴儿、被施加至母亲的皮肤、或被施加至婴儿的皮肤。在某些实施方案中，式(i)的化合物被施加至血液(如意图用于输血的血液)。在某些实施方案中，式(i)的化合物被施加至器官(如意图用于移植的器官)。在某些实施方案中，在移植之前，式(i)的化合物被施用至器官供体。在某些实施方案中，式(i)的化合物被施用至动物(如猫或小鼠)。
在又一方面，本发明涉及治疗感染的方法，所述方法包括施用具有式(i)的结构的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物、或包括这样的化合物、盐或前体药物的药物组合物。在某些实施方案中，感染由原生动物引起。在某些实施方案中，原生动物是弓形体属、利什曼原虫属、锥虫属、或疟原虫属。在某些实施方案中，微生物是鼠弓形体、克氏锥虫、布氏锥虫、或者是利什曼原虫属或疟原虫属。在某些优选的实施方案中，感染由鼠弓形体、克氏锥虫、恶性疟原虫、布氏锥虫或大型利什曼原虫引起。
在又一方面，本发明涉及用于在感染的治疗中使用的本文所公开的化合物或组分、其药学上可接受的盐或前体药物、或包括这样的化合物、盐或前体药物的药物组合物中的一种。在某些实施方案中，感染由原生动物(如顶复门原生动物)引起。在某些实施方案中，原生动物是弓形体属、利什曼原虫属、锥虫属、或疟原虫属。在某些实施方案中，微生物是鼠弓形体、克氏锥虫、布氏锥虫、或者是利什曼原虫属或疟原虫属。在某些优选的实施方案中，感染由鼠弓形体、克氏锥虫、恶性疟原虫、布氏锥虫、或大型利什曼原虫引起。
在另一方面，本发明涉及用于在感染的治疗中使用的具有式(i)的结构的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物、或包括这样的化合物、盐或前体药物的药物组合物。
本文所公开的化合物抑制dhfr，并且可以预防或减轻感染(包含弓形体病)。在某些实施方案中，相对于人dhfr，本文的化合物优先抑制原生动物dhfr。在某些这样的实施方案中，原生动物是弓形体属、利什曼原虫属、锥虫属、或疟原虫属。在某些实施方案中，微生物是鼠弓形体、克氏锥虫、布氏锥虫、或者是利什曼原虫属或疟原虫属。在某些优选的实施方案中，微生物是鼠弓形体、克氏锥虫、恶性疟原虫、布氏锥虫、或大型利什曼原虫。在某些这样的实施方案中，与人dhfr相比，本文的化合物对于原生动物dhfr(如鼠弓形体、克氏锥虫、恶性疟原虫、布氏锥虫、或大型利什曼原虫)的选择性(如依据化合物针对每种酶的ic50的比率所确定的)大于3倍、大于10倍、大于30倍、大于50倍、大于75倍、大于100倍、或大于300倍。在某些实施方案中，本文的化合物对于原生动物dhfr(如鼠弓形体、克氏锥虫、恶性疟原虫、布氏锥虫、或大型利什曼原虫)具有小于1000nm或小于100nm(优选地小于10nm)的ic50。在某些实施方案中，与人dhfr相比，本文的化合物对于鼠弓形体、克氏锥虫、恶性疟原虫、布氏锥虫、或大型利什曼原虫的选择性(如依据化合物针对每种受体的ic50的比率所确定的)大于3倍、大于10倍、大于30倍、大于50倍、大于75倍、大于100倍、或大于300倍。在某些实施方案中，本文的化合物对于鼠弓形体、克氏锥虫、恶性疟原虫、布氏锥虫、或大型利什曼原虫dhfr具有小于1000nm或小于100nm(优选地小于10nm)的ic50。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是本文公开的化合物的前体药物，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯形式存在，或存在于母体化合物中的羧酸以酯形式存在。在某些这样的实施方案中，前体药物在体内被代谢成活性母体化合物(例如，酯被水解为相应的羟基或羧酸)。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可以在一种对映异构体中被富集。例如，本发明的化合物可以具有大于30％的ee、40％的ee、50％的ee、60％的ee、70％的ee、80％的ee、90％的ee、或甚至95％或更大的ee。在某些实施方案中，本发明的化合物可以具有多于一个立构中心。在某些这样的实施方案中，本发明的化合物可以在一种或更多种非对映异构体中被富集。例如，本发明的化合物可以具有大于30％的de、40％的de、50％的de、60％的de、70％的de、80％的de、90％的de、或甚至95％或更大的de。
在某些实施方案中，本发明涉及用本文公开的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐的治疗方法。在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供化合物的一种对映异构体。对映异构体富集的混合物可以包括，例如，至少60mol百分比的一种对映异构体，或更优选地至少75、90、95、或甚至99mol百分比。在某些实施方案中，在一种对映异构体中富集的化合物大体上没有其他对映异构体，其中大体上没有意为，例如在组合物或化合物混合物中，相比于其他对映异构体的量，讨论中的物质占少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则称含有98mol百分比的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供化合物的一种非对映异构体。非对映异构体富集的混合物可以包括，例如，至少60mol百分比的一种非对映异构体，或更优选地至少75、90、95、或甚至99mol百分比。
在某些实施方案中，本发明涉及用本文公开的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐的治疗方法。在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供这样的化合物的一种对映异构体。对映异构体富集的混合物可以包括，例如，至少60mol百分比的一种对映异构体，或更优选地至少75、90、95、或甚至99mol百分比。在某些实施方案中，在一种对映异构体中富集的化合物大体上没有其他对映异构体，其中大体上没有意为，例如，在组合物或化合物混合物中，相比于其他对映异构体的量，讨论中的物质占少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则称含有98mol百分比的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
在某些实施方案中，治疗制剂可以被富集以主要提供本文公开的化合物的一种非对映异构体。非对映异构体富集的混合物可以包括，例如，至少60mol百分比的一种非对映异构体，或更优选地至少75、90、95、或甚至99mol百分比。
在某些实施方案中，本发明提供适用于在人类患者中使用的药物制剂，所述药物制剂包括上文示出的任何化合物(例如，本发明的化合物)，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可以用于在治疗或预防如本文所描述的病况或疾病中使用。在某些实施方案中，药物制剂具有足够低的热原活性以适用于在人类患者中使用。
任何上述结构的化合物可以被用于制造用于本文所公开的任何疾病或病况的治疗的药物中。
定义
术语“酰基”是本领域公认的，并且指由通式烃基c(o)-(优选地烷基c(o)-)表示的基团。
术语“酰胺基”是本领域公认的，并且指用酰基基团取代的氨基基团，并且可以例如，由式烃基c(o)nh-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的，并且指由通式烃基c(o)o-(优选地烷基c(o)o-)表示的基团。
术语“烷氧基”指具有连接于其的氧的烷基基团(优选地低级烷基基团)。代表性的烷氧基基团包含甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”指用烷氧基基团取代的烷基基团，并且可以由通式烷基-o-烷基表示。
如本文所使用的，术语“烯基”指含有至少一个双键的脂烃基团，并且意图包含“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”两者，其中后者指具有代替烯基基团的一个或更多个碳上的氢的取代基的烯基部分。这样的取代基可以出现在被包含或未被包含在一个或更多个双键中的一个或更多个碳上。此外，这样的取代基包含如下文所讨论的被预期用于烷基基团的全部那些，除了当稳定性是禁止的情况。例如，预期烯基基团被一个或更多个烷基、碳环基、芳基、杂环基、或杂芳基基团取代。
“烷基”基团或“烷烃”是完全饱和的直链的或支链的非芳族烃。典型地，除非另有限定，直链的或支链的烷基基团具有从1个至约20个碳原子，优选从1至约10个。直链的和支链的烷基基团的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。c1-c6直链或支链烷基基团也被称作“低级烷基”基团。
此外，如贯穿说明书、实施例和权利要求所使用的，术语“烷基”(或“低级烷基”)意图包含“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”两者，其中后者指具有代替烃骨架的一个或更多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如未另作规定，则这样的取代基可以包含，例如，卤素(例如，氟)、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。在优选的实施方案中，被取代的烷基上的取代基选自c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、羰基、氰基、或羟基。在更优选的实施方案中，被取代的烷基上的取代基选自氟、羰基、氰基、或羟基。本领域技术人员将理解的是，烃链上被取代的部分可以自身被取代(如果适当)。例如，被取代的烷基的取代基可以包含氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包含膦酸酯和次磷酸酯)、磺酰基(包含硫酸酯、亚磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基基团，以及醚类、烷基硫代、羰基(包含酮类、醛类、羧化物和酯类)、-cf3、-cn等的被取代的或未被取代的形式。示例性的被取代的烷基在下文被描述。可以用烷基、烯基、烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、羰基取代的烷基、-cf3、-cn等进一步取代环烷基。
