作为EHMT1和EHMT2抑制剂的胺取代的芳基或杂芳基化合物的制作方法

本申请要求2016年4月15日提交的美国临时申请号62/323,602、2016年6月10日提交的美国临时申请号62/348,837和2016年9月30日提交的美国临时申请号62/402,997的优先权和权益；将其中每个的全部内容通过引用并入本文。

背景技术：

蛋白质赖氨酸残基的甲基化是真核细胞中重要的信号传导机制，并且组蛋白赖氨酸的甲基化状态编码在表观遗传基因调控的背景下被大量蛋白质和蛋白质复合物识别的信号。

组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶(hmt)催化，并且hmt已涉及多种人类疾病。hmt可以在激活或抑制基因表达中发挥作用，并且某些hmt(例如，常染色质组蛋白-赖氨酸n-甲基转移酶2或ehmt2，也称为g9a)可以甲基化许多非组蛋白，如肿瘤抑制蛋白(参见例如，liu等人,journalofmedicinalchemistry[药物化学杂志]56:8931-8942,2013和krivega等人,blood[血液]126(5):665-672,2015)。

两种相关的hmt(ehmt1和ehmt2)在诸如镰状细胞性贫血(参见例如，renneville等人,blood[血液]126(16):1930–1939,2015)和增殖性障碍(例如，癌症)和其他血液障碍等疾病和障碍中过表达或在其中发挥作用。

技术实现要素：

在一个方面，本披露的特征在于具有下式(i)的胺取代的芳基或杂芳基化合物：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

在上式(i)中，

环a是苯基或者5元或6元杂芳基；

x¹是n、cr²或nr²’，只要化合价允许；

x²是n、cr³或nr³’，只要化合价允许；

x³是n、cr⁴或nr⁴’，只要化合价允许；

x⁴是n或cr⁵，或者x⁴不存在使得环a是含有至少一个n原子的5元杂芳基；

x⁵是c或n，只要化合价允许；

b不存在或是选自下组的环结构，该组由以下组成：c6-c10芳基、c3-c10环烷基、5元至10元杂芳基以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基；

t是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氧代；或者是c1-c6烷氧基，当b存在时；或者t是h并且n是0，当b不存在时；或者t是任选地被(r⁷)n取代的c1-c6烷基，当b不存在时；或者当b不存在时，t和r¹与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自任选地被(r⁷)n取代；

r¹是h或c1-c4烷基；

r²、r³和r⁴各自独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b、c3-c8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和c1-c6烷基，其中c1-c6烷氧基和c1-c6烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、or^a或nr^ar^b，其中r^a和r^b各自独立地是h或c1-c6烷基，或者r³是–q¹-t¹，其中q¹是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基，并且t¹是h、卤代、氰基、nr⁸r⁹、c(o)nr⁸r⁹、or⁸、or⁹或r^s1，其中r^s1是c3-c8环烷基、苯基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或者5元或6元杂芳基，并且r^s1任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基、氧代、-c(o)r⁹、-so2r⁸、-so2n(r⁸)2、-nr⁸c(o)r⁹、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基；或者当环a是含有至少一个n原子的5元杂芳基时，r⁴是含有1-4个选自n、o和s的杂原子的螺稠合4元至12元杂环烷基；

r²’、r³’和r⁴’各自独立地是h或c1-c3烷基；

r⁵选自下组，该组由以下组成：h、f、br、氰基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b、c3-c8环烷基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c6烷基和任选地被4元至12元杂环烷基取代的c2-c6炔基；其中所述c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c(o)r^a、or^a、nr^ar^b、4元至7元杂环烷基、-c1-c6亚烷基-4元至7元杂环烷基或任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c4烷基，其中r^a和r^b各自独立地是h或c1-c6烷基；或者

r⁵和r³或r⁴之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁵和r³’或r⁴’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；

r⁶不存在，当x⁵是n并且环a是6元杂芳基时；或者r⁶是–q¹-t¹，其中q¹是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基，并且t¹是h、卤代、氰基、nr⁸r⁹、c(o)nr⁸r⁹、c(o)r⁹、or⁸、or⁹或r^s1，其中r^s1是c3-c8环烷基、苯基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且r^s1任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基、氧代、-c(o)r⁹、-so2r⁸、-so2n(r⁸)2、-nr⁸c(o)r⁹、nr⁸r⁹或c1-c6烷氧基；并且r⁶不是nr⁸c(o)nr¹²r¹³；或者

r⁶和r²或r³之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁶和r²’或r³’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基、氧代(＝o)、c1-c3烷氧基或-q¹-t¹；

每个r⁷独立地是氧代(＝o)或–q²-t²，其中每个q²独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基，并且每个t²独立地是h、卤代、氰基、or¹⁰、or¹¹、c(o)r¹¹、nr¹⁰r¹¹、c(o)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(o)r¹¹、5元至10元杂芳基、c3-c8环烷基或含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中所述5元至10元杂芳基、c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、任选地被nr^xr^y取代的c1-c6烷基、羟基、氧代、n(r⁸)2、氰基、c1-c6卤代烷基、-so2r⁸或c1-c6烷氧基，r^x和r^y各自独立地是h或c1-c6烷基；并且r7不是h或c(o)or^g；或者任选地，当b存在时，一个r⁷和r⁵一起形成任选地被以下中的一种或多种取代的c3-c10亚烷基、c2-c10杂亚烷基、c4-c10亚烯基、c2-c10杂亚烯基、c4-c10亚炔基或c2-c10杂亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基；

每个r⁸独立地是h或c1-c6烷基；

每个r⁹独立地是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是h、卤代、or¹²、or¹³、nr¹²r¹³、nr¹²c(o)r¹³、c(o)nr¹²r¹³、c(o)r¹³、s(o)2r¹³、s(o)2nr¹²r¹³或r^s2，其中r^s2是c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且r^s2任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；或者

r⁸和r⁹与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被一个或多个–q⁵-t⁵取代，其中每个q⁵独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁵独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^e、c(o)r^e、s(o)2r^e、s(o)2nr^er^f、nr^er^f、c(o)nr^er^f和nr^ec(o)r^f，r^e和r^f各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁵-t⁵是氧代；

r¹⁰选自下组，该组由以下组成：h和c1-c6烷基；

r¹¹是–q⁶-t⁶，其中q⁶是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基，并且t⁶是h、卤代、or^g、nr^gr^h、nr^gc(o)r^h、c(o)nr^gr^h、c(o)r^g、s(o)2r^g或r^s3，其中r^g和r^h各自独立地是h、苯基、c3-c8环烷基或任选地被c3-c8环烷基取代的c1-c6烷基，或者r^g和r^h与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且r^s3是c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且r^s3任选地被一个或多个–q⁷-t⁷取代，其中每个q⁷独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁷独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^j、c(o)r^j、nr^jr^k、c(o)nr^jr^k、s(o)2r^j和nr^jc(o)r^k，r^j和r^k各自独立地是h或任选地被一个或多个卤代取代的c1-c6烷基；或者–q⁷-t⁷是氧代；或者

r¹⁰和r¹¹与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基或c1-c6烷氧基；

r¹²是h或c1-c6烷基；

r¹³是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代，其中每个q⁸独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁸独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁸-t⁸是氧代；并且

n是0、1、2、3或4。

在某些实施例中，具有式(i)的化合物不是4-(((2-((1-乙酰基二氢吲哚-6-基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺，

5-溴-n⁴-(4-氟苯基)-n²-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺，

n²-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-n⁴-(5-(叔戊基)-1h-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，

4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-2-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈，

n-(萘-2-基)-2-(哌啶-1-基甲氧基)嘧啶-4-胺，

n-(3,5-二氟苄基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)嘧啶-4-胺，

n-(((4-(3-(哌啶-1-基)丙基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺，

n-(2-((2-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺，

2-(六氢-4-甲基-1h-1,4-二氮杂卓-1-基)-6,7-二甲氧基-n-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺，

2-环己基-6-甲氧基-n-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺，

3-(1-氰基-1-甲基乙基)-n-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，

n-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-n'-(1,1-二甲基乙基)脲，或

6-[[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(5-甲基-1h-咪唑-2-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]氨基]-3-吡啶甲腈。

在某些实施例中，当t是键，b是取代的苯基，并且r⁶是nr⁸r⁹，其中r⁹是–q³-r^s2，并且r^s2是任选取代的4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基时，则b被至少一个选自以下的取代基取代：(i)–q²-or¹¹，其中r¹¹是–q⁶-r^s3并且q⁶是任选取代的c2-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基；以及(ii)–q²-nr¹⁰r¹¹，其中r¹¹是–q⁶-r^s3。

在某些实施例中，当t是键并且b是任选取代的苯基时，则r⁶不是or⁹或nr⁸r⁹，其中r⁹是任选取代的萘基。

在某些实施例中，当t是键并且b是任选取代的苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基时，则r⁶不是nr⁸r⁹，其中r⁹是任选取代的苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基。

在某些实施例中，当t是键并且b是任选取代的苯基或噻唑基时，则r⁶不是任选取代的咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或nr⁸r⁹，其中r⁹是任选取代的咪唑基、吡唑基或6元至10元杂芳基。

在某些实施例中，当t是c1-c6亚烷基连接基并且b不存在或者是任选取代的c6-c10芳基或4元至12元杂环烷基时；或者当t是键并且b是任选取代的c3-c10环烷基或4元至12元杂环烷基时，则r⁶不是nr⁸c(o)r¹³。

在某些实施例中，当x¹和x³是n，x²是cr³，x⁴是cr⁵，x⁵是c，r⁵是被一个或多个c1-c6烷基取代的4元至12元杂环烷基，并且r⁶和r³与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的c1-c3烷氧基取代的苯基时，则b不存在，是c6-c10芳基、c3-c10环烷基或5元至10元杂芳基。

在某些实施例中，当x²和x³是n，x¹是cr²，x⁴是cr⁵，x⁵是c，r⁵是各自任选地被一个或多个c1-c6烷基取代的c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基，并且r⁶和r²与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的c1-c3烷氧基取代的苯基时，则b不存在，是c6-c10芳基、c3-c10环烷基或5元至10元杂芳基。

在某些实施例中，当t是键并且b是羟基取代的苯基时，则环a不是吡嗪基。

在某些实施例中，当环a是苯基并且b是5元杂芳基或苯基时，则t不是c(o)，

在某些实施例中，当环a是苯基，b不存在，并且t和r¹与它们所附接的原子一起形成4-7元杂环烷基时，则所述杂环烷基含有至多一个n环原子或者所述杂环烷基未被氧代取代，

在某些实施例中，当环a或b之一是吡啶基并且t是键时，则所述吡啶基在n-^r1的对位未被–q¹-t¹或–q²-t²取代，其中t¹或t²是苯基或杂芳基，或

在某些实施例中，当t是键或c1-c3亚烷基，环a是6元杂芳基并且b是任选取代的苯基、吡啶基或哌啶基时，则r⁶不是h并且r²、r³、r⁴和r⁵中的至少一个不是h。

具有式(i)的化合物的子集包括具有式(ii)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，

其中

环b是苯基或吡啶基，

x¹和x²中的一个或两个是n，而x³是cr⁴并且x⁴是cr⁵，或者x¹和x³中的一个或两个是n，而x²是cr³并且x⁴是cr⁵；并且

n是1、2或3。

具有式(ii)的化合物的子集包括具有式(iia1)、(iia2)、(iia3)、(iia4)和(iia5)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

具有式(ii)的化合物的其他子集包括具有式(iib1)、(iib2)、(iib3)、(iib4)或(iib5)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

具有式(ii)的化合物的另外的子集包括具有式(iic1)、(iic2)、(iic3)、(iic4)或(iic5)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

具有式(ii)的化合物的又另外的子集包括具有式(iid1)、(iid2)、(iid3)、(iid4)或(iid5)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

在另一个实施例中，具有式(i)的化合物包括具有式(iii)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环b是苯基或吡啶基，

x²和x³中的至少一个是n；并且

n是1或2。

具有式(iii)的化合物的子集包括具有式(iiia)的化合物：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

具有式(i)的化合物的另一个子集包括具有式(iv)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环b是c3-c6环烷基；

r²⁰、r²¹、r²²和r²³各自独立地是h、卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；并且

n是1或2。

具有式(i)的化合物的另一个子集包括具有式(iva)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环b是c3-c6环烷基；

r²⁰、r²¹、r²²和r²³各自独立地是h、卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；并且

n是1或2。

具有式(i)的化合物的又另一个子集包括具有式(v)的那些：

及其互变异构体，以及所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中环b不存在或是c3-c6环烷基；

x³是n或cr⁴，其中r⁴是h或c1-c4烷基；

r¹是h或c1-c4烷基；

或者当b不存在时，t和r¹与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自任选地被(r⁷)n取代；或者当b不存在时，t是h并且n是0；

每个r⁷独立地是氧代(＝o)或–q²-t²，其中每个q²独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基，并且每个t²独立地是h、卤代、or¹⁰、or¹¹、c(o)r¹¹、nr¹⁰r¹¹、c(o)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(o)r¹¹、c3-c8环烷基或含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中所述c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、任选地被nr^xr^y取代的c1-c6烷基、羟基、氧代、n(r⁸)2、氰基、c1-c6卤代烷基、-so2r⁸或c1-c6烷氧基，r^x和r^y各自独立地是h或c1-c6烷基；并且r7不是h或c(o)or^g；

r⁵选自下组，该组由以下组成：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中所述c3-c8环烷基和4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：4元至7元杂环烷基、-c1-c6亚烷基-4元至7元杂环烷基、-c(o)c1-c6烷基或任选地被卤代和or^a中的一种或多种取代的c1-c6烷基；

r⁹是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代的含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；并且

n是0、1或2。

具有式(i)的化合物的又另一个子集包括具有式(va)或(vb)的那些：

及其互变异构体，以及所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中r¹、r⁵、r⁷、r⁹、b、t和n是如本文所定义的。

具有式(i)的化合物的又另一个子集包括具有式(vi)的那些：

及其互变异构体，或

所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中r⁵和r⁶独立地选自下组，该组由以下组成：c1-c6烷基和nr⁸r⁹，或者r⁶和r³与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基。

具有式(i)的化合物的又另一个子集包括具有式(vii)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中m是1或2并且n是0、1或2。

具有式(i)的化合物的另外的子集包括具有式(viiia)的那些：

及其互变异构体，或

所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

x¹是n或cr²；

x²是n或cr³；

x³是n或cr⁴；

x⁴是n或cr⁵；

r²选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c6烷基；

r³和r⁴各自是h；并且

r⁵独立地选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和任选地被卤代或or^a中的一种或多种取代的c1-c6烷基；或者

r⁵和r³或r⁴之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁵和r³’或r⁴’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；并且其中r2或r5中的至少一个不是h。

具有式(i)的化合物的另外的子集包括具有式(viiib)的那些：

其中

x¹是n或cr²；

x²是n或cr³；

x³是n或cr⁴；

x⁴是n或cr⁵；

r²选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和c1-c6烷基

r³和r⁴各自是h；并且

r⁵选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和c1-c6烷基；或者

r⁵和r³或r⁴之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁵和r³’或r⁴’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；并且其中r2或r5中的至少一个不是h。

具有式(i)的化合物的另外的子集包括具有式(viiic)的那些：

其中

x¹是n或cr²；

x²是n或cr³；

x³是n或cr⁴；

x⁴是n或cr⁵；

r²选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和c1-c6烷基

r³和r⁴各自是h；并且

r⁵选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和c1-c6烷基；或者

r⁵和r³或r⁴之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁵和r³’或r⁴’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；并且其中r2或r5中的至少一个不是h。

在另一个方面，本披露的特征在于具有下式(ix-1)的取代的芳基或杂芳基化合物：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中，

x⁶是n或ch；

x⁷是n或ch；

x³是n或cr⁴；

r⁴选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b、c3-c8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和c1-c6烷基，其中c1-c6烷氧基和c1-c6烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、or^a或nr^ar^b，其中r^a和r^b各自独立地是h或c1-c6烷基；