当与化学部分，如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基、或烷氧基联合使用时，术语“cx-y”意味着包含在链中含有从x个至y个碳的基团。例如，术语“cx-y烷基”指被取代的或未被取代的饱和烃基团(包含链中含有从x个至y个碳的直链烷基基团和支链烷基基团，所述直链烷基基团和支链烷基基团包含卤代烷基基团)。优选的卤代烷基基团包含三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和五氟乙基。当基团在末端位置时，c0烷基表示氢，如果基团在内部，则c0烷基表示键。术语“c2-y烯基”和“c2-y炔基”指被取代的或未被取代的不饱和脂烃基团，所述被取代的或未被取代的不饱和脂烃基团在长度和可能的取代基方面类似于上文所描述的烷基，但是分别含有至少一个双键或三键。
如本文所使用的，术语“烷基氨基”指用至少一个烷基基团取代的氨基基团。
如本文所使用的，术语“烷基硫代”指用烷基基团取代的硫醇基团，并且可以由通式烷基s-表示。
如本文所使用的，术语“炔基”指含有至少一个三键的脂烃基团，并且意图包含“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”两者，其中后者指具有代替炔基基团的一个或更多个碳上的氢的取代基的炔基部分。这样的取代基可以出现在被包含或未被包含在一个或更多个三键中的一个或更多个碳上。此外，这样的取代基包含如上文所描述的预期用于烷基基团的全部那些，除了当稳定性是禁止的情况。例如，预期炔基基团被一个或更多个烷基、碳环基、芳基、杂环基、或杂芳基基团取代。
如本文所使用的，术语“酰胺”指基团
其中每个ra独立地表示氢或烃基基团，或两个ra与两个ra连接的n原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且指未被取代的和被取代的胺及其盐两者，例如，可以由下式表示的部分：
其中每个ra独立地表示氢或烃基基团，或两个ra与两个ra连接的n原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。
如本文所使用的，术语“氨基烷基”指用氨基基团取代的烷基基团。
如本文所使用的，术语“芳烷基”指用芳基基团取代的烷基基团。
如本文所使用的，术语“芳基”包含被取代的或未被取代的单环芳族基团，其中环的每个原子是碳。优选地，环是6-元或10-元环，更优选地，6-元环。术语“芳基”也包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是芳族，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。芳基基团包含苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的，并且指下列基团：
其中每个ra独立地表示氢或烃基基团(如烷基基团)，或ra两者都与介于中间的一个或多个原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。
如本文所使用的，术语“碳环”和“碳环的”指饱和的或不饱和的环，其中环的每个原子是碳。术语碳环包含芳族碳环和非芳族碳环两者。非芳族碳环包含环烷烃环(其中全部碳原子是饱和的)和环烯烃环(所述环烯烃环含有至少一个双键)两者。“碳环”包含5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。碳环包含双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间被共享。术语“稠合的碳环”指双环碳环，其中环中的每个与其他环共享两个邻接的原子。稠合的碳环中的每个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。在示例性的实施方案中，芳族环(例如，苯基)可以被稠合至饱和的或不饱和的环(例如，环己烷、环戊烷、或环己烯)。化合价允许的饱和的双环、不饱和的双环和芳族双环的任何组合被包含在碳环的定义中。示例性的“碳环”包含环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合的碳环包含十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1h-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够承载氢原子任何一个或更多个位置被取代。
“环烷基”基团是完全饱和的环烃。“环烷基”包含单环和双环。典型地，除非另外限定，否则单环环烷基基团具有从3个至约10个碳原子，更典型地，3个至8个碳原子。双环环烷基的第二个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。环烷基包含双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间被共享。术语“稠合的环烷基”指双环环烷基，其中环中的每个与其他环共享两个邻接的原子。稠合的双环环烷基的第二个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。“环烯基”基团是含有一个或更多个双键的环烃。
如本文所使用的，术语“碳环基烷基”指用碳环基团取代的烷基基团。
术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且指基团-oco2-ra，其中ra表示烃基基团。
如本文所使用的，术语“羧基”指由式-co2h表示的基团。
如本文所使用的，术语“酯”指基团-c(o)ora，其中ra表示烃基基团。
如本文所使用的，术语“醚”指通过氧连接至另一烃基基团的烃基基团。相应地，烃基基团的醚取代基可以是烃基-o-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包含，但不限于，杂环-o-杂环和芳基-o-杂环。醚包含“烷氧基烷基”基团，其可以由通式烷基-o-烷基表示。
如本文所使用的，术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”意为卤素，并且包含氯代、氟代、溴代和碘代。
如本文所使用的，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”指用杂芳基基团取代的烷基基团。
如本文所使用的，术语“杂烷基”指碳原子和至少一个杂原子的饱和的或不饱和的链，其中没有两个杂原子是邻接的。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包含被取代的或未被取代的芳族单环结构(优选地5-至7-元环，更优选地5-至6-元环)，其的环结构包含至少一个杂原子(优选地一个至四个杂原子，更优选地一个或两个杂原子)。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”也包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是杂芳族，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。杂芳基基团包含，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所使用的，术语“杂原子”意为不同于碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指被取代的或未被取代的非芳族环结构(优选地3-至10-元环，更优选地3-至7-元环)，其的环结构包含至少一个杂原子，优选地一个至四个杂原子，更优选地一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”也包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是杂环，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基，和/或杂环基。杂环基基团包含，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢吡喃、四氢呋喃、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所使用的，术语“杂环基烷基”指用杂环基团取代的烷基基团。
如本文所使用的，术语“烃基”指通过不具有＝o或＝s取代基的碳原子被键合，并且通常具有至少一个碳-氢键以及主要的碳骨架，但是可以可选地包含杂原子的基团。因此，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基被认为是用于本申请的目的的烃基，但是取代基如乙酰基(其在连接碳上具有＝o取代基)和乙氧基(其通过氧，而非碳被连接)不是用于本申请的目的的烃基。烃基基团包含，但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
如本文所使用的，术语“羟烷基”指用羟基基团取代的烷基基团。
当与化学部分(如，酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基、或烷氧基)联合使用时，术语“低级”意为包含其中在取代基中有十个或更少的非氢原子(优选地六个或更少)的基团。例如，“低级烷基”指含有十个或更少的碳原子(优选地六个或更少)的烷基基团。在某些实施方案中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基、或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、或低级烷氧基，无论其单独出现或与其他取代基结合出现，如在羟烷基和芳烷基的叙述中(在芳烷基的情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，芳基基团内的原子不被计算)。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个邻接的环共有的，例如，环是“稠合的环”。多环的环中的每个可以是被取代的或未被取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有从3个至10个原子，优选地从5个至7个。