每个q¹独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基；

每个t¹独立地是h、卤代、氰基、nr⁸r⁹、c(o)nr⁸r⁹、c(o)r⁹、or⁸、or⁹或r^s1，其中r^s1是c3-c8环烷基、苯基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且r^s1任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基、氧代、-c(o)r⁹、-so2r⁸、-so2n(r⁸)2、-nr⁸c(o)r⁹、nr⁸r⁹或c1-c6烷氧基；并且–q¹-t¹不是nr⁸c(o)nr¹²r¹³；

每个r⁸独立地是h或c1-c6烷基；

每个r⁹独立地是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是h、卤代、or¹²、or¹³、nr¹²r¹³、nr¹²c(o)r¹³、c(o)nr¹²r¹³、c(o)r¹³、s(o)2r¹³、s(o)2nr¹²r¹³或r^s2，其中r^s2是c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且r^s2任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；或者

r¹²是h或c1-c6烷基；

r¹³是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代，其中每个q⁸独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁸独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁸-t⁸是氧代；

r^15a是cn、c(o)h、c(o)r¹⁸、oh、or¹⁸、c1-c6烷基、nhr¹⁷、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其中所述c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、4元至12元杂环烷基和5元至10元杂芳基各自任选地被一个或多个–q⁹-t⁹取代，其中每个q⁹独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁹独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁹-t⁹是氧代；

r^16a是-q¹¹-r¹⁶，其中q¹¹是键、o、nr^a、各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基；并且r¹⁶是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q¹⁰-t¹⁰取代，其中每个q¹⁰独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t¹⁰独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c(o)h、c(o)r¹⁸、s(o)pr¹⁸、oh、or¹⁸、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q¹⁰-t¹⁰是氧代；

r¹⁷是h或c1-c6烷基；

每个r¹⁸独立地是c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；

p是0、1或2；并且

v是0、1或2。

例如，具有式(ix-1)的化合物的一个子集具有下式(ix)：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中，

x⁶是n或ch；

x⁷是n或ch；

x³是n或cr⁴；

r⁴选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b、c3-c8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和c1-c6烷基，其中c1-c6烷氧基和c1-c6烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、or^a或nr^ar^b，其中r^a和r^b各自独立地是h或c1-c6烷基；

每个r⁹独立地是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是h、卤代、or¹²、or¹³、nr¹²r¹³、nr¹²c(o)r¹³、c(o)nr¹²r¹³、c(o)r¹³、s(o)2r¹³、s(o)2nr¹²r¹³或r^s2，其中r^s2是c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且r^s2任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；或者

r¹²是h或c1-c6烷基；

r¹³是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代，其中每个q⁸独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁸独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁸-t⁸是氧代；

r¹⁵是c1-c6烷基、nhr¹⁷、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其中所述c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、4元至12元杂环烷基和5元至10元杂芳基各自任选地被一个或多个–q⁹-t⁹取代，其中每个q⁹独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁹独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁹-t⁹是氧代；

r¹⁶是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q¹⁰-t¹⁰取代，其中每个q¹⁰独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t¹⁰独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q¹⁰-t¹⁰是氧代；

r¹⁷是h或c1-c6烷基；并且

v是0、1或2。

具有式(ix)的化合物的子集包括具有式(x)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中x³是n或cr⁴，其中r⁴选自下组，该组由以下组成：h、卤代和氰基。

具有式(x)的化合物的子集包括具有式(xa)、(xb)、(xc)、(xd)、(xe)、(xf)或(xg)的那些：

其中r⁹、r¹⁵和r¹⁶是如本文所定义的。

在某些实施例中，具有式(i)-(xg)中任一个的化合物以约100nm或更大、1μm或更大、10μm或更大、100μm或更大或者1000μm或更大的酶抑制ic50值抑制激酶。

在某些实施例中，具有式(i)-(xg)中任一个的化合物以约1mm或更大的酶抑制ic50值抑制激酶。

在某些实施例中，具有式(i)-(xg)中任一个的化合物以1μm或更大、2μm或更大、5μm或更大或者10μm或更大的酶抑制ic50值抑制激酶，其中所述激酶是以下中的一种或多种：abi、aura、chk1、map4k、irak4、jak3、epha2、fgfr3、kdr、lck、mark1、mnk2、pkcb2、sik和src。

本文还提供了药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和一种或多种具有本文所述的式(i)-(xg)中任一个的化合物。

本披露的另一个方面是预防或治疗ehmt介导的障碍的方法。所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的具有式(i)-(xg)中任一个的化合物、或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。ehmt介导的障碍是至少部分地由ehmt1或ehmt2或两者的活性介导的疾病、障碍或病症。在一个实施例中，ehmt介导的障碍是血液疾病或障碍。在某些实施例中，ehmt介导的障碍选自增殖性障碍(例如，癌症，如白血病、肝细胞癌、前列腺癌和肺癌)、成瘾(例如，可卡因成瘾)和智力迟钝。

除非另有说明，治疗方法的任何描述包括所述化合物提供如在本文中所描述的这种治疗或预防的用途，以及所述化合物制备治疗或预防这种病症的药物的用途。治疗包括人或非人动物(包括啮齿动物)和其他疾病模型的治疗。本文描述的方法可以用于鉴定用以治疗或预防ehmt介导的障碍的合适候选者。例如，本披露还提供了鉴定ehmt1或ehmt2或两者的抑制剂的方法。

例如，ehmt介导的疾病或障碍包括与ehmt1或ehmt2造成的基因沉默相关的障碍，例如与ehmt2造成的基因沉默相关的血液疾病或障碍。

例如，所述方法包括向患有与ehmt1或ehmt2造成的基因沉默相关的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的一种或多种具有本文描述的式的化合物的步骤，其中所述一种或多种化合物抑制ehmt1或ehmt2的组蛋白甲基转移酶活性，从而治疗所述疾病或障碍。

例如，血液疾病或障碍选自下组，该组由以下组成：镰状细胞性贫血和β-地中海贫血。

例如，血液疾病或障碍是血液癌症。

例如，血液癌症是急性髓性白血病(aml)或慢性淋巴细胞白血病(cll)。

例如，所述方法进一步包括进行测定以检测包含来自有需要的受试者的血细胞的样品中ehmt1或ehmt2造成的组蛋白甲基化程度的步骤。

在一个实施例中，进行测定以检测组蛋白底物中h3-k9的甲基化包括测量标记的甲基的掺入。

在一个实施例中，标记的甲基是同位素标记的甲基。

在一个实施例中，进行测定以检测组蛋白底物中h3-k9的甲基化包括使组蛋白底物与特异性结合二甲基化h3-k9的抗体接触。

本披露的仍另一个方面是抑制h3-k9向二甲基化h3-k9转化的方法。所述方法包括使突变型ehmt、野生型ehmt或两者与包含h3-k9的组蛋白底物和有效量的本披露的化合物接触的步骤，其中所述化合物抑制ehmt的组蛋白甲基转移酶活性，从而抑制h3-k9向二甲基化h3-k9的转化。

此外，本文描述的化合物或方法可以用于研究(例如，研究表观遗传酶)和其他非治疗目的。

除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在说明书中，除非上下文明确指示其他情况，单数形式也包括复数形式。尽管在本披露的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等效的方法和材料，但是下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有公开案、专利申请、专利以及其他参考文献均通过引用并入本文。不承认本文所引用的参考文献是所要求的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，所述材料、方法和实例仅是说明性的并不意在是限制性的。在本文披露的化合物的化学结构与名称之间发生冲突的情况下，以化学结构为准。

根据以下附图、详细描述和权利要求书，本披露的其他特征和优点将变得显而易见。

附图说明

图1a是指示化合物205对组蛋白h3k9二甲基化(三角形图示的数据)和含胎儿血红蛋白的细胞(hbf+；正方形图示的数据)的影响的图。

图1b是指示化合物418对组蛋白h3k9二甲基化(三角形图示的数据)和含胎儿血红蛋白的细胞(hbf+；正方形图示的数据)的影响的图。

图1c是指示化合物642对组蛋白h3k9二甲基化(三角形图示的数据)和含胎儿血红蛋白的细胞(hbf+；正方形图示的数据)的影响的图。

图1d是指示化合物332对组蛋白h3k9二甲基化(三角形图示的数据)和含胎儿血红蛋白的细胞(hbf+；正方形图示的数据)的影响的图。

图2是指示化合物205、化合物642、化合物332或化合物418对hbb-γ与总β球蛋白的比率的影响的一系列图。

图3是指示化合物205、化合物642、化合物332或化合物418对hbb-γ与总β球蛋白的比率(如通过质谱法和pcr测量的)的影响的一系列图。

图4是指示化合物205在14天内对mv4-11细胞的生长速率的影响的图。使用0.2％dmso作为阴性对照(不含本披露的化合物)。

图5是指示化合物205在14天内对mv4-11细胞的生长抑制的影响的图。

具体实施方式

本披露提供了新颖的胺取代的芳基或杂芳基化合物，用于制备所述化合物的合成方法，含有它们的药物组合物以及所述化合物的多种用途。

在一个方面，本文披露的化合物可以用于治疗血液障碍，例如镰状细胞性贫血(即，镰状细胞病)。可以使用所考虑的化合物治疗的镰状细胞性贫血形式的非限制性实例包括血红蛋白ss疾病、血红蛋白sc疾病、血红蛋白sβ⁰地中海贫血疾病、血红蛋白sβ⁺地中海贫血疾病、血红蛋白sd疾病和血红蛋白se疾病。

不希望受任何理论的束缚，据信镰状细胞性贫血描述了一组遗传性红细胞障碍，其中患有镰状细胞性贫血的受试者的至少一些红细胞含有血红蛋白s(“hbs”)。血红蛋白s是成人血红蛋白的突变的异常形式。不希望受任何理论的束缚，据信所考虑的化合物可以通过诱导胎儿血红蛋白(“hbf”)表达来治疗镰状细胞性贫血。参见例如，renneville等人,blood[血液]126(16):1930–1939,2015，将其内容通过引用以其整体并入本文。

在一些实施例中，可以使用本文披露的所考虑的化合物治疗或预防镰状细胞性贫血的一种或多种并发症。可以使用所考虑的化合物治疗或预防的并发症的非限制性实例包括贫血(例如，严重贫血)、手足综合征、脾隔离、发育生长延迟、眼病(例如，由例如供应眼睛的血管中的阻塞引起的视力丧失)、皮肤溃疡(例如，腿部溃疡)、心脏病、胸部综合征(例如，急性胸部综合征)、阴茎异常勃起和疼痛。

本披露提供了具有式(i)的化合物：

及其互变异构体，以及所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环a是苯基或者5元或6元杂芳基；

x¹是n、cr²或nr²’，只要化合价允许；

x²是n、cr³或nr³’，只要化合价允许；

x³是n、cr⁴或nr⁴’，只要化合价允许；

x⁴是n或cr⁵，或者x⁴不存在使得环a是含有至少一个n原子的5元杂芳基；

x⁵是c或n，只要化合价允许；

b不存在或是选自下组的环结构，该组由以下组成：c6-c10芳基、c3-c10环烷基、5元至10元杂芳基以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基；

t是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氧代；或者是c1-c6烷氧基，当b存在时；或者t是h并且n是0，当b不存在时；或者t是任选地被(r⁷)n取代的c1-c6烷基，当b不存在时；或者当b不存在时，t和r¹与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自任选地被(r⁷)n取代；

r¹是h或c1-c4烷基；

r²、r³和r⁴各自独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b、c3-c8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和c1-c6烷基，其中c1-c6烷氧基和c1-c6烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、or^a或nr^ar^b，其中r^a和r^b各自独立地是h或c1-c6烷基，或者r³是–q¹-t¹，其中q¹是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基，并且t¹是h、卤代、氰基、nr⁸r⁹、c(o)nr⁸r⁹、or⁸、or⁹或r^s1，其中r^s1是c3-c8环烷基、苯基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或者5元或6元杂芳基，并且r^s1任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基、氧代、-c(o)r⁹、-so2r⁸、-so2n(r⁸)2、-nr⁸c(o)r⁹、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基；或者当环a是含有至少一个n原子的5元杂芳基时，r⁴是含有1-4个选自n、o和s的杂原子的螺稠合4元至12元杂环烷基；

r²’、r³’和r⁴’各自独立地是h或c1-c3烷基；

r⁵选自下组，该组由以下组成：h、f、br、氰基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b、c3-c8环烷基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c6烷基和任选地被4元至12元杂环烷基取代的c2-c6炔基；其中所述c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c(o)r^a、or^a、nr^ar^b、4元至7元杂环烷基、-c1-c6亚烷基-4元至7元杂环烷基或任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c4烷基，其中r^a和r^b各自独立地是h或c1-c6烷基；或者

r⁵和r³或r⁴之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁵和r³’或r⁴’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；

r⁶不存在，当x⁵是n并且环a是6元杂芳基时；或者r⁶是–q¹-t¹，其中q¹是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基，并且t¹是h、卤代、氰基、nr⁸r⁹、c(o)nr⁸r⁹、c(o)r⁹、or⁸、or⁹或r^s1，其中r^s1是c3-c8环烷基、苯基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且r^s1任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基、氧代、-c(o)r⁹、-so2r⁸、-so2n(r⁸)2、-nr⁸c(o)r⁹、nr⁸r⁹或c1-c6烷氧基；并且r⁶不是nr⁸c(o)nr¹²r¹³；或者

r⁶和r²或r³之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁶和r²’或r³’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基、氧代(＝o)、c1-c3烷氧基或-q¹-t¹；

每个r⁷独立地是氧代(＝o)或–q²-t²，其中每个q²独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基，并且每个t²独立地是h、卤代、氰基、or¹⁰、or¹¹、c(o)r¹¹、nr¹⁰r¹¹、c(o)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(o)r¹¹、5元至10元杂芳基、c3-c8环烷基或含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中所述5元至10元杂芳基、c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、任选地被nr^xr^y取代的c1-c6烷基、羟基、氧代、n(r⁸)2、氰基、c1-c6卤代烷基、-so2r⁸或c1-c6烷氧基，r^x和r^y各自独立地是h或c1-c6烷基；并且r7不是h或c(o)or^g；或者任选地，当b存在时，一个r⁷和r⁵一起形成任选地被以下中的一种或多种取代的c3-c10亚烷基、c2-c10杂亚烷基、c4-c10亚烯基、c2-c10杂亚烯基、c4-c10亚炔基或c2-c10杂亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基；

每个r⁸独立地是h或c1-c6烷基；

每个r⁹独立地是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是h、卤代、or¹²、or¹³、nr¹²r¹³、nr¹²c(o)r¹³、c(o)nr¹²r¹³、c(o)r¹³、s(o)2r¹³、s(o)2nr¹²r¹³或r^s2，其中r^s2是c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且r^s2任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；或者

r⁸和r⁹与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被一个或多个–q⁵-t⁵取代，其中每个q⁵独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁵独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^e、c(o)r^e、s(o)2r^e、s(o)2nr^er^f、nr^er^f、c(o)nr^er^f和nr^ec(o)r^f，r^e和r^f各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁵-t⁵是氧代；

r¹⁰选自下组，该组由以下组成：h和c1-c6烷基；

r¹¹是–q⁶-t⁶，其中q⁶是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基，并且t⁶是h、卤代、or^g、nr^gr^h、nr^gc(o)r^h、c(o)nr^gr^h、c(o)r^g、s(o)2r^g或r^s3，其中r^g和r^h各自独立地是h、苯基、c3-c8环烷基或任选地被c3-c8环烷基取代的c1-c6烷基，或者r^g和r^h与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且r^s3是c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且r^s3任选地被一个或多个–q⁷-t⁷取代，其中每个q⁷独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁷独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^j、c(o)r^j、nr^jr^k、c(o)nr^jr^k、s(o)2r^j和nr^jc(o)r^k，r^j和r^k各自独立地是h或任选地被一个或多个卤代取代的c1-c6烷基；或者–q⁷-t⁷是氧代；或者

r¹⁰和r¹¹与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基或c1-c6烷氧基；

r¹²是h或c1-c6烷基；

r¹³是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代，其中每个q⁸独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁸独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁸-t⁸是氧代；并且

n是0、1、2、3或4。

适用时，具有式(i)的化合物可以具有一个或多个以下特征：

在某些实施例中，具有式(i)的化合物不是4-(((2-((1-乙酰基二氢吲哚-6-基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯磺酰胺，

5-溴-n⁴-(4-氟苯基)-n²-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺，

n²-(4-甲氧基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-n⁴-(5-(叔戊基)-1h-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，

4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-2-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈，

n-(萘-2-基)-2-(哌啶-1-基甲氧基)嘧啶-4-胺，

n-(3,5-二氟苄基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)嘧啶-4-胺，

n-(((4-(3-(哌啶-1-基)丙基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺，

n-(2-((2-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺，

2-(六氢-4-甲基-1h-1,4-二氮杂卓-1-基)-6,7-二甲氧基-n-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺，

2-环己基-6-甲氧基-n-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺，

3-(1-氰基-1-甲基乙基)-n-[3-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺，

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，

n-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-n'-(1,1-二甲基乙基)脲，或

6-[[2-[[4-(2,4-二氯苯基)-5-(5-甲基-1h-咪唑-2-基)-2-嘧啶基]氨基]乙基]氨基]-3-吡啶甲腈。

在某些实施例中，当t是键，b是取代的苯基，并且r⁶是nr⁸r⁹，其中r⁹是–q³-r^s2，并且r^s2是任选取代的4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基时，则b被至少一个选自以下的取代基取代：(i)–q²-or¹¹，其中r¹¹是–q⁶-r^s3并且q⁶是任选取代的c2-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基；以及(ii)–q²-nr¹⁰r¹¹，其中r¹¹是–q⁶-r^s3。

在某些实施例中，当t是键并且b是任选取代的苯基时，则r⁶不是or⁹或nr⁸r⁹，其中r⁹是任选取代的萘基。

在某些实施例中，当t是键并且b是任选取代的苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基时，则r⁶不是nr⁸r⁹，其中r⁹是任选取代的苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基。

在某些实施例中，当t是键并且b是任选取代的苯基或噻唑基时，则r⁶不是任选取代的咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或nr⁸r⁹，其中r⁹是任选取代的咪唑基、吡唑基或6元至10元杂芳基。

在某些实施例中，当t是c1-c6亚烷基连接基并且b不存在或者是任选取代的c6-c10芳基或4元至12元杂环烷基时；或者当t是键并且b是任选取代的c3-c10环烷基或4元至12元杂环烷基时，则r⁶不是nr⁸c(o)r¹³。

在某些实施例中，当x¹和x³是n，x²是cr³，x⁴是cr⁵，x⁵是c，r⁵是被一个或多个c1-c6烷基取代的4元至12元杂环烷基，并且r⁶和r³与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的c1-c3烷氧基取代的苯基时，则b不存在，是c6-c10芳基、c3-c10环烷基或5元至10元杂芳基。

在某些实施例中，当x²和x³是n，x¹是cr²，x⁴是cr⁵，x⁵是c，r⁵是各自任选地被一个或多个c1-c6烷基取代的c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基，并且r⁶和r²与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的c1-c3烷氧基取代的苯基时，则b不存在，是c6-c10芳基、c3-c10环烷基或5元至10元杂芳基。

在某些实施例中，当t是键并且b是羟基取代的苯基时，则环a不是吡嗪基。

在某些实施例中，当环a是苯基并且b是5元杂芳基或苯基时，则t不是c(o)，

在某些实施例中，当环a是苯基，b不存在，并且t和r¹与它们所附接的原子一起形成4-7元杂环烷基时，则所述杂环烷基含有至多一个n环原子或者所述杂环烷基未被氧代取代，

在某些实施例中，当环a或b之一是吡啶基并且t是键时，则所述吡啶基在n-^r1的对位未被–q¹-t¹或–q²-t²取代，其中t¹或t²是苯基或杂芳基，或

在某些实施例中，当t是键或c1-c3亚烷基，环a是6元杂芳基并且b是任选取代的苯基、吡啶基或哌啶基时，则r⁶不是h并且r²、r³、r⁴和r⁵中的至少一个不是h。

例如，环a是6元杂芳基，其中x¹、x²、x³和x⁴中的至少一个是n并且x⁵是c(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基)。

例如，环a是6元杂芳基，其中x¹、x²、x³和x⁴中的两个是n并且x⁵是c(例如，嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基)。

例如，r⁶和r²或r³之一与它们所附接的环a一起形成任选取代的6,5-稠合双环杂芳基；或者r⁶和r²’或r³’之一与它们所附接的环a一起形成任选取代的6,5-稠合双环杂芳基。例如，任选取代的6,5-稠合双环杂芳基含有1-4个n原子。例如，6,5-稠合双环杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基。

例如，t是键并且环b是苯基。

例如，t是键并且环b是吡啶基。

例如，t是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，当b存在时。

例如，t是键或者是c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基，当b存在时。

例如，n是1。

例如，n是2。

例如，n是3。

例如，r⁶、r²、r³和r⁴中的至少一个不是h。

例如，当r²、r³和r⁴中的一个或多个存在时，r⁶、r²、r³和r⁴中的至少一个不是h。

例如，具有式(i)的化合物包括具有式(ii)的那些：

其中

环b是苯基或吡啶基，

x¹和x²中的一个或两个是n，而x³是cr⁴并且x⁴是cr⁵，或者x¹和x³中的一个或两个是n，而x²是cr³并且x⁴是cr⁵；并且

n是1、2或3。

例如，具有式(ii)的化合物包括具有式(iia1)、(iia2)、(iia3)、(iia4)或(iia5)的那些：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

例如，r³和r⁵中的至多一个不是h。

例如，r³和r⁵都不是h。

例如，r³和r⁵各自是h。

例如，具有式(ii)的化合物包括具有式(iib1)、(iib2)、(iib3)、(iib4)或(iib5)的那些：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

例如，r³、r⁴和r⁵中的至多一个不是h。

例如，r³、r⁴和r⁵中的至多两个不是h。

例如，r³、r⁴和r⁵都不是h。

例如，r³、r⁴和r⁵各自是h。

例如，具有式(ii)的化合物包括具有式(iic1)、(iic2)、(iic3)、(iic4)或(iic5)的那些：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

例如，r⁴和r⁵中的至多一个不是h。

例如，r⁴和r⁵都不是h。

例如，r⁴和r⁵各自是h。

例如，具有式(ii)的化合物包括具有式(iid1)、(iid2)、(iid3)、(iid4)或(iid5)的那些：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

例如，r²、r⁴和r⁵中的至多一个不是h。

例如，r²、r⁴和r⁵中的至多两个不是h。

例如，r²、r⁴和r⁵都不是h。

例如，r²、r⁴和r⁵各自是h。

例如，一个r⁷和r⁵一起形成任选地被以下中的一种或多种取代的c3-c10亚烷基、c2-c10杂亚烷基、c4-c10亚烯基、c2-c10杂亚烯基、c4-c10亚炔基或c2-c10杂亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基。

例如，一个r⁷和r⁵一起形成任选取代的c2-c10杂亚烷基连接基，例如-nh(ch2)2o(ch2)2o-。

例如，环a是5元杂芳基(例如，吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基或吡唑基)。

例如，具有式(i)的化合物包括具有式(iii)的那些：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环b是苯基或吡啶基，

x²和x³中的至少一个是n；并且

n是1或2。

例如，具有式(iii)的化合物包括具有式(iiia)的那些：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

例如，r⁴’和r²中的至多一个不是h。

例如，r⁴’和r²都不是h。

例如，r⁴’和r²各自是h。

例如，具有式(i)的化合物包括具有式(iv)的那些：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环b是c3-c6环烷基；

r²⁰、r²¹、r²²和r²³各自独立地是h、卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；并且

n是1或2。

例如，环b是环己基。

例如，b不存在并且t是未取代的c1-c6烷基或者t是被至少一个r⁷取代的c1-c6烷基。

例如，b是4至12元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基等)并且t是未取代的c1-c6烷基。

例如，具有式(i)的化合物包括具有式(iva)的那些：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环b是c3-c6环烷基；

r²⁰、r²¹、r²²和r²³各自独立地是h、卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；并且

n是1或2。

例如，环b是环己基。

例如，b不存在并且t是未取代的c1-c6烷基或者t是被至少一个r⁷取代的c1-c6烷基。

例如，b是4至12元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基等)并且t是未取代的c1-c6烷基。

例如，具有式(i)的化合物包括具有式(v)的那些：

其中

环b不存在或是c3-c6环烷基；

x³是n或cr⁴，其中r⁴是h或c1-c4烷基；

r¹是h或c1-c4烷基；

或者当b不存在时，t和r¹与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自任选地被(r⁷)n取代；或者当b不存在时，t是h并且n是0；

每个r⁷独立地是氧代(＝o)或–q²-t²，其中每个q²独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基，并且每个t²独立地是h、卤代、or¹⁰、or¹¹、c(o)r¹¹、nr¹⁰r¹¹、c(o)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(o)r¹¹、c3-c8环烷基或含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中所述c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、任选地被nr^xr^y取代的c1-c6烷基、羟基、氧代、n(r⁸)2、氰基、c1-c6卤代烷基、-so2r⁸或c1-c6烷氧基，r^x和r^y各自独立地是h或c1-c6烷基；并且r7不是h或c(o)or^g；

r⁵选自下组，该组由以下组成：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中所述c3-c8环烷基和4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：4元至7元杂环烷基、-c1-c6亚烷基-4元至7元杂环烷基、-c(o)c1-c6烷基或任选地被卤代和or^a中的一种或多种取代的c1-c6烷基；

r⁹是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代的含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；并且

n是0、1或2。

例如，具有式(v)的化合物包括具有式(va)的那些

及其互变异构体，以及所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。

例如，在式(va)中，环b不存在或是c3-c6环烷基；

r¹是h或c1-c4烷基；

或者当b不存在时，t和r¹与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自任选地被(r⁷)n取代；

每个r⁷独立地是氧代(＝o)或–q²-t²，其中每个q²独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基连接基：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基，并且每个t²独立地是h、卤代、or¹⁰、or¹¹、c(o)r¹¹、nr¹⁰r¹¹、c(o)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(o)r¹¹、c3-c8环烷基或含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中所述c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、任选地被nr^xr^y取代的c1-c6烷基、羟基、氧代、n(r⁸)2、氰基、c1-c6卤代烷基、-so2r⁸或c1-c6烷氧基，并且r7不是h或c(o)or^g；r^x和r^y各自独立地是h或c1-c6烷基；或者

r⁵选自下组，该组由以下组成：c3-c8环烷基和任选地被-c(o)c1-c6烷基或者任选地被卤代或or^a中的一种或多种取代的c1-c6烷基中的一种或多种取代的含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基；

r⁹是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代的含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基连接基：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；并且

n是1或2。

例如，具有式(v)的化合物包括具有式(vb)的那些：

及其互变异构体，以及所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

环b不存在或是c3-c6环烷基；

r¹是h或c1-c4烷基；

或者当b不存在时，t和r¹与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自任选地被(r⁷)n取代；或者当b不存在时，t是h并且n是0；

每个r⁷独立地是氧代(＝o)或–q²-t²，其中每个q²独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基，并且每个t²独立地是h、卤代、or¹⁰、or¹¹、c(o)r¹¹、nr¹⁰r¹¹、c(o)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(o)r¹¹、c3-c8环烷基或含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中所述c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、任选地被nr^xr^y取代的c1-c6烷基、羟基、氧代、n(r⁸)2、氰基、c1-c6卤代烷基、-so2r⁸或c1-c6烷氧基，r^x和r^y各自独立地是h或c1-c6烷基；并且r7不是h或c(o)or^g；

r⁵选自下组，该组由以下组成：c1-c6烷基、c3-c8环烷基和含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中所述c3-c8环烷基和4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：4元至7元杂环烷基、-c1-c6亚烷基-4元至7元杂环烷基、-c(o)c1-c6烷基或任选地被卤代和or^a中的一种或多种取代的c1-c6烷基；

r⁹是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代的含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；并且

n是0、1或2。

例如，具有式(i)的化合物包括具有式(vi)的那些：

其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

r⁵和r⁶独立地选自下组，该组由以下组成：c1-c6烷基和nr⁸r⁹，或者r⁶和r³与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基。

例如，具有式(i)的化合物包括具有式(vii)的那些：

其中m是1或2并且n是0、1或2。

例如，具有式(i)的化合物包括具有式(viiia)的那些：

其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

x¹是n或cr²；

x²是n或cr³；

x³是n或cr⁴；

x⁴是n或cr⁵；

r²选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c6烷基；

r³和r⁴各自是h；并且

r⁵独立地选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和任选地被卤代或or^a中的一种或多种取代的c1-c6烷基；或者

r⁵和r³或r⁴之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁵和r³’或r⁴’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；并且其中r2或r5中的至少一个不是h。

例如，具有式(i)的化合物包括具有式(viiib)的那些：

其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

x¹是n或cr²；

x²是n或cr³；

x³是n或cr⁴；

x⁴是n或cr⁵；

r²选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和c1-c6烷基

r³和r⁴各自是h；并且

r⁵选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和c1-c6烷基；或者

r⁵和r³或r⁴之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁵和r³’或r⁴’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；并且其中r2或r5中的至少一个不是h。

例如，具有式(i)的化合物包括具有式(viiic)的那些：

其中

x¹是n或cr²；

x²是n或cr³；

x³是n或cr⁴；

x⁴是n或cr⁵；

r²选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和c1-c6烷基

r³和r⁴各自是h；并且

r⁵选自下组，该组由以下组成：h、c3-c8环烷基和c1-c6烷基；或者

r⁵和r³或r⁴之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁵和r³’或r⁴’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；并且其中r2或r5中的至少一个不是h。

例如，x¹、x²、x³和x⁴中的至少一个是n。

例如，x²和x³是ch，并且x¹和x⁴是n。

例如，x²和x³是n，x¹是cr²，并且x⁴是cr⁵。

例如，r⁶是nr⁸r⁹并且r⁵是c1-6烷基，或者r⁵和r³与它们所附接的原子一起形成苯基或5元至6元杂芳基环。

例如，x¹和x³都是n，而x²是cr³并且x⁴为cr⁵。

此外，适用时，具有上式(i)-(viiic)中任一个的化合物可以具有一个或多个以下特征：

例如，r¹是h。

例如，r¹是ch3。

例如，r²选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c4烷氧基、苯基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b和任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c6烷基。

例如，r³选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c4烷氧基、苯基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b和任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c6烷基。

例如，r⁴选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c4烷氧基、苯基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b和任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c6烷基。

例如，r⁵选自下组，该组由以下组成：h、氰基、c1-c4烷氧基、苯基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b和任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c6烷基。

例如，r⁵是4至12元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基等)。

例如，r^a和r^b各自独立地是h或c1-c4烷基。

例如，r⁶是–t¹，其中t¹是h、卤代、氰基、nr⁸r⁹、c(o)nr⁸r⁹、or⁸、or⁹或r^s1。

例如，r⁶是–q¹-t¹，其中q¹是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代，并且t¹是h、卤代、氰基、nr⁸r⁹、c(o)nr⁸r⁹、or⁸、or⁹或r^s1。

例如，r^s1是c3-c8环烷基、苯基、4至12元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基等)或者5元或6元杂芳基(例如，吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等)，其各自任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基、氧代、-c(o)r⁹、-so2r⁸、-so2n(r⁸)2、-nr⁸c(o)r⁹、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基。

例如，r⁶是nr⁸r⁹。

例如，r⁶和r²或r³之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基(例如，吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等)，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基、c1-c3烷氧基或-q¹-t¹。

例如，r⁶和r²’或r³’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基(例如，吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等)、其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基、c1-c3烷氧基或-q¹-t¹。

例如，n是1或2，并且r⁷中的至少一个是–q²-or¹¹，其中r¹¹是–q⁶-r^s3并且q⁶是任选取代的c2-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头。

例如，n是1或2，并且r⁷中的至少一个是–q²-nr¹⁰r¹¹，其中r¹¹是–q⁶-r^s3。

例如，r¹¹是–q⁶-r^s3，其中q⁶是键或者是任选地被羟基取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头(例如，c2-c6亚烷基接头)，并且r^s3是4至12元杂环烷基(例如，4至7元单环杂环烷基或7至12元双环杂环烷基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2h-吡喃基、3,6-二氢-2h-吡喃基、四氢-2h-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基等)，其任选地被一个或多个–q⁷-t⁷取代。