术语“甲硅烷基”指具有连接至其的三个烃基部分的硅部分。
术语“被取代的”指具有代替骨架的一个或更多个碳上的氢的取代基的部分。将被理解的是，“取代”或“用……取代”包含这样的取代是根据被取代的原子和取代基的允许的化合价以及取代导致稳定的化合物(例如，所述化合物不自发地经历转变，如通过重排、环化、消去等)的隐含附带条件。如本文所使用的，术语“被取代的”被预期包含有机化合物的全部允许的取代基。在更广泛的方面，允许的取代基包含有机化合物的无环的和环状的取代基，支链的和非支链的取代基，碳环的和杂环的取代基，芳族的和非芳族的取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或更多个，并且可以是相同或不同。为了本发明的目的，杂原子，如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文描述的有机化合物的任何允许的取代基。取代基可以包含本文描述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。在优选的实施方案中，被取代的烷基上的取代基选自c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、羰基、氰基、或羟基。在更优选的实施方案中，被取代的烷基上的取代基选自氟、羰基、氰基、或羟基。本领域技术人员将理解的是，取代基可以自身被取代(如果合适)。除非明确声明为“未被取代的”，否则本文对化学部分的提及被理解为包含被取代的变体。例如，对“芳基”基团或部分的提及隐含地包含被取代的变体和未被取代的变体两者。
术语“硫酸酯”是本领域公认的，并且指基团-oso3h、或基团-oso3h的药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的，并且指由下列通式表示的基团
其中每个ra独立地表示氢或烃基(如烷基)，或ra两者都与介于中间的一个或多个原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公认的，并且指基团-s(o)-ra，其中ra表示烃基。
术语“磺酸酯”是本领域公认的，并且指基团so3h、或基团so3h的药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的，并且指基团-s(o)2-ra，其中ra表示烃基。
如本文所使用的，术语“硫代烷基”指用硫醇基团取代的烷基基团。
如本文所使用的，术语“硫酯”指基团-c(o)sra或-sc(o)ra，其中ra表示烃基。
如本文所使用的，术语“硫醚”相当于醚，其中用硫代替氧。
术语“脲”是本领域公认的，并且可以由下列通式表示
其中每个ra独立地表示氢或烃基(如烷基)，或任何出现的ra与另一个和介于中间的一个或多个原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。
“保护基团”指当连接至分子中的反应性官能团时，掩蔽、降低或阻碍官能团的反应性的原子的基团。典型地，在合成过程中，根据需要，保护基团可以选择性地被移除。保护基团的实例可以在greeneandwuts,protectivegroupsinorganicchemistry,3rded.,1999,johnwiley&sons,ny和harrisonetal.,compendiumofsyntheticorganicmethods,vols.1-8,1971-1996,johnwiley&sons,ny中被发现。代表性的氮保护基团包含，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“cbz”)、叔丁氧羰基(“boc”)、三甲基甲硅烷基(“tms”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“tes”)、三苯甲基和被取代的三苯甲基基团、烯丙氧羰基、9-芴甲氧羰基(“fmoc”)、硝基藜芦氧基羰基(“nvoc”)等。代表性的烃基保护基团包含，但不限于，其中烃基基团被酰化(酯化)或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，tms或tips基团)、乙二醇醚，如亚乙基二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。
如本文所使用的，“预防”紊乱或病况的治疗剂指化合物，在统计样品中，相对于未经处理的对照样品，所述化合物减少经处理的样品中的紊乱或病况的发生，或相对于未经处理的对照样品，延迟紊乱或病况的一种或更多种症状的发作或降低紊乱或病况的一种或更多种症状的严重程度。
术语“治疗”包含预防疾病的治疗和/或治疗性的治疗。术语“预防疾病的或治疗性的”治疗是本领域公认的，并且包含向宿主施用主题组合物中的一种或更多种。如果在有害的病况(例如，宿主动物的疾病或其他有害的状态)的临床表现之前施用，则治疗是预防疾病的(即，其保护宿主免于发展有害的病况)，而如果其在有害病况的表现之后被施用，则治疗是治疗性的(即，其旨在减低、减轻、或稳定现有的有害病况或其副作用)。
短语“联合施用”和“被联合地施用”指两种或更多种不同的治疗化合物的任何形式的施用，使得当先前施用的治疗化合物在体内仍然有效时，第二种化合物被施用(例如，两种化合物在患者中是同时有效的，其可以包含两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以以相同的剂型或以单独的剂型伴随地或顺序地被施用。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可以在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内相互被施用。因此，接受这样的治疗的个体可以从不同的治疗化合物的组合效果受益。
术语“前体药物”意图包含在生理条件下转化成为本发明的治疗活性剂的化合物。用于制造前体药物的常用方法包含在生理条件下被水解以显露期望的分子的一个或更多个选择的部分。在其他实施方案中，前体药物通过宿主动物的酶活性被转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇类或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选的前体药物。在某些实施方案中，在上文所描述的剂型中的本发明的化合物中的一些或全部可以用相应的合适的前体药物代替，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯形式存在，或存在于母体化合物中的羧酸以酯形式存在。
dhfr抑制剂的用途
本发明的另一实施方案是本文所描述的化合物用于治疗感染(例如，寄生虫感染，如弓形体病)的用途。在某些实施方案中，本文所描述的化合物可以与对于该目的有用的其他化合物(如磺胺嘧啶(sulfadiazene)、磺胺甲噁唑、克林霉素、螺旋霉素、阿托伐醌、cdpk1抑制剂、或细胞色素bc1抑制剂)联合使用。本发明的化合物还可以与亚叶酸(leucovorin)联合使用以改进耐受性。
药物组合物
本发明的组合物和方法可以被采用以治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，如人或非人哺乳动物。当施用至动物(如人)时，组合物或化合物优选地作为药物组合物被施用，所述药物组合物包括，例如，本发明的化合物或药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域周知的，并且包含，例如，水性溶液(如水或生理缓冲盐水)或其他溶剂或载体(vehicle)(如乙二醇、丙三醇、油(如橄榄油)或可注射的有机酯)。在优选的实施方案中，当这样的药物组合物用于人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，规避通过上皮屏障的运输或扩散的途径(如注射或植入))时，水性溶液是无热原的或基本上无热原的。赋形剂可以被选择，例如，以实现药剂的延迟释放或以选择性地靶向一种或更多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是以剂量单位形式，如片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重建的亲液胶体、粉剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物也可以存在于透皮递送系统中，例如，皮肤贴剂。组合物也可以存在于适合于局部施用的溶液(如滴眼剂)中。
药学上可接受的载体可以含有生理学上可接受的剂，所述生理学上可接受的剂起作用例如以稳定、增加溶解度或以增加化合物(如本发明的化合物)的吸收。这样的生理学上可接受的剂包含，例如，碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包含生理学上可接受的剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是可以被并入其中(例如，本发明的化合物)的脂质体或其他聚合物基质。例如，包括磷脂或其他脂质的脂质体是制造和施用相对简单的无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体。
本文中采用短语“药学上可接受的”以指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所使用的，短语“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的材料、组合物或载体(vehicle)(如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料)。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包含：(1)糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；(2)淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；(3)纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)；(9)油类(如花生油、棉籽油、红花子油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)；(10)二醇类(如丙二醇)；(11)多元醇(如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)；(12)酯类(如油酸乙酯和十二烷酸乙酯)；(13)琼脂；(14)缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)药物制剂中采用的其他无毒相容物质。