例如，q⁶是任选地被羟基取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头，并且r^s3是任选地被一个或多个–q⁷-t⁷取代的c3-c6环烷基。

例如，每个q⁷独立地是键或者是c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头，并且每个t⁷独立地是h、卤代、c1-c6烷基或苯基。

例如，–q⁷-t⁷是氧代。

例如，q²是键或者是c1-c4亚烷基、c2-c4亚烯基或c2-c4亚炔基接头。

例如，r⁷中的至少一个是

例如，r⁷中的至少一个是

例如，n是2，并且所述化合物还包含选自卤代和甲氧基的另一个r⁷。

例如，环b选自苯基、吡啶基和环己基，并且所述卤代或甲氧基在nr¹的对位。

例如，r⁶是nr⁸r⁹，其中r⁸是h或c1-c4烷基并且r⁹是–q³-t³；或者r⁸和r⁹与它们所附接的氮原子一起形成4至12元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基等)，其任选地被一个或多个–q⁵t⁵取代。

例如，r⁹是–q³-t³，其中t³是or¹²、nr¹²c(o)r¹³、c(o)r¹³、c(o)nr¹²r¹³、s(o)2nr¹²r¹³或r^s2。

例如，q³是任选地被羟基取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头。

例如，r^s2是c3-c6环烷基、苯基、4至12元杂环烷基(氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基等)或5至10元杂芳基(例如，三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基)，并且r^s2任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代。

例如，每个q⁴独立地是键或者是任选地被羟基和卤代中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头，并且每个t⁴独立地是h、卤代、c1-c6烷基或苯基；或者-q⁴-t⁴是氧代。

例如，r⁶或nr⁸r⁹选自下组，该组由以下组成：

例如，r¹²是h。

例如，r¹²是c1-c6烷基。

例如，r¹³是任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代的c1-c6烷基。

例如，r¹³是任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代的c3-c8环烷基。

例如，r¹³是任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代的c6-c10芳基(例如，苯基)。

例如，r¹³是任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代的含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4至12元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基等)。

例如，r¹³是任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代的5至10元杂芳基(例如，三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基)。

例如，q⁸是键。

例如，q⁸是c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头。

例如，t⁸是卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、苯基或4至7元杂环烷基(例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、四氢-2h-吡喃基、3,6-二氢-2h-吡喃基、四氢-2h-硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基和吗啉基等)。

例如，–q⁸-t⁸是氧代。

本披露还提供了具有下式(ix-1)的化合物：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中，

x⁶是n或ch；

x⁷是n或ch；

x³是n或cr⁴；

r⁴选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b、c3-c8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和c1-c6烷基，其中c1-c6烷氧基和c1-c6烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、or^a或nr^ar^b，其中r^a和r^b各自独立地是h或c1-c6烷基；

每个q¹独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基；

每个t¹独立地是h、卤代、氰基、nr⁸r⁹、c(o)nr⁸r⁹、c(o)r⁹、or⁸、or⁹或r^s1，其中r^s1是c3-c8环烷基、苯基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且r^s1任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基、氧代、-c(o)r⁹、-so2r⁸、-so2n(r⁸)2、-nr⁸c(o)r⁹、nr⁸r⁹或c1-c6烷氧基；并且–q¹-t¹不是nr⁸c(o)nr¹²r¹³；

每个r⁸独立地是h或c1-c6烷基；

每个r⁹独立地是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是h、卤代、or¹²、or¹³、nr¹²r¹³、nr¹²c(o)r¹³、c(o)nr¹²r¹³、c(o)r¹³、s(o)2r¹³、s(o)2nr¹²r¹³或r^s2，其中r^s2是c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且r^s2任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；或者

r¹²是h或c1-c6烷基；

r¹³是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代，其中每个q⁸独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁸独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁸-t⁸是氧代；

r^15a是cn、c(o)h、c(o)r¹⁸、oh、or¹⁸、c1-c6烷基、nhr¹⁷、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其中所述c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、4元至12元杂环烷基和5元至10元杂芳基各自任选地被一个或多个–q⁹-t⁹取代，其中每个q⁹独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁹独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁹-t⁹是氧代；

r^16a是-q¹¹-r¹⁶，其中q¹¹是键、o、nr^a、各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基；并且r¹⁶是h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q¹⁰-t¹⁰取代，其中每个q¹⁰独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t¹⁰独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c(o)h、c(o)r¹⁸、s(o)pr¹⁸、oh、or¹⁸、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q¹⁰-t¹⁰是氧代；

r¹⁷是h或c1-c6烷基；

每个r¹⁸独立地是c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；

p是0、1或2；并且

v是0、1或2。

例如，r^15a是cn或c(o)r¹⁸。

例如，r^16a是-q¹¹-r¹⁶，其中q¹¹是键、nr^a、或任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基。

例如，每个q¹独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基。

例如，每个t¹独立地是nr⁸r⁹、or⁹或r^s1，其中r^s1是任选取代的c3-c8环烷基或任选取代的4元至12元杂环烷基。

例如，具有式(ix-1)的化合物的一个子集具有式(ix)：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中，

x⁶是n或ch；

x⁷是n或ch；

x³是n或cr⁴；

r⁴选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b、c3-c8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和c1-c6烷基，其中c1-c6烷氧基和c1-c6烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、or^a或nr^ar^b，其中r^a和r^b各自独立地是h或c1-c6烷基；

每个r⁹独立地是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是h、卤代、or¹²、or¹³、nr¹²r¹³、nr¹²c(o)r¹³、c(o)nr¹²r¹³、c(o)r¹³、s(o)2r¹³、s(o)2nr¹²r¹³或r^s2，其中r^s2是c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且r^s2任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；或者

r¹²是h或c1-c6烷基；

r¹³是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代，其中每个q⁸独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁸独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁸-t⁸是氧代；

r¹⁵是c1-c6烷基、nhr¹⁷、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其中所述c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、4元至12元杂环烷基和5元至10元杂芳基各自任选地被一个或多个–q⁹-t⁹取代，其中每个q⁹独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁹独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁹-t⁹是氧代；

r¹⁶是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q¹⁰-t¹⁰取代，其中每个q¹⁰独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t¹⁰独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q¹⁰-t¹⁰是氧代；

r¹⁷是h或c1-c6烷基；并且

v是0、1或2。

适用时，具有式(ix)的化合物可以具有一个或多个以下特征：

例如，每个t³独立地是or¹²或or¹³。

例如，每个q³独立地是键或者是任选地羟基被取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头。

例如，r¹⁵是c1-c6烷基、nhr¹⁷或4元至12元杂环烷基。

例如，r¹⁶是c1-c6烷基或4元至12元杂环烷基，各自任选地被一个或多个–q¹⁰-t¹⁰取代。

例如，每个t¹⁰独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基和4元至7元杂环烷基。

例如，每个q¹⁰独立地是键或者是任选地羟基被取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头。

例如，具有式(ix)的化合物包括具有式(x)的那些：

及其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中x³是n或cr⁴，其中r⁴选自下组，该组由以下组成：h、卤代和氰基。

例如，具有式(x)的化合物包括具有式(xa)、(xb)、(xc)、(xd)、(xe)、(xf)或(xg)的那些：

例如，x²和x³是ch，并且x¹和x⁴是n。

例如，x²和x³是n，x¹是cr²，并且x⁴是cr⁵。

例如，r⁶是nr⁸r⁹并且r⁵是c1-6烷基，或者r⁵和r³与它们所附接的原子一起形成苯基或5元至6元杂芳基环。

例如，所述化合物选自表1-5中的那些、其互变异构体、以及所述化合物和互变异构体的药学上可接受的盐。

本披露提供了以约100nm或更大、1μm或更大、10μm或更大、100μm或更大或者1000μm或更大的酶抑制ic50值抑制激酶的化合物。

本披露提供了以约1mm或更大的酶抑制ic50值抑制激酶的化合物。

本披露提供了以1μm或更大、2μm或更大、5μm或更大或者10μm或更大的酶抑制ic50值抑制激酶的化合物，其中所述激酶是以下中的一种或多种：abi、aura、chk1、map4k、irak4、jak3、epha2、fgfr3、kdr、lck、mark1、mnk2、pkcb2、sik和src。

本披露提供了包含具有本文描述的式之一的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。

本披露提供了通过抑制选自ehmt1和ehmt2的甲基转移酶来预防或治疗血液障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的具有式(i)的化合物：

或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中，

环a是苯基或者5元或6元杂芳基；

x¹是n、cr²或nr²’，只要化合价允许；

x²是n、cr³或nr³’，只要化合价允许；

x³是n、cr⁴或nr⁴’，只要化合价允许；

x⁴是n或cr⁵，或者x⁴不存在使得环a是含有至少一个n原子的5元杂芳基；

x⁵是c或n，只要化合价允许；

b不存在或是选自下组的环结构，该组由以下组成：c6-c10芳基、c3-c10环烷基、5元至10元杂芳基以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基；

t是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代；或者是c1-c6烷氧基，当b存在时；或者t是h并且n是0，当b不存在时；或者t是任选地被(r⁷)n取代的c1-c6烷基，当b不存在时；或者当b不存在时，t和r¹与它们所附接的原子一起任选地形成4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自任选地被(r⁷)n取代；

r¹是h或c1-c4烷基；

r²’、r³’和r⁴’各自独立地是h或c1-c3烷基；

r²、r³和r⁴各自独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b、c3-c8环烷基、4-7元杂环烷基、5-6元杂芳基和c1-c6烷基，其中c1-c6烷氧基和c1-c6烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、or^a或nr^ar^b，其中r^a和r^b各自独立地是h或c1-c6烷基，或者r³是–q¹-t¹，其中q¹是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基，并且t¹是h、卤代、氰基、nr⁸r⁹、c(o)nr⁸r⁹、or⁸、or⁹或r^s1，其中r^s1是c3-c8环烷基、苯基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或者5元或6元杂芳基，并且r^s1任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基、氧代、-c(o)r⁹、-so2r⁸、-so2n(r⁸)2、-nr⁸c(o)r⁹、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基；或者当环a是含有至少一个n原子的5元杂芳基时，r⁴是含有1-4个选自n、o和s的杂原子的螺稠合4元至12元杂环烷基；

r⁵选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷氧基、c6-c10芳基、nr^ar^b、c(o)nr^ar^b、nr^ac(o)r^b、c3-c8环烷基、任选地被-c(o)c1-c6烷基或者任选地被卤代或or^a中的一种或多种取代的c1-c6烷基中的一种或多种取代的含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c6烷基以及任选地被4元至12元杂环烷基取代的c2-c6炔基；其中所述c3-c8环烷基和4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c(o)r^a、or^a、nr^ar^b、4元至7元杂环烷基、-c1-c6亚烷基-4元至7元杂环烷基或任选地被卤代、or^a或nr^ar^b中的一种或多种取代的c1-c4烷基，其中r^a和r^b各自独立地是h或c1-c6烷基；或者

r⁵和r³或r⁴之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁵和r³’或r⁴’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基或c1-c3烷氧基；

r⁶不存在，当x⁵是n并且环a是6元杂芳基时；或者r⁶是–q¹-t¹，其中q¹是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基，并且t¹是h、卤代、氰基、nr⁸r⁹、c(o)nr⁸r⁹、c(o)r⁹、or⁸、or⁹或r^s1，其中r^s1是c3-c8环烷基、苯基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且r^s1任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基、氧代、-c(o)r⁹、-so2r⁸、-so2n(r⁸)2、-nr⁸c(o)r⁹、nr⁸r⁹或c1-c6烷氧基；并且r⁶不是nr⁸c(o)nr¹²r¹³；或者

r⁶和r²或r³之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者r⁶和r²’或r³’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c3烷基、羟基、氧代(＝o)、c1-c3烷氧基或-q¹-t¹；

每个r⁷独立地是氧代(＝o)或–q²-t²，其中每个q²独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者c1-c6烷氧基，并且每个t²独立地是h、卤代、氰基、or¹⁰、or¹¹、c(o)r¹¹、nr¹⁰r¹¹、c(o)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(o)r¹¹、5元至10元杂芳基、c3-c8环烷基或含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中所述5元至10元杂芳基、c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、任选地被nr^xr^y取代的c1-c6烷基、羟基、氧代、n(r⁸)2、氰基、c1-c6卤代烷基、-so2r⁸或c1-c6烷氧基，r^x和r^y各自独立地是h或c1-c6烷基；并且r7不是h或c(o)or^g；或者任选地，当b存在时，一个r⁷和r⁵一起形成任选地被以下中的一种或多种取代的c3-c10亚烷基、c2-c10杂亚烷基、c4-c10亚烯基、c2-c10杂亚烯基、c4-c10亚炔基或c2-c10杂亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基；

每个r⁸独立地是h或c1-c6烷基；

每个r⁹独立地是–q³-t³，其中q³是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且t³是h、卤代、or¹²、or¹³、nr¹²r¹³、nr¹²c(o)r¹³、c(o)nr¹²r¹³、c(o)r¹³、s(o)2r¹³、s(o)2nr¹²r¹³或r^s2，其中r^s2是c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且r^s2任选地被一个或多个–q⁴-t⁴取代，其中每个q⁴独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁴独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^c、c(o)r^c、s(o)2r^c、s(o)2nr^cr^d、nr^cr^d、c(o)nr^cr^d和nr^cc(o)r^d，r^c和r^d各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁴-t⁴是氧代；或者

r⁸和r⁹与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被一个或多个–q⁵-t⁵取代，其中每个q⁵独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁵独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^e、c(o)r^e、s(o)2r^e、s(o)2nr^er^f、nr^er^f、c(o)nr^er^f和nr^ec(o)r^f，r^e和r^f各自独立地是h或c1-c6烷基；或者–q⁵-t⁵是氧代；

r¹⁰选自下组，该组由以下组成：h和c1-c6烷基；

r¹¹是–q⁶-t⁶，其中q⁶是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或c1-c6烷氧基，并且t⁶是h、卤代、or^g、nr^gr^h、nr^gc(o)r^h、c(o)nr^gr^h、c(o)r^g、s(o)2r^g或r^s3，其中r^g和r^h各自独立地是h、苯基、c3-c8环烷基或任选地被c3-c8环烷基取代的c1-c6烷基，或者r^g和r^h与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且r^s3是c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且r^s3任选地被一个或多个–q⁷-t⁷取代，其中每个q⁷独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁷独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、or^j、c(o)r^j、nr^jr^k、c(o)nr^jr^k、s(o)2r^j和nr^jc(o)r^k，r^j和r^k各自独立地是h或任选地被一个或多个卤代取代的c1-c6烷基；或者–q⁷-t⁷是氧代；或者

r¹⁰和r¹¹与它们所附接的氮原子一起形成含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、c1-c6烷基、羟基或c1-c6烷氧基；

r¹²是h或c1-c6烷基；

r¹³是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–q⁸-t⁸取代，其中每个q⁸独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的c1-c3亚烷基、c2-c3亚烯基或c2-c3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或c1-c6烷氧基，并且每个t⁸独立地选自下组，该组由以下组成：h、卤代、氰基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–q⁸-t⁸是氧代；并且

n是0、1、2、3或4，条件是

(1)具有式(i)的化合物不是2-(六氢-4-甲基-1h-1,4-二氮杂卓-1-基)-6,7-二甲氧基-n-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺，或

2-环己基-6-甲氧基-n-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]-4-喹唑啉胺；

(2)当x¹和x³是n，x²是cr³，x⁴是cr⁵，x⁵是c，r⁵是被一个或多个c1-c6烷基取代的4元至12元杂环烷基，并且r⁶和r³与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的c1-c3烷氧基取代的苯基时，则b不存在，是c6-c10芳基、c3-c10环烷基或5元至10元杂芳基；或者