可以通过很多施用途径中的任何一种将药物组合物(制剂)施用至受试者，所述施用途径包含，例如，口服地(例如，作为在水性溶液或非水性溶液或悬浮液中的兽用顿服药、片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下地)；肛门地、直肠地或阴道地(例如，作为阴道栓剂、乳膏或泡沫)；肠胃外地(包含肌内地、静脉内地、皮下地或鞘内地，例如作为无菌溶液或混悬液)；鼻地；腹膜内地；皮下地；经皮地(例如作为施加至皮肤的贴剂)；以及局部地(例如，作为施加至皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂，或作为滴眼剂)。化合物也可以被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地被溶解或被悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适用于所述施用途径的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896中，以及在这些专利所引用的专利中找到。
制剂可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据正在被治疗的宿主、特定的施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百中，此量将在从约1％至约99％的活性成分变动，优选地从约5％至约70％，最优选地从约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包含使活性化合物(如本发明的化合物)与载体以及可选的一种或更多种助剂结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀地且密切地结合，并且然后使产品成型(如果必要的话)而制备制剂。
适合于口服施用的本发明的剂型可以是下列形式：胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭(使用风味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、亲液胶体、粉剂、颗粒剂、或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(使用惰性基质(如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶))和/或作为漱口剂等，每种含有预定量的作为活性成分的本发明的化合物。组合物或化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂被施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或更多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下列中的任何混合：(1)填充剂或增容剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸)；(2)粘合剂(如，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶)；(3)湿润剂(如丙三醇)；(4)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐，以及碳酸钠)；(5)溶液阻滞剂(如石蜡)；(6)吸收加速剂(如季铵化合物)；(7)润湿剂(如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)；(8)吸收剂(如高岭土和膨润土)；(9)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物)；(10)络合剂(如改性的或未改性的环糊精)；以及(11)着色剂。在胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂情况下，药物组合物也可以包括缓冲剂。使用这样的赋形剂(如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等)，也可以将相似类型的固体组合物用作软填充的和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
可以可选地用一种或更多种助剂通过压缩或模塑制造片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可以通过在适合的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制造模制片剂。
药物组合物的片剂以及其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂)可以可选地被刻划或制备有包衣和壳(如肠溶衣以及其他药物配制领域中公知的包衣)。也可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体配制它们，以便提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放。可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂对它们灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用之前即刻溶解在无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以可选地含有乳浊剂，并且可以是可选地以延迟的方式仅在或优先地在胃肠道的某个部分释放一种或多种活性成分的组合物。可以被使用的包埋组合物的实例包含聚合物和蜡。活性成分也可以是具有上述赋形剂中的一种或更多种(如果适当)的微囊化的形式。
对口服施用有用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、用于重建的亲液胶体、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂(如，例如，水或其他溶剂、环糊精及其衍生物)、增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和麻油)、丙三醇、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物)。
除惰性稀释剂之外，口服组合物也可以包含佐剂(如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂)。
除活性化合物之外，混悬液可以含有悬浮剂(如，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，及其混合物)。
用于直肠、阴道、或尿道施用的药物组合物的制剂可以以栓剂的形式存在，所述栓剂可以通过将一种或更多种活性化合物与一种或更多种适合的无刺激性的赋形剂或载体(包括例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合而制备，并且所述栓剂在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中融化并且释放活性化合物。
用于施用至口的药物组合物的制剂可以以漱口药、或口腔喷雾剂、或口腔软膏的形式存在。
可替代地或附加地，组合物可以被配制用于经由导管、支架、线或其他管腔内装置递送。经由这样的装置递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠、或肠可以是特别有用的。
适合于阴道施用的制剂也包含含有本领域已知适当的这样的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂。
用于局部施用或经皮施用的剂型包含粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体、以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂可以含有赋形剂(如动物脂肪和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物)。
除活性化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂(如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物)。喷雾剂可以附加地含有通常的推进剂(如氯氟代烃和挥发性的未被取代的烃类(如丁烷和丙烷))。
经皮贴剂具有提供将本发明的化合物控制递送至身体的额外的优势。这样的剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中被制造。吸收强化剂也可以被用于增加化合物穿过皮肤的通量。这样的通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中被控制。
眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等也被预期在本发明的范围内。美国公布号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583,124中描述了示例性的眼用制剂，其内容通过引用被并入本文。若需要，液体眼用制剂具有类似于泪液、眼房水或玻璃体液的性质，或与这样的流体相容。优选的施用途径是局部性施用(例如，局部施用(如滴眼剂或经由植入物施用))。