(3)当x²和x³是n，x¹是cr²，x⁴是cr⁵，x⁵是c，r⁵是各自任选地被一个或多个c1-c6烷基取代的c3-c8环烷基或4元至12元杂环烷基，并且r⁶和r²与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的c1-c3烷氧基取代的苯基时，则b不存在，是c6-c10芳基、c3-c10环烷基或5元至10元杂芳基。

本披露还提供了通过抑制选自ehmt1和ehmt2的甲基转移酶来预防或治疗血液障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本文披露的化合物，例如具有式(i)-(xg)中任一个的任何化合物。

例如，血液障碍是镰状细胞性贫血或β-地中海贫血。

例如，血液障碍是血液癌症。

例如，血液癌症是急性髓性白血病(aml)或慢性淋巴细胞白血病(cll)。

本披露还提供了作为ehmt2的选择性抑制剂的具有式(i)的化合物。

本披露的代表性化合物包括表1-5中列出的化合物或其互变异构体和盐。

表1

表2

表3

表4

表5

如本文所用，“烷基”、“c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基”或“c1-c6烷基”旨在包括c1、c2、c3、c4、c5或c6直链(线性)饱和脂肪族烃基和c3、c4、c5或c6支链饱和脂肪族烃基。例如，c1-c6烷基旨在包括c1、c2、c3、c4、c5和c6烷基。烷基的实例包括具有一至六个碳原子的部分，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。

在某些实施例中，直链或支链烷基具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为c1-c6，对于支链为c3-c6)，并且在另一个实施例中，直链或支链烷基具有四个或更少碳原子。

如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如，c3-c12、c3-c10或c3-c8)的饱和或不饱和非芳香族烃单环或多环(例如，稠合环、桥接环或螺环)系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基和金刚烷基。术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(如o、n、s、p或se)(例如，独立地选自由氮、氧和硫组成的组的1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，例如1、2、3、4、5或6个杂原子)的饱和或不饱和非芳香族3-8元单环、7-12元双环(稠合环、桥接环或螺环)或11-14元三环系统(稠合环、桥接环或螺环)，除非另有说明。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、四氢呋喃基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、3'h-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'h-螺[环己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'h-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基等。在多环非芳香族环的情况下，只有一个环需要是非芳香族的(例如，1,2,3,4-四氢萘基或2,3-二氢吲哚)。

术语“任选取代的烷基”是指未取代的烷基或具有指定取代基替代烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的烷基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。

如本文所用，“烷基接头”或“亚烷基接头”旨在包括c1、c2、c3、c4、c5或c6直链(线性)饱和二价脂肪族烃基和c3、c4、c5或c6支链饱和脂肪族烃基。例如，c1-c6亚烷基接头旨在包括c1、c2、c3、c4、c5和c6亚烷基接头。亚烷基接头的实例包括具有一至六个碳原子的部分，例如但不限于甲基(-ch2-)、乙基(-ch2ch2-)、正丙基(-ch2ch2ch2-)、异丙基(-chch3ch2-)、正丁基(-ch2ch2ch2ch2-)、仲丁基(-chch3ch2ch2-)、异丁基(-c(ch3)2ch2-)、正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch2-)、仲戊基(-chch3ch2ch2ch2-)或正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)。

“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基相似但含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基。

在某些实施例中，直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为c2-c6，对于支链为c3-c6)。术语“c2-c6”包括含有二至六个碳原子的烯基。术语“c3-c6”包括含有三至六个碳原子的烯基。

术语“任选取代的烯基”是指未取代的烯基或具有指定取代基替代一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的烯基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。

“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基相似但含有至少一个三键的不饱和脂肪族基团。例如，“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基。在某些实施例中，直链或支链炔基在其主链中具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为c2-c6，对于支链为c3-c6)。术语“c2-c6”包括含有二至六个碳原子的炔基。术语“c3-c6”包括含有三至六个碳原子的炔基。如本文所用，“c2-c6亚烯基接头”或“c2-c6亚炔基接头”旨在包括c2、c3、c4、c5或c6链(直链或支链)二价不饱和脂肪族烃基。例如，c2-c6亚烯基接头旨在包括c2、c3、c4、c5和c6亚烯基接头。

如本文所用，术语“杂烷基”、“杂亚烷基接头”、“杂烯基”、“杂亚烯基接头”、“杂炔基”和“杂亚炔基接头”旨在指代包括例如c1至c10个碳原子以及一个或多个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子(例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子)的脂肪族烃基。这些脂肪族烃基可以是直链或支链的、饱和或不饱和的。

术语“任选取代的炔基”是指未取代的炔基或具有指定取代基替代一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的炔基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。

其他任选取代的部分(如任选取代的杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未取代的部分和具有指定取代基中的一个或多个的部分。例如，取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基取代的那些，如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。

“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有一个或多个芳香族环的“共轭的”或多环系统并且在环结构中不含任何杂原子。实例包括苯基、萘基等。

“杂芳基”是如上文所定义的芳基，但在环结构中具有一至四个杂原子，并且还可称为“芳基杂环”或“杂芳香族基团”。如本文所用，术语“杂芳基”旨在包括由碳原子以及一个或多个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子(例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子)组成的稳定的5元、6元或7元单环或7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳香族杂环。氮原子可以被取代或未被取代(即，n或nr，其中r是h或如所定义的其他取代基)。氮和硫杂原子可以任选地发生氧化(即，n→o和s(o)p，其中p＝1或2)。应注意，芳香族杂环中s和o原子的总数不大于1。

杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。

另外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环(例如，三环、双环)芳基和杂芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮杂嘌呤、中氮茚。

环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置被如上文所述的取代基取代(例如，成环碳或杂原子，如n)，所述取代基是例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。芳基和杂芳基也可以与不是芳香族的脂环族环或杂环稠合或桥接，以形成多环系统(例如，四氢萘、亚甲基二氧苯基如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。

如本文所用，“碳环”(“carbocycle”或“carbocyclicring”)旨在包括任何具有指定碳数量的稳定的单环、双环或三环，其中任一个可以为饱和、不饱和或芳香族的。碳环包括环烷基和芳基。例如，c3-c14碳环旨在包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。桥接环也包括在碳环的定义中，包括例如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷以及[4.4.0]双环癸烷和[2.2.2]双环辛烷。在一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时出现桥接环。在一个实施例中，桥环具有一或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为三环。在环发生桥接时，针对所述环所列举的取代基也可以存在于桥上。还包括稠合(例如，萘基、四氢萘基)环和螺环。

如本文所用，“杂环”或“杂环基”包括含有至少一个环杂原子(例如，1-4个选自n、o和s的杂原子)的任何环结构(饱和的、不饱和的或芳香族的)。杂环包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括但不限于吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、氧杂环丁烷、吡喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷和四氢呋喃。

杂环基的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、色烷基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色烷基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基(例如，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4h)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁噻嗯基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。

如本文所用，术语“被取代”意味着指定原子上的任何一个或多个氢被从所指示基团的选择替代，其条件是不超过指定原子的正常化合价，并且所述取代得到稳定化合物。在取代基是氧代或酮基(即，＝o)时，则原子上的2个氢原子被替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，c＝c、c＝n或n＝n)。“稳定化合物”和“稳定结构”意欲指示足够稳健而可在从反应混合物分离至可用纯度，并且配制为有效治疗剂后幸存的化合物。

在与取代基的键显示与连接环中两个原子的键交叉时，则这种取代基可以键合到环中的任何原子上。在列示取代基但不指明这种取代基通过哪个原子键合到具有给定式的化合物的剩余部分时，则这种取代基可以通过这种式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合得到稳定化合物时允许。

在任何变量(例如，r)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。因此，例如，如果基团显示为被0-2个r部分取代，则所述基团可以任选地被最多两个r部分取代，并且每次出现时r独立地选自r的定义。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合得到稳定化合物时允许。

术语“羟基”(“hydroxy”或“hydroxyl”)包括具有-oh或-o^-的基团。

如本文所用，“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“全卤化”通常是指其中所有氢原子都由卤素原子替代的部分。术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。

术语“羰基”包括含有以双键连接到氧原子的碳的化合物和部分。含有羰基的部分的实例包括但不限于醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。

术语“羧基”是指-cooh或其c1-c6烷基酯。

“酰基”包括含有酰基(r-c(o)-)或羰基的部分。“取代的酰基”包括其中氢原子中的一个或多个被例如以下基团替代的酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。

“芳酰基”包括具有结合到羰基的芳基或杂芳香族部分的部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。

“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上文所述的烷基，其中氧、氮或硫原子替代一个或多个烃主链碳原子。

“烷氧基”(“alkoxy”或“alkoxyl”)包括共价连接到氧原子的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基或烷氧基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤化烷氧基。烷氧基可以被诸如以下的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。

术语“醚”或“烷氧基”包括含有键合到两个碳原子或杂原子的氧的化合物或部分。例如，所述术语包括“烷氧基烷基”，其是指共价键合到与烷基共价键合的氧原子的烷基、烯基或炔基。

术语“酯”包括含有结合到与羰基碳键合的氧原子的碳或杂原子的化合物或部分。术语“酯”包括烷氧基羧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。

术语“硫代烷基”包括含有与硫原子连接的烷基的化合物或部分。硫代烷基可以被诸如以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。

术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有以双键连接到硫原子的碳的化合物和部分。

术语“硫醚”包括含有键合到两个碳原子或杂原子的硫原子的部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫代烷基、烷硫代烯基和烷硫代炔基。术语“烷硫代烷基”包括具有键合到与烷基键合的硫原子的烷基、烯基或炔基的部分。类似地，术语“烷硫代烯基”是指其中烷基、烯基或炔基键合到与烯基共价键合的硫原子的部分；并且“烷硫代炔基”是指其中烷基、烯基或炔基键合到与炔基共价键合的硫原子的部分。

如本文所用，“胺”或“氨基”是指-nh2。“烷基氨基”包括其中-nh2的氮结合到至少一个烷基的化合物的基团。烷基氨基的实例包括苄基氨基、甲基氨基、乙基氨基、苯乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中-nh2的氮结合到两个烷基的基团。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基和二乙基氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别结合到至少一个或两个芳基的基团。“氨基芳基”和“氨基芳氧基”是指被氨基取代的芳基和芳氧基。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指结合到至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。“烷氨基烷基”是指结合到还与烷基结合的氮原子的烷基、烯基或炔基。“酰基氨基”包括其中氮结合到酰基的基团。酰基氨基的实例包括但不限于烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。

术语“酰胺”或“氨基羧基”包括含有结合到羰基或硫代羰基的碳上的氮原子的化合物或部分。所述术语包括“烷氨基羧基”，其包括结合到与羰基或硫代羰基的碳结合的氨基上的烷基、烯基或炔基。其还包括“芳基氨基羧基”，其包括结合到与羰基或硫代羰基的碳结合的氨基上的芳基或杂芳基部分。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别结合到氮原子的部分，所述氮原子又结合到羰基的碳。酰胺可以被诸如以下的取代基取代：直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环。酰胺基团上的取代基可以进一步被取代。

含有氮的本披露的化合物可以通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(mcpba)和/或过氧化氢)处理而转化成n-氧化物，以得到本披露的其他化合物。因此，当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物被认为包括如所示的化合物及其n-氧化物衍生物(其可以被指定为n→o或n⁺-o^-)。此外，在其他情况下，本披露的化合物中的氮可以转化成n-羟基或n-烷氧基化合物。例如，可以通过由诸如m-cpba等氧化剂氧化母体胺来制备n-羟基化合物。当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物还被认为覆盖如所示的化合物及其n-羟基(即，n-oh)和n-烷氧基(即，n-or，其中r是取代或未取代的c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物。

在本说明书中，为方便起见，在一些情况下，化合物的结构式代表某一异构体，但本披露包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等，应理解，并非所有异构体都可以具有相同活性水平。另外，由式代表的化合物可以存在晶体多晶型物。应注意，任何晶形、晶形混合物或其无水物或水合物都被包括在本披露的范围内。

“异构现象”意指具有相同分子式但其原子的键合顺序或其原子的空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。并非彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且是彼此的不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的具有相反手性的单独对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。

键合到四个不相同取代基的碳原子称为“手性中心”。

“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独非对映异构体或作为非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构混合物”。在存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型(r或s)来表征。绝对构型是指附接到手性中心的取代基的空间排列。考虑中的附接至手性中心上的取代基按照卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn,ingoldandprelog)的顺序规则排序。(cahn等人,angew.chem.inter.edit.[应用化学国际版]1966,5,385；errata511；cahn等人,angew.chem.[应用化学]1966,78,413；cahn和ingold,j.chem.soc.[化学学会杂志]1951(伦敦),612；cahn等人,experientia[经验]1956,12,81；cahn,j.chem.educ.[化学教育杂志]1964,41,116)。

“几何异构体”意指因围绕双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的旋转受阻而存在的非对映异构体。这些构型的名称是通过前缀顺式和反式或z和e来区分，所述前缀指示根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格规则，基团位于分子中双键的同侧或对侧。

应理解，本披露的化合物可以描绘为不同手性异构体或几何异构体。还应理解，在化合物具有手性异构或几何异构形式时，所有异构形式都旨在被包括在本披露的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构形式，应理解，并非所有异构体都可以具有相同活性水平。

另外，本披露中讨论的结构和其他化合物包括所有阻转异构体，应理解，并非所有阻转异构体都可以具有相同活性水平。“阻转异构体”是其中两个异构体的原子空间排列不同的立体异构体类型。阻转异构体是因大基团围绕中心键的旋转受阻引起的旋转受限而存在。此类阻转异构体通常作为混合物存在，但由于色谱技术的最新发展，已可能在所选情况下分离两种阻转异构体的混合物。

“互变异构体”是平衡地存在并且易于从一种异构形式转化成另一种形式的两种或更多种结构异构体之一。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体在溶液中作为互变异构组的混合物存在。在可能发生互变异构的溶液中，互变异构体将达到化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和ph。可通过互变异构作用相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。

在可能的多种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子发生同时转移。环-链互变异构现象由于糖链分子中的醛基(-cho)与同一分子中的一个羟基(-oh)反应使其形成如葡萄糖所展现的环状(环形状)形式而发生。

常见的互变异构对是：杂环中(例如，在核碱基中，如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)的酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸互变异构现象、亚胺-烯胺和烯胺-烯胺。内酰胺-内酰亚胺互变异构现象的实例如下所示。

应理解，本披露的化合物可以描绘为不同互变异构体。还应理解，在化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都旨在被包括在本披露的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应理解，某些互变异构体的活性水平可以高于其他互变异构体。

术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶形”意指其中化合物(或其盐或溶剂化物)能以不同晶体堆积排列结晶的晶体结构，所有这些晶体结构都具有相同元素组成。不同晶形通常具有不同x射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可以使一种晶形占优势。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。

具有本文描述的任何式的化合物包括化合物自身，以及其盐和其溶剂化物(若适用)。例如，盐可以在阴离子与取代的苯化合物上的带正电基团(例如，氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如，三氟乙酸根)。术语“药学上可接受的阴离子”是指适于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样地，盐也可以在阳离子与取代的苯化合物上的带负电基团(例如，羧酸根)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(如四甲基铵离子)。取代的苯化合物还包括含有季氮原子的那些盐。

另外，本披露的化合物(例如，化合物的盐)能以水合或非水合(无水)形式或作为与其他溶剂分子的溶剂化物而存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。

“溶剂化物”意指含有化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于以结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇合物。水合物是通过组合一分子或多分子水与一分子物质而形成，其中水保持其分子状态为h2o。

如本文所用，术语“类似物”是指在结构上与另一化合物类似，但在组成上稍微不同的化合物(如由不同元素的原子置换一个原子或在特定官能团存在下、或由另一官能团置换一个官能团)。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上，但不在结构或来源上类似或相当的化合物。

如本文所定义，术语“衍生物”是指具有共同的核心结构，并且被如本文所述的不同基团取代的化合物。例如，由式(i)表示的所有化合物都是胺取代的芳基或杂芳基化合物，并且具有式(i)作为共同核心。

术语“生物电子等排体”是指通过原子或原子团由大概相似的另一原子或原子团交换所得的化合物。生物电子等排置换的目标是产生具有与母体化合物相似的生物学特性的新化合物。生物电子等排置换可以基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见例如，patani和lavoie,chem.rev.[化学评论]96,3147-3176,1996。

本披露旨在包括本披露化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。借助一般实例且不受限制的，氢同位素包括氚和氘，并且碳同位素包括c-13和c-14。

本披露提供了用于合成具有本文描述的任何式的化合物的方法。本披露还提供了用于根据如实例中所示的以下方案合成本披露的所披露的多种化合物的详细方法。

在说明书和权利要求书中，诸如“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”等冠词可以意指一个/种或多于一个/种，除非相反地指示或另外从上下文中显而易见。在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述被认为是满足的，如果一个、多于一个或所有组成员在给定产物或方法中存在，在其中采用或以其他方式与其相关的话，除非相反地指示或另外从上下文中显而易见。本披露包括这样的实施例，其中所述组的恰好一个成员在给定产物或方法中存在，在其中采用或以其他方式与其相关。本披露包括这样的实施例，其中多于一个或所有组成员在给定产物或方法中存在，在其中采用或以其他方式与其相关。如本文所用，表述“a、b或c中的一个/种或多个/种”、“一个/种或多个/种a、b或c”、“a、b和c中的一个/种或多个/种”、“一个/种或多个/种a、b和c”、“选自a、b和c”、“选自由a、b和c组成的组”等可互换地使用，并且都指代来自由a、b和/或c组成的组的选择，即一个/种或多个/种a、一个/种或多个/种b、一个/种或多个/种c或其任何组合，除非另有说明。

还应注意，术语“包含(comprising)”旨在是开放性的并且允许但不要求包括另外的要素或步骤。当在本文中使用术语“包含(comprising)”时，因此也涵盖和披露了术语“基本上由...组成(consistingessentiallyof)”和“由...组成(consistingof)”。在整个描述中，在组合物被描述为具有(having)、包含(including)或包含(comprising)特定组分的情况下，预期组合物也基本上由所列举组分组成，或由其组成。类似地，在方法或工艺被描述为具有(having)、包括(including)或包括(comprising)特定工艺步骤的情况下，所述工艺也基本上由所列举工艺步骤组成，或由其组成。另外，应理解，只要本发明保持可操作，步骤的顺序或进行某些动作的顺序是不重要的。此外，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。

本披露的合成工艺可以容忍众多种官能团，因此可以使用多种取代的起始材料。所述工艺通常在整体工艺结束时或接近结束时提供所需最终化合物，但在某些情况下可能需要将化合物进一步转化为其药学上可接受的盐。

本披露的化合物能以多种方式使用可商购的起始材料、文献中已知的化合物或来自易于制备的中间体的化合物，通过采用本领域技术人员已知的或熟练技术人员可根据本文中的传授内容了解的标准合成方法和程序来制备。用于有机分子制备和官能团转换和操作的标准合成方法和程序可以从本领域的相关科学文献或从标准教科书中获得。虽然不限于任何一种或若干种来源，诸如通过引用并入本文的smith,m.b.,march,j.,march’sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure[march的高级有机化学：反应，机制和结构],第5版,johnwiley&sons:newyork[约翰威利父子公司：纽约],2001；greene,t.w.,wuts,p.g.m.,protectivegroupsinorganicsynthesis[有机合成中的保护基团],第3版,johnwiley&sons:newyork[约翰威利父子公司：纽约],1999；r.larock,comprehensiveorganictransformations[综合有机转换],vchpublishers[vch出版社](1989)；l.fieser和m.fieser,fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis[fieser和fieser的有机合成试剂],johnwileyandsons[约翰威利父子公司](1994)；和l.paquette编辑,encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis[有机合成试剂百科全书],johnwileyandsons[约翰威利父子公司](1995)等经典教材是本领域技术人员已知的有机合成的有用且公认的参考教科书。下文关于合成方法的描述设计为说明但不限制用于制备本披露化合物的一般程序。

本披露的化合物可以方便地通过本领域技术人员熟悉的多种方法来制备。具有本文描述的任何式的本披露化合物可以根据以下方案1-9中说明的程序从可商购的起始材料或可以使用文献程序制备的起始材料来制备。方案1-9中的变量(如n、r³、r⁷、r⁸和r⁹等)是如本文描述的任何式中所定义的，除非另有说明。

本领域技术人员应注意到，在本文描述的反应顺序和合成方案期间，某些步骤的顺序可变，如保护基团的引入和去除。

本领域技术人员应认识到，某些基团可能需要通过使用保护基团来保护以抵抗反应条件。保护基团还可以用于区分分子中的相似官能团。保护基团列表以及如何引入和去除这些基团可见于greene,t.w.,wuts,p.g.m.,protectivegroupsinorganicsynthesis[有机合成中的保护基团],第3版,johnwiley&sons:newyork[约翰威利父子公司：纽约],1999。

优选的保护基团包括但不限于：

对于羟基部分：tbs、苄基、thp、ac

对于羧酸：苄基酯、甲基酯、乙基酯、烯丙基酯

对于胺：cbz、boc、dmb

对于二醇：ac(x2)tbs(x2)，或当在一起时，缩丙酮

对于硫醇：ac

对于苯并咪唑：sem、苄基、pmb、dmb

对于醛：二烷基乙缩醛(如二甲氧基乙缩醛)或二乙基乙酰基。

在本文描述的反应方案中，可以产生多种立体异构体。当未指示具体立体异构体时，理解为意味着可以从反应产生所有可能的立体异构体。本领域普通技术人员应认识到，可以使反应最优化以优先得到一种异构体，或者可以设计新方案以产生单一异构体。如果产生混合物，则可以使用诸如制备型薄层色谱、制备型hplc、制备型手性hplc或制备型sfc等技术来分离异构体。

以下缩写在整个说明书中使用并且定义如下：

acn乙腈

ac乙酰基

acoh乙酸

alcl3氯化铝

binap(2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘)

t-buok叔丁醇钾

tbuona或t-buona叔丁醇钠

br宽峰

boc叔丁氧基羰基

cbz苄氧基羰基

cdcl3chcl3氯仿

ch2cl2二氯甲烷

ch3cn乙腈

csco3碳酸铯

ch3no3硝基甲烷

d二重峰

dd双二重峰

dq双四重峰

dce1,2二氯乙烷

dcm二氯甲烷

δ加热

δ化学位移

diean,n-二异丙基乙胺(hunig碱)

dmb2,4二甲氧基苄基

dmfn,n-二甲基甲酰胺

dmso二甲亚砜

dmso-d6氘代二甲亚砜

ea或etoac乙酸乙酯

es电喷射

et3n三乙胺

equiv当量

g克

h小时

h2o水

hcl氯化氢或盐酸

hplc高效液相色谱

hz赫兹

ipa异丙醇

i-proh异丙醇

jnmr偶合常数

k2co3碳酸钾

hi碘化钾

kcn氰化钾

lcms或lc-ms液相色谱质谱

m摩尔浓度

m多重峰

mg毫克

mhz兆赫

ml毫升

mm毫米

mmol毫摩尔

mol摩尔

[m+1]分子离子加一个质量单位

m/z质/荷比

m-cpba间氯过苯甲酸

mecn乙腈

meoh甲醇

mei甲基碘

min分钟

μm微米

mscl甲磺酰氯

mw微波辐射

n当量浓度

na2so4硫酸钠

nh3氨

nabh(aco)3三乙酰氧基硼氢化钠

nai碘化钠

na2so4硫酸钠

nh4cl氯化铵

nh4hco3碳酸氢铵

nm纳米

nmpn-甲基吡咯烷酮

nmr核磁共振

pd(oac)2乙酸钯(ii)

pd/c钯碳

pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

pmb对甲氧基苄基

ppm百万分率

pocl3磷酰氯

prep-hplc制备型高效液相色谱

ptsa对甲苯磺酸

p-tsoh对甲苯磺酸

rt保留时间

rt室温

s单峰

t三重峰

t-buxphos2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯

tea三乙胺

tfa三氟乙酸

tfo三氟甲磺酸盐/酯

thp四氢吡喃

tsoh甲苯磺酸

uv紫外线

方案1

方案1显示了遵循一般途径合成n²-苯基嘧啶-2,4-二胺化合物d1。将2,4-二氯嘧啶在有机溶剂(例如，dmso)中与二烷基胺a1和碱(例如，diea)合并。将所得2-氯-嘧啶-4-胺b1与取代的苯胺c1和酸(例如，ptsa)在有机溶剂(例如，i-proh)中一起加热并加热以提供n²-苯基嘧啶-2,4-二胺d1。

方案2

方案2显示了遵循一般途径合成苯基嘧啶-2-胺化合物d2。将2,4-二氯嘧啶在有机溶剂(例如，dmso)中与醇a2和碱(例如，diea)合并。将所得2-氯嘧啶b2与取代的苯胺c2和酸(例如，ptsa)在有机溶剂(例如，i-proh)中一起加热并加热以提供苯基嘧啶-2-胺d2。

方案3

方案3显示了遵循一般途径合成n⁴-苯基嘧啶-2,4-二胺化合物d3。将2-氯-4-(甲硫基)嘧啶a3在有机溶剂(例如，i-proh)中与取代的苯胺b3和酸(例如，ptsa)一起加热。将所得取代的2-(甲硫基)-n-苯基嘧啶-4-胺c3用氧化剂(例如，mcpba)处理，并且然后与胺(例如，nhr⁸r⁹)在有机溶剂(例如，nmp)中一起加热，以提供n⁴-苯基嘧啶-2,4-二胺d3。

方案4

方案4显示了遵循一般途径合成n⁴-苯基嘧啶-2,4-二胺化合物e4。将2-氯嘧啶-4-醇与伯胺a4和碱(例如，diea)在有机溶剂(例如，dmso)中合并，以提供2-氨基嘧啶-4-醇b4，然后将其用氯化剂(例如，磷酰氯)处理。将所得4-氯嘧啶-2-胺c4与取代的苯胺d4和酸(例如，ptsa)在有机溶剂(例如，i-proh)中一起加热，以提供n⁴-苯基嘧啶-2,4-二胺e4。

方案5

方案5显示了遵循一般途径合成n²-苯基吡啶-2,4-二胺化合物d5。将2-溴-4-氯吡啶与伯胺a5和碱(例如，diea)在有机溶剂(例如，dmso)中合并。将所得2-溴-吡啶-4-胺b5与取代的苯胺c5在有机溶剂(例如，甲苯)中通过buchwald-hartwig胺化采用催化剂(例如，pd2(dba)3)、配体(例如，binap)和碱(例如，tbuona)偶联，以提供n²-苯基吡啶-2,4-二胺d5。

方案6

方案6显示了遵循一般途径合成n⁴-苯基吡啶-2,4-二胺化合物d6。将4-氯-2-氟吡啶与伯胺a6和碱(例如，diea)在有机溶剂(例如，dmso)中合并。将所得4-氯-吡啶-2-胺b6与取代的苯胺c6在有机溶剂(例如，甲苯)中通过buchwald-hartwig胺化采用催化剂(例如，pd2(dba)3)、配体(例如，binap)和碱(例如，tbuona)偶联，以提供n⁴-苯基吡啶-2,4-二胺d6。

方案7

方案7显示了遵循一般途径合成n²-苯基吡啶-2,6-二胺化合物d7。将2,6-二氯吡啶与胺a7和碱(例如，diea)在有机溶剂(例如，dmso)中合并。将所得6-氯-吡啶-2-胺b7与取代的苯胺c7在有机溶剂(例如，甲苯)中通过buchwald-hartwig胺化采用催化剂(例如，pd2(dba)3)、配体(例如，binap)和碱(例如，tbuona)偶联，以提供n²-苯基吡啶-2,6-二胺d7。

方案8

方案8显示了遵循一般途径合成n-苯基嘧啶-2-胺化合物c8。将2-氯-嘧啶a8与取代的苯胺b8和酸(例如，ptsa)在有机溶剂(例如，i-proh)中一起加热，以提供n-苯基嘧啶-2-胺c8。

方案9

方案9显示了遵循一般途径合成2-(烷基氨基甲基)-n-苯基嘧啶-4-胺化合物f9。将4-氯嘧啶-2-甲腈a9与取代的苯胺b9和酸(例如，ptsa)在有机溶剂(例如，i-proh)中一起加热。将所得4-(苯基氨基)嘧啶-2-甲腈c9用还原剂(例如，雷尼镍)处理，以得到2-(氨基甲基)-n-苯基嘧啶-4-胺d9。用羰基化合物e9还原胺化提供2-(烷基氨基)甲基)-n-苯基嘧啶-4-胺f9。

本领域普通技术人员应认识到，在以上方案中，许多步骤的顺序是可互换的。

本披露的化合物抑制g9a(也称为kmt1c(赖氨酸甲基转移酶1c)或ehmt2(常染色质组蛋白甲基转移酶2))或其突变体的组蛋白甲基转移酶活性，并且因此，在本披露的一个方面，本文披露的某些化合物是治疗或预防ehmt2发挥作用的某些病症、疾病和障碍的候选物。本披露提供了用于治疗如下病症和疾病的方法，所述病症和疾病的历程可以通过调节组蛋白或其他蛋白质的甲基化状态来影响，其中所述甲基化状态至少部分地由ehmt2的活性来介导。组蛋白的甲基化状态的调节可以反过来影响由甲基化激活的靶基因和/或由甲基化抑制的靶基因的表达水平。所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或立体异构体。

除非另有说明，治疗方法的任何描述包括所述化合物提供如在本文中所描述的这种治疗或预防的用途，以及所述化合物制备治疗或预防这种病症的药物的用途。治疗包括人或非人动物(包括啮齿动物)和其他疾病模型的治疗。

在仍另一个方面，本披露涉及调节ehmt2的活性的方法，其在有需要的受试者中催化组蛋白h3上赖氨酸9(h3k9)的二甲基化。例如，所述方法包括向患有表达突变型ehmt2的癌症的受试者给予治疗有效量的本文描述的化合物的步骤，其中所述一种或多种化合物抑制ehmt2的组蛋白甲基转移酶活性，从而治疗癌症。

例如，ehmt2介导的癌症选自下组，该组由以下组成：白血病、前列腺癌、肝细胞癌和肺癌。

例如，本文披露的化合物可以用于治疗癌症。例如，所述癌症是血液癌症。

例如，所述癌症选自下组，该组由以下组成：脑和中枢神经系统(cns)癌症、头颈癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤、乳腺癌和前列腺癌。优选地，有需要的受试者是曾患有、正患有或有倾向患上脑和cns癌症、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和/或肉瘤的受试者。示例性脑和中枢cns癌症包括成神经管细胞瘤、少突神经胶质瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和成松果体细胞瘤。示例性卵巢癌包括卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌和卵巢浆液性腺癌。示例性胰腺癌包括胰腺导管腺癌和胰腺内分泌肿瘤。示例性肉瘤包括软骨肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、尤文肉瘤、胃肠道间质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和未另外指明的(nos)肉瘤。可替代地，待由本发明的化合物治疗的癌症是非nhl癌症。

例如，所述癌症选自下组，该组由以下组成：急性髓性白血病(aml)或慢性淋巴细胞白血病(cll)、成神经管细胞瘤、少突神经胶质瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、卵巢浆液性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、恶性横纹肌样瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、成松果体细胞瘤、癌肉瘤、脊索瘤、性腺外生殖细胞瘤、肾外横纹肌样瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、尤文肉瘤、胃肠道间质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和未另外指明的(nos)肉瘤。优选地，所述癌症是急性髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、成神经管细胞瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、胰腺导管腺癌、恶性横纹肌样瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、成松果体细胞瘤、癌肉瘤、肾外横纹肌样瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、尤文肉瘤、上皮样肉瘤、肾髓质癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和/或nos肉瘤。

例如，ehmt2介导的障碍是血液障碍。

本披露的一种或多种化合物抑制ehmt2或其突变体的组蛋白甲基转移酶活性，并且因此，本披露还提供了用于治疗如下病症和疾病的方法，所述病症和疾病的历程可以通过调节组蛋白或其他蛋白质的甲基化状态来影响，其中所述甲基化状态至少部分地由ehmt2的活性来介导。在本披露的一个方面，本文披露的某些化合物是治疗或预防某些病症、疾病和障碍的候选物。组蛋白的甲基化状态的调节可以反过来影响由甲基化激活的靶基因和/或由甲基化抑制的靶基因的表达水平。所述方法包括向对这种治疗有需要的受试者给予治疗有效量的本披露的化合物。