如本文所使用的，短语“肠胃外施用”和“肠胃外地被施用”意为不同于肠和局部施用的通常通过注射的施用模式，并且包含(不限于)静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网腹下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适合于肠胃外施用的药物组合物包括与一种或更多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂、或无菌粉剂组合的一种或更多种活性化合物，所述无菌粉剂可以仅在使用之前被重构为无菌可注射溶液或分散体，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶解物或悬浮剂或增稠剂，所述溶解物使制剂与预期接受者的血液等渗。
可以被用在本发明的药物组合物中的适合的水性载体和非水性载体的实例包含水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)、通过保持对分散体而言所需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂(如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂)。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)可以确保预防微生物的作用。将等渗剂(如糖、氯化钠等)包含在组合物内也可以是期望的。此外，可以通过包含延迟吸收的剂(如单硬脂酸铝和明胶)引起可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效果，期望的是减缓来自皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶材料或无定形材料的液体悬浮液完成。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，所述溶解速率转而可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，肠胃外施用的药物形式的延迟的吸收通过将药物溶解或悬浮在油载体(vehicle)中完成。
通过在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微囊化的基质而制造可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例以及采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备储库可注射制剂。
为了用于本发明的方法中，活性化合物可以自身被给与或作为药物组合物被给予，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。
也可以通过可再充电的或可生物降解的装置提供引入方法。近年来已经开发和体内测试了各种缓慢释放聚合物装置，以用于药物(包含蛋白质生物药剂)的控制递送。各种生物相容的聚合物(包含水凝胶)(包含可生物降解的聚合物和不可降解的聚合物两者)可以被使用以形成用于在特定靶标位点的化合物持续释放的植入物。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得活性成分的量，所述活性成分的量对实现对于特定患者、组合物和施用模式的期望的治疗响应是有效的，而对患者无毒。
选择的剂量水平将取决于各种因素，所述因素包含被采用的特定化合物或化合物的组合、或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，正在被采用的一种或多种特定化合物的排泄率，治疗持续时间，与被采用的一种或多种特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，正在被治疗的患者的年龄、性别、体重、病况、总体健康状况和在先病史，以及医学领域中公知的类似因素。
本领域中具有普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出所需要的药物组合物的治疗有效的量。例如，医师或兽医可以起始于处于低于为实现期望的治疗效果所需要的水平的药物组合物或化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至实现期望的效果。“治疗有效的量”意为足以引起期望的治疗效果的化合物的浓度。通常理解的是，化合物的有效的量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史变化。影响有效的量的其他因素可以包含，但不限于，患者病况的严重程度、正在被治疗的紊乱、化合物的稳定性、以及(若需要)与本发明的化合物一起被施用的另一类型的治疗剂。较大的总剂量可以通过药剂的多次施用被递送。确定功效和剂量的方法对本领域技术人员是已知的(isselbacheretal.(1996)harrison'sprinciplesofinternalmedicine13ed.,1814-1882，其通过引用被并入本文)。
通常，本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的适合的日剂量将是对产生治疗效果有效的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量将通常取决于如上所述的因素。
若需要，活性化合物的有效日剂量可以作为被单独施用的一、二、三、四、五、六或更多的亚剂量可选地以单位剂量形式在全天以适当的时间间隔被施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天两次或三次被施用。在优选的实施方案中，活性化合物将每天一次被施用。
接受此治疗的患者是任何有需要的动物，所述动物包含灵长类动物(特别是人)；和其他哺乳动物(如马、牛、猪、羊、猫和狗)；家禽；以及通常的宠物。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一类型的治疗剂联合施用。
本发明包含本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)l-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-甲葡糖胺、哈胺、1h-咪唑、锂、l-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)na、ca、k、mg、zn或其他金属盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟乙基磺酸、2-酮戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、l-抗坏血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、d-葡庚糖酸、d-葡萄糖酸、d-葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、l-苹果酸、缩苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸酸盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以作为各种溶剂化物(如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等)存在。也可以制备这样的溶剂化物的混合物。这样的溶剂化物的来源可以是来自结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中固有的或对于这样的溶剂是外来的。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、隔离剂、包覆剂、甜味剂、风味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包含：(1)水溶性抗氧化剂(如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等)；(2)油溶性抗氧化剂(如抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁对甲氧酚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等)；以及(3)金属-螯合剂(如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等)。
在某些实施方案中，本发明涉及用于通过制造本发明的化合物的剂型、或本文所描述的试剂盒进行制药事务，以及向保健服务提供者推销使用用于治疗或预防本文所描述的任何疾病或病况的剂型或试剂盒的益处的方法。
示例
实施例
实施例1：一般方法
在varian400mhz上记录nmr光谱以获取1hnmr。在以es(+)电离模式操作的shimadzulcms2010(柱：sepaxods50×2.0mm，5μm)或agilent1200hplc，1956msd(柱：shim-packxr-ods30×3.0mm，2.2μm)上的四极质谱仪上进行lcms。
lc/ms方法a：使用luna-c18(1)柱(2.0*30mm，3μm)在40℃在具有ms2010检测器的shimadzulc-20ab上运行。流动相a是0.037％(v/v)的tfa水溶液，并且流动相b是在乙腈中的0.018％(v/v)的tfa。从0.01至1.51min，流速是0.8ml/min，然后从1.52至2.00min，流速是1.2ml/min。梯度在1.15min内从90％流动相a运行至10％流动相a，然后维持在10％流动相a直至1.65min，然后在1.66min时回到90％流动相a，并且保持在90％流动相a直至2.0min。uv检测为220nm，并且以正离子模式测量ms。
lc/ms方法b：使用xbridgeshieldrp18柱(2.1*50mm，5μm)在40℃在具有ms6120检测器的agilent1200上运行。流动相a是10mm的nh4hco3水溶液，并且流动相b是乙腈。从0.01至2.48min，流速是1.0ml/min，然后从2.50至3.00min，流速是1.2ml/min。梯度在2.00min内从90％流动相a运行至20％流动相a，然后维持在20％流动相a直至2.48min，然后在2.50min时回到90％流动相a，并且保持在90％流动相a直至3.0min。uv检测为220nm，并且以正离子模式测量ms。
lc/ms方法c：使用xbridgeshieldrp18柱(2.1*50mm，5μm)在40℃在具有ms6120检测器的agilent1200上运行。流动相a是10mm的nh4hco3水溶液，并且流动相b是乙腈。从0.01至2.50min，流速是1.0ml/min，然后从2.51至3.00min，流速是1.2ml/min。梯度在1.50min内从70％流动相a运行至10％流动相a，然后维持在10％流动相a直至2.50min，然后在2.51min时回到70％流动相a，并且保持在70％流动相a直至3.0min。uv检测为220nm，并且以正离子模式测量ms。
lc/ms方法d：使用venusilxbp-c18柱(2.1*50mm，5μm)在40℃在具有ms6120检测器的agilent1200上运行。流动相a是0.0375％的tfa水溶液，并且流动相b是在乙腈中的0.018％tfa。从0.01至4.5min，流速是0.8ml/min。从0.00min至0.40min，梯度保持在99％流动相a，然后梯度在3.00min内从99％流动相a运行至10％流动相a，然后在0.45min内运行至0％流动相a；然后在0.01min内回到99％流动相a，并且保持在此处0.55min。uv检测为220nm，并且以正离子模式测量ms。
实施例2：合成方法a
哌嗪中间体1001通常是商业可获得的或可以通过各种文献方法(即，ronggaoanddanielj.canney.aversatileandpracticalmicrowave-assistedsynthesisofstericallyhinderedn-arylpiperazines,j.org.chem.,2010,75(21),7451-53)制备。例如，苯胺或氨基杂芳基起始材料1002可以与双(2-氯乙基)胺在环丁砜存在下在140℃反应以产生中间体1001。(lokeshravillaet.al.,anefficientscaleupprocessforsynthesisofn-arylpiperazinestetrahefronletters,2015,56(30),4541-44)。可替代地，被保护的哌嗪可以在buchwald条件下与溴代芳基或溴代杂芳基化合物1003反应，以产生期望的中间体1001。
使用kf作为碱性催化剂并且在dmso中加热的1001与5-溴嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮1004的亲核取代反应产生5-哌嗪基嘧啶1005。在105℃与pocl3反应产生2,4-二氯嘧啶1006，并且通过在130℃与乙醇中的nh3反应生成期望的2,4-二氨基嘧啶1007。5-溴嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮1004通常是商业可获得的或可以通过相应的6-取代的嘧啶二酮的溴化制备。
可替代地，可以通过如下文所示的铃木(suzuki)偶联反应或施蒂勒(stille)偶联反应制备本发明的化合物。
下文5-(4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物2)的合成中举例说明了合成方法a。
步骤1.4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将3-溴-1,1’-联苯基(10.0g，42.9mmol，7.1ml，1.0当量)添加至2-甲基-2-丙醇钠(4.9g，51.4mmol，1.2当量)和pd2(dba)3(785.6mg，858.0μmol，0.02当量)在甲苯(100ml)的溶液。在25℃，将1,1’-联苯基]-2-基二环己基膦(2.4g，6.8mmol，0.16当量)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.9g，42.9mmol，1.0当量)添加至上述混合物，将反应容器用n2脱气3次，并且将溶液在n2气氛下在100℃搅拌16h。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，rf＝0.51)显示消耗了3-溴-1,1’-联苯基，并且检测到一个具有增加的极性的主要的新点。在减压下浓缩反应混合物以产生褐色剩余物，通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)纯化褐色剩余物，以产生为白色固体的4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.0g，产率：48.3％)。lcms方法a(esi+)：预期m/z339(m+1)+；实测(found)m/z339.1(m+1)+，rt：2.19min。
步骤2.1-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪
将4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g，8.8mmol，1.0当量)在hcl/meoh(4m，30.0ml，13.5当量)中的混合物在15℃搅拌5小时。tlc(二氯甲烷:甲醇＝10:1，rf＝0.3)显示起始材料的损失。用抽吸过滤无色固体。将滤饼再溶解在k2co3水溶液(2m，50ml)中，剧烈搅拌几分钟，并且用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。在无水na2so4上干燥合并的有机层，并且在减压下过滤和浓缩，以产生为黄色油的1-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪(2.0g，8.3mmol，产率：94.7％)。lcms方法b(esi+)：预期m/z239(m+1)+；实测m/z239.1(m+1)+，rt：2.19min。
步骤3.5-(4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮
向5-溴-1h-嘧啶-2,4-二酮(400.6mg，2.1mmol，1.0当量)和1-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪(500mg，2.1mmol，1.0当量)在dmso(10.00ml)中的混合物添加氟化钾(182.8mg，3.15mmol，1.5当量)。将产生的混合物在110℃搅拌8小时，冷却至室温，倒入水中，并且通过抽吸过滤收集灰色沉淀物。用100ml的1:1的etoac:石油醚洗涤灰色固体，以产生为灰色固体的5-(4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(500.0mg，1.4mmol，产率：68.3％)。lcms方法b(esi+)：预期m/z349.1(m+1)+；实测m/z349.1(m+1)+，rt：2.16min。
步骤4.5-(4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-基)-2,4-二氯嘧啶
将5-(4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(400.0mg，1.1mmol，1.0当量)在pocl3(26.3g，171.6mmol，15.9ml，149.4当量)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，并且然后将混合物在n2气氛下在105℃搅拌5小时。lcms与期望的产物ms(385.1，rt＝2.24min)一致。在减压下浓缩反应混合物，以产生黑色剩余物，用h2o(50ml)稀释，并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。在na2so4上干燥有机相，在减压下过滤和浓缩，以产生为黄色固体的5-(4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-基)-2,4-二氯嘧啶(250.0mg，649μmol，产率：56.4％)。lc/ms方法c(esi+)：预期m/z385(m+1)+；实测m/z385.1(m+1)+，rt：2.24min。
步骤5.5-(4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺
将5-(4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-基)-2,4-二氯嘧啶(100.0mg，0.26mmol，1.0当量)在nh3/etoh(10ml)中的混合物溶液添加至钢制反应釜。将混合物在145℃搅拌12小时。将悬浮液冷却至室温并且在减压下浓缩，以产生褐色剩余物。通过制备型hplc(tfa条件)纯化剩余物，以产生为白色固体的5-(4-([1,1’-联苯基]-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(86.5mg，249.6μmol，产率：30.0％)。lcms方法d(esi+)：预期m/z(347m+1)+；实测m/z347.1(m+1)+，rt：2.60min。1hnmr(meod400mhz)δ＝7.64(d,j＝7.4hz,2h),7.59-7.55(m,2h),7.54-7.49(m,1h),7.46(t,j＝7.4hz,3h),7.38(d,j＝7.4hz,1h),7.36-7.30(m,1h),3.66(br.s.,4h),3.18(d,j＝4.3hz,4h)。
使用合成方法a制备表1中列出的化合物，对于上文的化合物2，通过使5-溴尿嘧啶与被适当取代的芳基哌嗪反应。
表1：使用合成方法a制备的化合物
使用如上文的合成方法a通过使5-溴尿嘧啶与1-([1,1’-联苯基]-3-基)-3-甲基哌嗪或1-([1,1’-联苯基]-3-基)-2-甲基哌嗪反应而制备表2中列出的化合物。
表2：使用合成方法a制备的化合物
使用如上文的合成方法a通过使5-溴-6-乙基尿嘧啶与被适当取代的芳基哌嗪或4-芳基哌啶反应而制备表3中列出的化合物。
表3：使用合成方法a制备的化合物(芳基哌嗪或4-芳基哌啶)
使用如上文的合成方法a通过使5-溴-6-甲基尿嘧啶与被适当取代的芳基哌嗪反应而制备表4中列出的化合物。
表4：使用合成方法a制备的化合物
使用如上文的合成方法a通过使5-溴-6-正丙基尿嘧啶与被适当取代的芳基哌嗪反应而制备表5中列出的化合物。