如本文所用，“受试者”与“有需要的受试者”是可互换的，二者都指患有ehmt2介导的蛋白质甲基化发挥作用的障碍的受试者，或相对于大多数群体，具有患上这种障碍的增加的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或适当的非人哺乳动物，如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、母牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者还可以是鸟或家禽。在一个实施例中，哺乳动物是人。有需要的受试者可以是之前已经被诊断或鉴定为患有癌症或癌前病症的受试者。有需要的受试者还可以是患有(例如，正遭受)癌症或癌前病症的受试者。可替代地，有需要的受试者可以是相对于大多数群体，具有患上这种障碍的增加的风险的受试者(即，相对于大多数群体，有倾向患上这种障碍的受试者)。有需要的受试者可以患有癌前病症。有需要的受试者可以患有难治性或抗性癌症(即，不响应或尚未对治疗响应的癌症)。受试者可以在治疗开始时有抗性或者可以在治疗过程中变得有抗性。在一些实施例中，有需要的受试者的癌症在最近的治疗缓解后复发。在一些实施例中，有需要的受试者接受了所有已知用于癌症治疗的有效治疗但都失败了。在一些实施例中，有需要的受试者接受了至少一种先前治疗。在一个优选实施例中，受试者患有癌症或癌性病症。例如，所述癌症是白血病、前列腺癌、肝细胞癌和肺癌。

如本文所用，“候选化合物”是指已经或将要在一个或多个体外或体内生物测定中测试，以确定该化合物是否可能在细胞、组织、系统、动物或人中引起正在被研究人员或临床医师所寻求的期望的生物学或医学响应的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。候选化合物是本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。生物学或医学响应可以是癌症的治疗。生物学或医学响应可以是细胞增殖性障碍的治疗或预防。生物学响应或效应还可以包括体外或动物模型中发生的细胞增殖或生长的变化，以及体外可观察到的其他生物学变化。体外或体内生物测定可以包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报告基因测定、体外细胞活力测定以及本文描述的测定。

例如，可以使用的体外生物测定包括以下步骤：(1)将组蛋白底物(例如，分离的组蛋白样品或代表人组蛋白h3残基1-15的分离的组蛋白肽)与重组ehmt2酶混合；(2)向此混合物中加入本披露的化合物；(3)加入非放射性和³h标记的s-腺苷甲硫氨酸(sam)使反应开始；(4)加入过量的非放射性sam使反应停止；(4)洗掉游离的未掺入的³h-sam；并且(5)通过本领域已知的任何方法(例如，通过perkinelmertopcount读板仪)检测³h标记的组蛋白底物的量。

例如，可以使用的体外研究包括以下步骤：(1)用本披露的化合物处理癌细胞(例如，乳腺癌细胞)；(2)将细胞孵育一段时间；(3)将细胞固定；(4)用与二甲基化组蛋白底物结合的一抗处理细胞；(5)用二抗(例如与红外染料缀合的抗体)处理细胞；(6)通过本领域已知的任何方法(例如，通过licorodyssey红外扫描仪)检测结合抗体的量。

如本文所用，“治疗”(“treating”或“treat”)描述了出于防治疾病、病症或障碍的目的对患者的管理和护理，并且包括给予本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病、病症或障碍的症状或并发症，或消除疾病、病症或障碍。术语“治疗”还包括体外细胞或动物模型的治疗。

本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物可以或还可以用于预防相关的疾病、病症或障碍，或用于鉴定用于此类目的的合适的候选物。如本文所用，“预防”(“preventing”，“prevent”)或“保护...免于”(“protectingagainst”)描述了减少或消除这种疾病、病症或障碍的症状或并发症的发作。

关于本文讨论的已知技术或等效技术的详细描述，本领域技术人员可以参考一般参考文献。这些文献包括ausubel等人,currentprotocolsinmolecularbiology[分子生物学实验指南],johnwileyandsons,inc.[约翰威利父子公司](2005)；sambrook等人,molecularcloning,alaboratorymanual[分子克隆，实验室手册](第3版),coldspringharborpress[冷泉港出版社],冷泉港,纽约(2000)；coligan等人,currentprotocolsinimmunology[免疫学实验指南],johnwiley&sons[约翰威利父子公司],纽约；enna等人,currentprotocolsinpharmacology[药物学实验指南],johnwiley&sons[约翰威利父子公司],纽约；fingl等人,thepharmacologicalbasisoftherapeutics[治疗的药理学基础](1975)，remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿制药科学],mackpublishingco.[麦克出版公],伊斯顿,宾夕法尼亚州,第18版(1990)。当然，在制备或使用本披露的方面中可以参考这些文献。

如本文所用，“组合疗法”或“共疗法(co-therapy)”包括给予本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以及作为特定治疗方案的一部分的至少第二药剂旨在提供来自这些治疗剂的共同作用的有益效果。组合的有益效果包括但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。

本披露还提供了包含与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的具有本文描述的任何式的化合物的药物组合物。

“药物组合物”是呈适合给予受试者的形式的含有本披露化合物的配制品。在一个实施例中，药物组合物散装或呈单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、iv袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如，所披露的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的配制品)的量是有效量，并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域技术人员应认识到，有时有必要依据患者的年龄和病况对剂量进行常规改变。剂量还将取决于给药途径。考虑了多种途径，包括口服、经肺、经直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或经皮给予本披露的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。在一个实施例中，在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。

“药学上可接受的赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的赋形剂，它通常是安全的、无毒性的并且不是生物学上或其他方面不期望的，并且包括兽医使用以及人类药学使用可接受的赋形剂。如本说明书和权利要求书中使用的，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。

本披露的药物组合物被配制成与其预期的给药途径相容。给药途径的实例包括例如肠胃外、静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)和经粘膜给药。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可以包含以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，如苄基醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱(如盐酸或氢氧化钠)调节ph。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

本披露的化合物或药物组合物能以当前用于化学治疗性治疗的多种熟知方法给予受试者。例如，用于治疗癌症，本披露的化合物可以直接注射进肿瘤，注射进血流或体腔或口服或使用贴剂施用穿过皮肤。选择的剂量应该足以构成有效治疗，但不会高到引起不可接受的副作用。疾病病况状况(例如，癌症、癌前病变等)和患者的健康状况在治疗期间和治疗后的合理期限内应优选地密切监测。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防所鉴定疾病或病症所需的治疗剂的量，或展现出可检测的治疗或抑制作用所需的治疗剂的量。所述作用可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。用于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、身材和健康状况；病症的性质和程度；以及选择用于给药的治疗剂或治疗剂的组合。给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的技术和判断范围内的常规实验来确定。在一个优选方面，待治疗的疾病或病症是癌症。在另一个方面，待治疗的疾病或病症是细胞增殖性障碍。

对于任何化合物，治疗有效量最初可以在细胞培养测定(例如，肿瘤细胞的细胞培养测定)中或者在动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估算。动物模型还可以用于确定给药的适当浓度范围和途径。然后这类信息可以用于确定用于在人中给药的有用剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可以通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中来确定，例如ed50(在50％群体中治疗有效的剂量)和ld50(对50％的群体致死的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且可以表达为比率ld50/ed50。展现大的治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以依据所采用的剂型、患者的敏感性和给药途径在此范围内变化。

调整剂量和给药以提供一种或多种活性药剂的足够水平或维持期望的效果。可以考虑的因素包括疾病状况的严重性、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给药时间和频率、一种或多种药物组合、反应灵敏度以及对治疗的耐受/响应。长效药物组合物依据特定配制品的半衰期和清除率可以每3至4天、每周、或每两周一次给予。

含有本披露的活性化合物的药物组合物能以通常已知的方式制备，例如通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、磨粉、乳化、胶囊化、包埋或冻干工艺的方式。药物组合物能以常规方式使用一种或多种促进将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的药学上可接受的载体(包括赋形剂和/或助剂)来配制。当然，适当的配制品取决于所选的给药途径。

适合于可注射使用的药物组合物包含无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophorel^tm(巴斯夫(basf)，帕西帕尼，新泽西州)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并且应该具有达到容易注射的程度的流动性。它在制备和存储的条件下必须是稳定的并且必须抗微生物(如细菌和真菌)的污染作用而保存。载体可以是含有例如以下物质的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。恰当的流动性可以例如通过使用诸如卵磷脂等包衣来维持，在分散液的情况下通过维持所需粒径来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可以通过不同的抗细菌和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，将优选的是将等渗剂(例如糖、多元醇(如甘露醇和山梨醇)和氯化钠)包含在组合物中。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。

无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物根据需要与以上列举的成分中的一种或其组合一起掺入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌载体中来制备分散液，所述无菌载体含有基础分散介质和来自以上列举的那些的其他所需成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分的粉末以及来自其先前经无菌过滤溶液的任何其他所需成分。

口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压成片剂。出于口服治疗性给药的目的，可以将活性化合物随赋形剂一起掺入并且以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备用作漱口水，其中将流体载体中的化合物口服施用、漱口(swished)并吐出或咽下。可以包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。

对于通过吸入给药，所述化合物从加压容器或分配器(其含有合适的推进剂，例如气体(如二氧化碳))或喷雾器以气溶胶喷雾形式递送。

全身给药也可以通过经粘膜或经皮的方式。对于经粘膜或经皮肤给药，在配制品中使用适合待渗透的障碍的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域通常已知的，并且对于经粘膜给药包括例如洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮给药，如本领域通常已知的，将活性化合物配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂。

将活性化合物与保护所述化合物免于从体内快速消除的药学上可接受的载体一起制备，如控制释放配制品，包括植入物和微囊化的递送系统。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类以及聚乳酸。用于制备此类配制品的方法对本领域技术人员而言应是清楚的。所述材料也可以从阿尔扎公司(alzacorporation)和新星制药有限公司(novapharmaceuticals,inc.)商购获得。脂质体悬浮液(包括以抗病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如如在美国专利号4,522,811中所描述的。

特别有利的是以单位剂型配制口服或肠胃外组合物以便于给药和剂量统一。如本文所用的单位剂型是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理离散单位；每一单位含有经计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物与所需药物载体的结合。本披露的单位剂型的规格由活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果决定并且直接取决于它们。

在治疗性应用中，根据本披露使用的药物组合物的剂量依据药剂、接受患者的年龄、体重和临床病况以及给予治疗的临床医师或执业医师的经验和判断以及影响所选剂量的其他因素而变化。通常，所述剂量应该足以导致肿瘤生长的减慢，并且优选是消退，并且还优选地是使癌症完全消退。剂量的范围可以是从每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg。在优选方面，剂量的范围可以是从每天约1mg/kg至每天约1000mg/kg。在一个方面，所述剂量的范围将为约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天，呈单一、分开或连续剂量(所述剂量可以针对患者的体重(kg)、体表面积(m²)和年龄(岁)来调整)。药剂的有效量是提供如由临床医师或其他有资格的观察者注意到的客观上可识别的改进的量。例如，患者肿瘤的消退可以参考肿瘤的直径来测量。肿瘤直径的减小指示消退。肿瘤在停止治疗后无法重新出现也指示消退。如本文所用，术语“剂量有效的方式”是指活性化合物在受试者或细胞中产生期望的生物效应的量。

药物组合物可以同给药说明书一起被包括在容器、包装、或分配器中。

本披露的化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也被考虑在要求保护的披露的范围内。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱的盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的矿物盐或有机酸盐、酸性残基(如羧酸)的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐或例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括但不限于来源于无机酸和有机酸的那些，所述无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇阿散酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)、水巴米克酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸以及常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。

药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘糠酸等。本披露还涵盖在以下发生时形成的盐：母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铵离子)替代；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺等)配位。在盐形式中，应理解，化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以为1:1，或不同于1:1的任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。

应该理解的是，对药学上可接受的盐的所有提及都包括同一种盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。

本披露的化合物还可以制备为酯，例如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以转化成其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。而且，化合物中的醇基可以转化成其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。

所述化合物或其药学上可接受的盐是口服、经鼻、经皮、经肺、以吸入方式、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外给予的。在一个实施例中，所述化合物是口服给予的。本领域技术人员应认识到某些给药途径的优点。

利用所述化合物的剂量方案是根据多种因素来选择的，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学病症；待治疗病症的严重性；给药途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的具体化合物或其盐。普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需药物的有效量以预防、对抗病症、或阻止病症的进展。

用于配制和给药本披露披露的化合物的技术可见于remington:thescienceandpracticeofpharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第19版,mackpublishingco.[麦克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州(1995)。在一个实施例中，本文描述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制备中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水或有机溶液。所述化合物将以足以提供在本文描述的范围内的期望剂量的量存在于此类药物组合物中。

除非另外指出，本文使用的所有百分比和比率都是按重量计。根据不同实例，本披露的其他特征和优点是显而易见的。所提供的实例说明了在实施本披露中有用的不同组分和方法。所述实例并不限制要求保护的披露。基于本披露，技术人员可以识别并采用可用于实施本披露的其他组分和方法。

在本文描述的合成方案中，为简单起见，能以一种特定构型绘制化合物。此类特定构型不应视为将本披露限制于一种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，所述特定构型也不排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而，应理解，给定异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体可以比另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体具有更高水平的活性。

一旦产生，通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物便可以使用本领域技术人员已知的多种测定来表征，以确定化合物是否具有生物活性。例如，可以通过常规测定来表征分子，包括但不限于下面描述的那些测定，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。

此外，高通量筛选可以用于加速使用此类测定的分析。结果，可以使用本领域已知的技术快速筛选本文描述的分子的活性。例如在devlin(1998)highthroughputscreening[高通量筛选],marceldekker[马塞尔·德克尔出版社]和美国专利号5,763,263中描述了用于执行高通量筛选的一般方法。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下面描述的那些。

本文引用的所有公开案和专利文献都通过引用并入本文，如同每一份这样的公开案或文献都被具体地且分别地指出已通过引用并入本文。公开案和专利文献的引用并无意承认任何公开案和专利文献是相关的现有技术，也未构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述的方式描述了本发明，本领域的技术人员应认识到，可以在各种实施例中实践本发明，并且前述描述和下文的实例是出于说明的目的，并不限制随后的权利要求书。

实例1：化合物1的合成

n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

步骤1：2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯嘧啶(1.1g，7.38mmol，1.00equiv.)、甲胺盐酸盐(498mg，7.38mmol，1.00equiv.)、碳酸钾(3.07g，22.21mmol，3.00equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在20℃下搅拌18h。将所得溶液用60ml的h2o稀释。将所得溶液用3x80ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x100ml的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的0.67g(63％)的2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺。

步骤2：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(200mg，1.39mmol，1.00equiv.)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(350mg，1.40mmol，1.00equiv.)、4-甲基苯-1-磺酸(476mg，2.76mmol，2.00equiv.)、异丙醇(10ml)。将所得溶液在85℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用acn/h2o(1/5)的硅胶柱上。这得到呈粉红色固体的66.3mg(13％)的2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例2：化合物2的合成

n⁴-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

步骤1：2-氯-n-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-4-胺的合成：

向50-ml3颈圆底烧瓶中放入4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.37mmol，1.00equiv.)、三氟乙酸(3ml)、二氯甲烷(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过使用h2o/mecn/nh4hco3的快速色谱纯化。这得到呈灰白色固体的1.5g(粗品)的2-氯-n-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-4-胺。

步骤2：2-氯-n-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4-胺的合成：

向100-ml3颈圆底烧瓶中放入2-氯-n-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-4-胺(1.5g，6.62mmol，1.00equiv.)、2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.56g，7.29mmol，1.10equiv.)、diea(1.7g，2.00equiv.)、mecn(20ml)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化。这得到呈黄色固体的1.1g(57％)的2-氯-n-[[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]甲基]嘧啶-4-胺。