表5：使用合成方法a制备的化合物
实施例3：合成方法b
根据合成方法b，可以通过如下文所示的铃木偶联反应或施蒂勒偶联反应制备本发明的化合物。
溴苯基衍生物1010也可以如下文所示被转化为硼酸酯1011，然后硼酸酯1011可以在铃木反应条件下与各种芳基或杂芳基卤化物经历反应，如下文对于与4-氯-2-甲基嘧啶反应以产生最终目标(如1012)所举例说明的。
在5-(4-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物69)的合成中举例说明合成方法b：
将5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物11)(1.0g，2.8mmol，1.0当量)、(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(394.9mg，2.8mmol，1.0当量)、cs2co3(1.4g，4.3mmol，1.5当量)、pd(pph3)4(165.4mg，143.2μmol，0.05当量)在二氧六环(32.0ml)和h2o(8.0ml)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，并且然后在n2气氛下在100℃搅拌12h。然后将其与二氧化硅s硫醇met在20℃搅拌，过滤并且浓缩，以产生剩余物。通过制备型hplc(tfa条件)纯化剩余物，以产生为白色固体的5-(4-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(1.2g，2.5mmol，产率：88.0％)。1hnmr,400mhz,甲醇-d4)δ＝8.93(s,2h),7.51(s,1h),7.41(t,j＝7.8hz,1h),7.26-7.24(m,1h),7.16-7.09(m,2h),3.44(brs,4h),3.02(brt,j＝4.8hz,4h),2.73(s,3h)。
表6：使用合成方法b制备的化合物
根据合成方法b通过5-(4-(4-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(通过合成方法a制备)与苯基硼酸的铃木偶联制备5-(4-(4-苯基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺。类似地制备表7中列出的化合物。
表7：使用合成方法b制备的化合物
实施例4：合成方法c
在5-(4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物109)的合成中举例说明了合成方法c：
向5-(4-(3,5-二溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(50.0mg，116.7μmol，1.0当量)(根据合成方法a制备的)和甲基硼酸(13.9mg，233.5μmol，2.0当量)在二氧六环(2.0ml)和h2o(0.5ml)中的溶液添加cs2co3(114.1mg，350.3μmol，3.0当量)和第二代xphos预催化剂(1.8mg，2.3μmol，0.02当量)。将混合物在100℃搅拌12小时。浓缩混合物，并且通过制备型hplc(tfa条件)纯化剩余物，以产生为白色固体的5-(4-(3,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(4.4mg，14.7μmol，产率：12.6％)。
实施例5：合成方法d
下文关于5-(4-(3-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物110)的合成举例说明了合成方法d。
步骤1.5-(4-(3-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺
在20℃在n2下，向5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(50.0mg，143.1μmol，1.0当量)和1-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-3,3,4,4-四甲基环戊硼烷(60.1mg，286.3μmol，2.0当量)在1,4-二氧六环(4.0ml)和h2o(1.0ml)中的混合物添加一份cs2co3(69.9mg，214.7μmol，1.5当量)和pd(pph3)4(8.2mg，7.1μmol，0.05当量)。将混合物在100℃搅拌12小时。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩，以产生剩余物。通过制备型hplc(tfa条件)纯化剩余物，以产生为白色固体的5-(4-(3-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(30.0mg，85.1μmol，产率：59.4％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.53(s,1h),7.32-7.28(m,1h),7.17(s,1h),7.10-7.04(m,2h),6.19(s,1h),4.30(d,j＝2.4hz,2h),3.94-3.91(m,2h),3.45-3.31(m,4h),3.08-3.06(m,4h),2.53-2.52(m,2h)。
步骤2.5-(4-(3-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺
在ar气氛下，向5-(4-(3-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(30.0mg，85.1μmol，1.0当量)在ch3oh(10.0ml)中的溶液添加pd/c(10mg)。将悬浮液脱气并且用h2吹扫3次。将混合物在h2(15psi)下在15℃搅拌1小时，在硅藻土上过滤，并且在减压下浓缩滤液，以产生为白色固体的5-(4-(3-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(19.0mg，51.2μmol，产率：30.0％，纯度：95.53％)。lcms(esi+)：m/z355.1(m+1)+，rt：2.147min。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.52(s,1h),7.25(brt,j＝7.5hz,1h),7.02-6.92(m,2h),6.88(brd,j＝7.1hz,1h),4.04(brd,j＝10.6hz,2h),3.56(brt,j＝11.0hz,2h),3.40(brs,4h),3.04(brs,4h),2.78(brs,1h),1.88-1.71(m,4h)。
实施例6：合成方法e
下文关于5-(4-(3-(嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物102)的合成举例说明了合成方法e：
将5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(100.0mg，286.3μmol，1.0当量)、三丁基(嘧啶-4-基)锡烷(105.7mg，286.3μmol，1当量)、pd2(dba)3(7.8mg，8.6μmol，0.03当量)、xphos(23.2mg，48.6μmol，0.17当量)在二氧六环(8.0ml)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，并且然后将混合物在n2气氛下在100℃搅拌12小时。在减压下浓缩混合物，并且通过制备型hplc(tfa条件)纯化剩余物，以产生为黄色固体的5-(4-(3-(嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(4.5mg，12.9μmol，产率：4.51％)。通过方法e制备的化合物在表8中被列出。
表8：使用合成方法e制备的化合物
实施例7：合成方法f
下文关于5-(3-(4-(2,4-二氨基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-醇(化合物111)的合成举例说明了合成方法f：
在-30℃向5-(4-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(500.0mg，1.3mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5.0ml)中的溶液添加bbr3(3.3g，13.2mmol，1.2ml，10.0当量)。将混合物加温至15℃并且在15℃搅拌12小时。将混合物用ch3oh(10ml)急冷，在减压下浓缩，并且通过制备型hplc(中性条件)纯化剩余物，以给予为黄色固体的5-(3-(4-(2,4-二氨基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-醇(60.0mg，154.3μmol，产率：11.6％，纯度：93.72％)。lcms(esi+)：m/z365.2(m+1)+，rt：1.906min。1hnmr(dmso-d6400mhz)δ＝8.60(brs,2h),7.58(d,j＝0.8hz,1h),7.31-7.23(m,1h),7.13(s,1h),7.03-6.89(m,2h),3.33(brs,4h),2.87(brt,j＝4.6hz,4h)。
实施例8：合成方法g
根据合成方法g，可以如下文所描述制备本发明的化合物。被适当取代的丙二酸酯(例如，1013)如与硫酰氯的卤化提供2-氯丙二酸酯1014，2-氯丙二酸酯1014可以经历与被适当取代的哌嗪的反应以产生2-哌嗪基丙二酸酯中间体1015。在极性质子溶剂(如乙醇或甲醇)中与胍的反应产生2-氨基-4-羟基嘧啶1016。氯化，随后与氨反应，产生目标2,4-二氨基嘧啶1018。
下文关于6-环丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物112)的制备举例说明了合成方法g：
步骤1.2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯
将3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯(5.00g，35.17mmol，1.00当量)、硫酰氯(5.70g，42.20mmol，4.22ml，1.20当量)在chcl3(50.00ml)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，并且然后将混合物在n2气氛下在20℃搅拌2小时。溶剂的除去产生为黄色油的2-氯-3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯(5.00g，粗产物)，其被用于下一个步骤而没有进一步纯化。
步骤2.3-环丙基-3-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)丙酸甲酯
在25℃向2-氯-3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯(2.50g，14.16mmol，1.00当量)和1-苯基哌嗪(2.30g，14.16mmol，2.17ml，1.00当量)在mecn(60.00ml)中的溶液添加k2co3(2.94g，21.24mmol，1.50当量)，并且将混合物搅拌5h。将反应倒入水(150ml)中，并且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。在na2so4上干燥合并的有机层，在真空中过滤和浓缩。通过柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至20:1)纯化剩余物，以产生为白色固体的3-环丙基-3-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(1.70g，5.62mmol，产率：39.71％)。
步骤3.2-氨基-6-环丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-醇
在微波瓶中合并3-环丙基-3-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(100.00mg，330.72μmol，1.0当量)、etoh(3.00ml)和碳酸；胍(40.05mg，330.72μmol，1.00当量)。密封瓶，并且允许在120℃反应，同时搅拌5小时。这重复6次并且合并批次，并且在减压下除去溶剂。添加水(25ml)，并且经由乙酸的小心添加使混合物为ph5。经由过滤分离沉淀物，以给予黄色固体。通过制备型hplc(tfa条件)纯化固体，以产生为黄色固体的2-氨基-6-环丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-醇(300mg，963μmol，产率：48.6％)。
步骤4.4-氯-6-环丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺
在n2气氛下，向2-氨基-6-环丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-醇(150mg，482μmol，1.00当量)、tebac(53.7mg，289μmol，50.2μl，0.60当量)和phnme2(58.4mg，481.7μmol，60.8μl，1.00eq)在mecn(10.0ml)中的混合物添加pocl3(739mg，4.82mmol，448μl，10.00当量)。将混合物在90℃搅拌1小时，通过添加nahco3水溶液(50ml)急冷，并且用二氯甲烷(3×20ml)萃取。在无水na2so4上干燥合并的有机层，在减压下过滤和浓缩，以产生剩余物。通过硅胶色谱法纯化剩余物，以产生为黄色固体的4-氯-6-环丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺(60.0mg，182μmol，产率：37.8％)。lcms(esi+)：m/z330(m+1)+，rt：0.972min。
步骤5.6-环丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺
在n2气氛下，向nh3(155mg，9.10mmol，50.0当量)在乙醇(5.0ml)中的混合物添加4-氯-6-环丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺(60.0mg，181.9μmol，1.00当量)。将混合物在145℃在钢制反应釜中搅拌3天，冷却至25℃，并且在减压下浓缩。通过过滤收集固体，用etoac(200ml)洗涤，并且通过制备型hplc纯化，以产生为白色固体的6-环丙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(3.0mg，6.44μmol，产率：9.03％)。lcms(esi+)：m/z311.2(m+1)+，rt：2.146min。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)：δ＝7.44-7.37(m,2h),7.33-7.25(m,2h),7.18-7.08(m,1h),3.64(brd,j＝10.4hz,4h),3.50-3.34(m,2h),3.30-3.09(m,2h),2.34-2.21(m,1h),1.32-1.25(m,2h),1.14-1.08(m,2h)。
以与合成方法g中所描述的类似的方式制备6-(环丙基甲基)-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶，但以3-环丙基甲基-3-氧代-丙酸甲酯起始。通过方法g类似地制备的其他化合物在表9中被列出。
表9：使用合成方法g制备的化合物
实施例9：合成方法h
下文关于5-(4-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物113)的制备举例说明了合成方法h：
步骤1.5-(4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺
将5-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(1.0g，2.8mmol，1.0当量)、双(频哪醇合)二硼(1.1g，4.2mmol，1.5当量)、acok(842.0mg，8.5mmol，3.0当量)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(467.1mg，572.0μmol，0.2当量)在二氧六环(20.0ml)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，并且然后将混合物在n2气氛下在100℃搅拌12小时。在减压下浓缩混合物，以产生为黑褐色油的5-(4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(800.0mg，1.2mmol，产率：44.4％)，其被用于下一个步骤而没有进一步纯化。lcms(esi+)：m/z397.1(m+1)+，rt：1.271min。
步骤2.5-(4-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺
将5-(4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷硼-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(200.0mg，504.6μmol，1.0当量)、4-氯-2-甲基-嘧啶(64.8mg，504.6μmol，1.0当量)、nahco3(127.1mg，1.5mmol，3.0当量)、pd(pph3)4(116.6mg，100.9μmol，0.2当量)在h2o(1.0ml)和ch3cn(3.0ml)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，并且然后将混合物在n2气氛下在50℃搅拌4小时。在减压下浓缩混合物，以产生剩余物。通过制备型hplc(tfa条件)纯化剩余物，以产生为黑褐色固体的5-(4-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2,4-二胺(20.9mg，55.3μmol，产率：10.9％，纯度：95.9％)。lcms(esi+)：m/z363.1(m+1)+，rt：2.142min。1hnmr(meod400mhz)δ＝8.73(d,j＝5.7hz,1h),7.90(d,j＝5.5hz,1h),7.87(s,1h),7.66(d,j＝7.7hz,1h),7.52(s,1h),7.46(t,j＝7.9hz,1h),7.26(dd,j＝2.2,8.2hz,1h),3.48(brs,4h),3.05(brt,j＝4.6hz,4h),2.79(s,3h)。
表10：使用合成方法h制备的化合物
实施例10:：
测定如上文所描述的制备的某些化合物以确定其对于hdhfr、鼠弓形体dhfr(tgdhfr)、克氏锥虫dhfr(tcdhfr)、布氏锥虫dhfr(tbdhfr)、大型利什曼原虫dhfr(lmdhfr)和恶性疟原虫dhfr(pfdhfr)的抑制的ic50。对于每种测试的化合物，进行至少三次独立的测定重复。在测定中，在存在各种浓度的被测定的化合物的情况下进行dhfr催化的二氢叶酸+nadph向四氢叶酸+nadp+的转化。在60分钟的孵育期之后，添加心肌黄酶和刃天青(resazurin)。将该混合物孵育10分钟，在孵育时间期间，心肌黄酶使用在第一次dhfr催化的反应中尚未消耗的nadph催化刃天青至试卤灵(resorufin)的还原。试卤灵的荧光指示未反应的nadph的量。在各种浓度下测试化合物以确定其ic50、pic50(-log10ic50)和对于寄生虫dhfr的选择性(hdhfric50/寄生虫dhfric50)。结果呈现在下文表11-表15中。相对于鼠弓形体，利什曼原虫属、锥虫属和疟原虫属的原生动物中的dhfr序列是高度保守的。本文所描述的对于tgdhfr是选择性的化合物被预期对于来源于这些属的dhfr也是选择性的。
表11：针对鼠弓形体dhfr的效力和选择性
表12：针对克氏锥虫dhfr的效力和选择性
表13：针对布氏锥虫dhfr的效力和选择性
表14：针对大型利什曼原虫dhfr的效力和选择性
表15：针对恶性疟原虫dhfr的效力和选择性
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