步骤3：n⁴-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-[[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]甲基]嘧啶-4-胺(291mg，1.00mmol，1.00equiv.)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(250g，998.66mmol，1.00equiv.)、tsoh·h2o(380mg，2.00mmol，2.00equiv.)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌5h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplc纯化。这得到呈白色固体的144.1mg(29％)的4-n-[[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]甲基]-2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-2,4-二胺。

实例3：化合物3的合成

n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

步骤1：1-(3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基)吡咯烷的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-硝基苯酚(10g，59.12mmol，1.00equiv.)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(10.8g，58.66mmol，1.00equiv.)、cs2co3(58g，178.01mmol，3.00equiv.)、nai(8.9g，1.00equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(100ml)。将所得溶液在110℃下搅拌2h。将所得溶液用300ml的h2o稀释。将所得溶液用3x400ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用5x400ml的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色固体的14g(84％)的1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷。

步骤2：4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯胺的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(14g，49.94mmol，1.00equiv.)、甲醇(100ml)、钯碳(2g)。使混合物经历三个氢气/空气交换循环。将所得溶液在20℃下搅拌15h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈棕色油状物的12.1g(97％)的4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺。

步骤3：2-氯-n-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-4-胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯嘧啶(500mg，3.36mmol，1.00equiv.)、噁烷-4-基甲胺(389mg，3.38mmol，1.00equiv.)、碳酸钾(932mg，6.74mmol，2.00equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将固体滤掉。将残余物施加到使用acn/h2o(1/5)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的0.44g(58％)的2-氯-n-(噁烷-4-基甲基)嘧啶-4-胺。

步骤4：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-(噁烷-4-基甲基)嘧啶-4-胺(150mg，0.66mmol，1.00equiv.)、1-甲烷磺酰基-4-甲基苯(181mg，1.06mmol，1.10equiv.)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(566mg，2.26mmol，5.00equiv.)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌12h。将所得溶液用3x30ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，c18硅胶；流动相，ch3cn/h2o(0.05％nh3.h2o)＝17％，在10min内增加到ch3cn/h2o(0.05％nh3.h2o)＝30％；检测器，uv254nm。这得到呈白色固体的116mg(40％)的2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-(噁烷-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺。

实例4：化合物4的合成

n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向8-ml小瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺(250mg，0.57mmol，1.00equiv.)、2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(197mg，0.85mmol，1.50equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。浓缩后，将残余物通过使用h2o/mecn/nh4hco3的快速色谱纯化。这得到呈白色固体的77.6mg(26％)的2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-[[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4--基]甲基]嘧啶-2,4-二胺。

实例5：化合物5的合成

n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-(四氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

步骤1：2-氯-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯嘧啶(500mg，3.36mmol，1.00equiv.)、噁烷-4-胺(341.2mg，3.37mmol，1.00equiv.)、碳酸钾(932.4mg，6.75mmol，2.00equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将固体滤掉。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(4:1)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的250mg(35％)的2-氯-n-(噁烷-4-基)嘧啶-4-胺。

步骤2：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n4-(四氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-(噁烷-4-基)嘧啶-4-胺(150mg，0.70mmol，1.00equiv.)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(192mg，0.77mmol，1.10equiv.)、4-甲基苯-1-磺酸(603mg，3.50mmol，5.00equiv.)、i-proh(5ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌12h。将所得溶液用3x30ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplc纯化，使用以下条件：柱：xbridgerp，19*150mm，5um；流动相a：水/10mmolnh4hco3，流动相b：acn；流速：30ml/min；梯度：在10min内16％b至45％b；254nm。这得到呈白色固体的51.8mg(17％)的2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-(噁烷-4-基)嘧啶-2,4-二胺。

实例6：化合物6的合成

n⁴-(叔丁基)-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

步骤1：n-(叔丁基)-2-氯嘧啶-4-胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol，1.00equiv.)、2-甲基丙烷-2-胺(496mg，6.78mmol，1.01equiv.)、碳酸钾(2.8g，20.26mmol，3.02equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌3h。将固体滤掉。将残余物施加到使用acn:水(45:100)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的600mg(48％)的n-叔丁基-2-氯嘧啶-4-胺。

步骤2：n⁴-(叔丁基)-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入n-叔丁基-2-氯嘧啶-4-胺(200mg，1.08mmol，1.00equiv.)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(325mg，1.30mmol，1.21equiv.)、tsoh(185.7mg，1.08mol，1equiv.)、异丙醇(2ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌3h。将粗产物通过prep-hplc纯化，使用以下条件(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱，xselectcshprepc18obd柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％hcl)和acn(5.0％acn，在6min内达到15.0％)；检测器，uv220nm。这得到呈棕色固体的82.6mg(18％)的4-n-叔丁基-2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-2,4-二胺盐酸盐。

实例7：化合物7的合成

4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

步骤1：n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺的合成：

向50-ml3颈圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(1g，3.99mmol，1.00equiv.)、4-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶(640mg，3.98mmol，1.00equiv.)、tsoh·h2o(1.52g，2.00equiv.)、异丙醇(10ml)。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过使用h2o/mecn的快速色谱纯化。这得到呈黑色固体的950mg(64％)的n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-胺。

步骤2：n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺的合成：

向50-ml3颈圆底烧瓶中放入n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-胺(800mg，2.14mmol，1.00equiv.)、mcpba(736mg，4.27mmol，2.00equiv.)、二氯甲烷(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过使用mecn/h2o的快速色谱纯化。这得到呈深红色固体的500mg(58％)的2-甲烷磺酰基-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-4-胺。

步骤3：4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向10-ml密封管中放入2-甲烷磺酰基-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-4-胺(200mg，0.49mmol，1.00equiv.)、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(115.7mg，0.54mmol，1.10equiv.)、nmp(2ml)。将所得溶液在油浴中在150℃下搅拌过夜。将残余物通过使用h2o/mecn的快速色谱纯化。这得到呈黄色油状物的130mg(49％)的4-([[4-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)嘧啶-2-基]氨基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤4：4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向10-ml密封管中放入4-([[4-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)嘧啶-2-基]氨基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.24mmol，1.00equiv.)、氯化氢(6n，0.5ml)、甲醇(0.5ml)。将所得溶液在室温下搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过prep-hplc纯化，使用以下条件(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱，xselectcshprepc18obd柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％hcl)和acn(3.0％acn，在6min内达到15.0％)；检测器，uv220nm。这得到呈灰白色固体的9.9mg(9％)的4-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-2-n-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺盐酸盐。

实例8：化合物8的合成

1-(4-(((2-((4-氯-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

步骤1：1-(3-(2-氯-5-硝基苯氧基)丙基)吡咯烷的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-5-硝基苯酚(1g，5.76mmol，1.00equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、cs2co3(5.6g，17.13mmol，3.00equiv.)、nai(867mg，5.78mmol，1.00equiv.)、1-(3-氯丙基)吡咯烷(1.1g，7.45mmol，1.00equiv.)。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌2h。将反应通过添加水/冰淬灭。将所得溶液用3x10ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用2x10ml的盐水洗涤，用na2so4干燥。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色固体的1.3g(79％)的1-[3-(2-氯-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷。

步骤2：4-氯-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-[3-(2-氯-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(900mg，3.16mmol，1.00equiv.)、甲醇(20ml)、fe(530.5mg，9.47mmol，3.00equiv.)、nh4cl(502mg，9.38mmol，3.00equiv.)、水(1ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌12h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用ch3cn/h2o(1:19)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的420mg(52％)的4-氯-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺。

步骤3：1-(4-(((2-((4-氯-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

向10-ml密封管中放入4-氯-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(400mg，1.57mmol,1.00equiv.)、ptsa(541.7mg，3.15mmol，2.00equiv.)、1-(4-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]甲基哌啶-1-基)乙烷-1-酮(422mg，1.57mmol，1.00equiv.)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌10h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(150mg)通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，c18硅胶；流动相，ch3cn/h2o(0.05％nh3.h2o)＝15％，在7min内增加到ch3cn/h2o(0.05％nh3.h2o)＝85％；检测器，uv254nm。获得78.3mg产物。这得到呈白色固体的78.3mg(10％)的1-[4-([[2-([4-氯-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)嘧啶-4-基]氨基]甲基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮。

实例9：化合物9的合成

2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成：

步骤1：2-氯嘧啶-5-碳酰氯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-氯嘧啶-5-甲酸(1g，6.31mmol，1.00equiv.)、二氯甲烷(20ml)、n,n-二甲基甲酰胺(0.2ml)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加草酸二氯(oxalicdichloride)(1.2g，9.45mmol，1.50equiv.)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色固体的1.11g(99％)的2-氯嘧啶-5-碳酰氯。

步骤2：2-氯-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入甲胺盐酸盐(509mg，7.54mmol，1.20equiv.)、二氯甲烷(20ml)、tea(1.92g，18.97mmol，3.00equiv.)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加2-氯嘧啶-5-碳酰氯(1.11g，6.27mmol，1.00equiv.)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上。这得到呈浅黄色固体的760mg(71％)的2-氯-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺。

步骤3：2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(750mg，4.37mmol，1.00equiv.)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(1.09g，4.35mmol，1.00equiv.)、tsoh(2.24g，13.18mmol，3.00equiv.)、异丙醇(10ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌3h。将粗产物通过prep-hplc纯化，使用以下条件(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱，xbridgeprepc18obd柱，19x150mm5um；流动相，水(0.05％nh3h2o)和acn(10.0％acn，在9min内达到35.0％)；检测器，uv220254nm。这得到呈灰白色固体的24.4mg(1％)的2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺。

实例10：化合物10的合成

n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺的合成：

步骤1：4-(((2-溴吡啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向20-ml密封管中放入2-溴-4-氯吡啶(1g，5.20mmol，1.00equiv.)、4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，6.56mmol，1.20equiv.)、tea(1.1g，10.87mmol，2.00equiv.)、dmso(10ml)。将最终反应混合物用微波辐射在120℃下辐射1h。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。这得到呈浅黄色固体的510mg(27％)的4-[[(2-溴吡啶-4-基)氨基]甲基]环己烷-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向50-ml3颈圆底烧瓶中放入4-[[(2-溴吡啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(510mg，1.38mmol，1.00equiv.)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(346mg，1.38mmol，1.00equiv.)、pd2(dba)3chcl3(127mg，0.14mmol，0.10equiv.)、binap(172mg，0.28mmol，0.20equiv.)、t-buona(265mg，2.76mmol，2.00equiv.)、甲苯(10ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌3h。将所得溶液用3x50ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。将残余物通过使用h2o/mecn的快速色谱纯化。这得到呈浅黄色固体的410mg(55％)的4-([[2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)吡啶-4-基]氨基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤3：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-([[2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)吡啶-4-基]氨基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg，0.72mmol，1.00equiv.)、二噁烷(4ml)、氯化氢(2ml)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将溶液的ph值用碳酸钾(1mol/l)调节至9。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱：xbridgerp，19*150mm，5um；流动相a：水/10mmolnh4hco3，流动相b：acn；流速：30ml/min；梯度：在10min内10％b至40％b；254nm。这得到呈棕色固体的28.6mg(9％)的2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺。

实例11：化合物11的合成

n⁴-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n²-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺的合成：

步骤1：4-(((4-溴吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向25-ml密封管中放入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.33mmol，1.00equiv.)、4-溴-2-氟吡啶(727mg，4.13mmol，1.00equiv.)、dmso(8ml)、三乙胺(687mg，6.79mmol，2.0equiv.)。将最终反应混合物用微波辐射在120℃下辐射1h。将反应混合物冷却至20℃。将所得溶液用30ml的h2o稀释。将所得溶液用3x30ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用h2o/mecn(1-0)的硅胶柱上。这得到呈固体的400mg(47％)的2-氯-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]吡啶-4-胺。

步骤2：4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(270mg，1.08mmol，1.00equiv.)、4-[[(4-溴吡啶-2-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.08mmol，1.00equiv.)、binap(135mg，0.22mmol，0.20equiv.)、t-buona(201mg，2.09mmol，2.00equiv.)、pd2(dba)3chcl3(112mg，0.11mmol，0.10equiv.)、甲苯。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌2.5h。将反应混合物冷却至20℃。将所得溶液用20ml的h2o稀释。将所得溶液用3x15ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用h2o/mecn(3/1)的硅胶柱上。这得到呈固体的320mg(55％)的4-([[4-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)吡啶-2-基]氨基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤3：n⁴-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n²-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入4-([[4-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)吡啶-2-基]氨基]甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.56mmol，1.00equiv.)、二噁烷(15ml)、氯化氢/二噁烷(15ml)。将所得溶液在20℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将溶液的ph值用碳酸钾调节至8-9。将残余物施加到使用h2o/mecn(1-0)的硅胶柱上。将粗产物(200mg)通过prep-hplc纯化，使用以下条件(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％nh3h2o)和acn(3.0％acn，在6min内达到70.0％)；检测器，uv254/220nm。23.5。这得到呈浅黄色固体的23.5mg(10％)的4-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-2-n-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2,4-二胺。

实例12：化合物12的合成

5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)吡啶-2-胺的合成：

步骤1：4-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶甲腈(picolinonitrile)的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入4-氯吡啶-2-甲腈(1g，7.22mmol，1.00equiv.)、二苯基甲亚胺(1.9g，10.48mmol，1.50equiv.)、cs2co3(7g，21.48mmol，3.00equiv.)、xantphos(0.832g，0.20equiv.)、pd(oac)2(346mg，1.54mmol，0.10equiv.)、二噁烷(30ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。然后将反应通过添加100ml的水淬灭。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用1x100ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(1.9g)通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，c18硅胶；流动相，mecn:水＝0:5，在120min内增加到mecn:水＝3:1；检测器，uv254nm。这得到呈黄色固体的1.3g(33％产率)的4-(二苯基氨基)吡啶-2-甲腈。

步骤2：4-氨基吡啶甲腈的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-[(二苯基亚甲基)氨基]吡啶-2-甲腈(1.23g，2.17mmol，1.00equiv.，50％)、氯化氢(2m)(8ml，2.00equiv.)、甲醇(24ml)。将所得溶液在室温下搅拌120min。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用2x10ml的二氯甲烷萃取并且将水相合并。将水相的ph值用碳酸氢钠(饱和溶液)调节至8。将所得溶液用3x10ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用1x20ml的盐水洗涤，经na2so4干燥，将固体滤掉。将残余物蒸发，并且将得到的固体在减压下在烘箱中干燥。这得到呈黄色固体的0.28g(81％)的4-氨基吡啶-2-甲腈。

步骤3：4-((5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)氨基)吡啶甲腈的合成：

向30-ml密封管中放入2-溴-5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶(314mg，1.00mmol，1.00equiv.)、4-氨基吡啶-2-甲腈(240mg，2.01mmol，2.00equiv.)、pd2(dba)3-氯仿(0.1g，0.10equiv.)、t-buxphos(0.085g，0.20equiv.)、cs2co3(970mg，2.97mmol，3.00equiv.)、二噁烷(10ml)。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌16h。然后将反应通过添加50ml的水淬灭。将所得溶液用3x30ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将有机层用1x50ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(3ml)通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(combiflash-1)：柱，c18硅胶；流动相，mecn:水＝1:5，在120min内增加到mecn:水＝10:1；检测器，uv254nm。获得70mg产物。这得到呈灰白色固体的70mg(20％)的4-([5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-基]氨基)吡啶-2-甲腈。

步骤4：n-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入4-([5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-基]氨基)吡啶-2-甲腈(70mg，0.20mmol，1.00equiv.)、雷尼镍(0.2g)、甲醇(5ml)。使混合物经历三个氢气/空气交换循环。将所得溶液在室温下搅拌120min。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈灰白色固体的65mg(92％)的n-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]-5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺。

步骤5：5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)吡啶-2-胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入n-[2-(氨基甲基)吡啶-4-基]-5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(66mg，0.18mmol，1.00equiv.)、1-(sodioboranyl)乙烷-1-酮乙酰乙酸盐二水合物(84mg，0.39mmol，3.50equiv.)、噁烷-4-酮(18mg，0.18mmol，1.00equiv.)、二氯甲烷(3ml)。将所得溶液在室温下搅拌120min。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(1ml)通过prep-hplc纯化，使用以下条件：柱，xbrideprepc18obd柱19x150mm5umc-0013；流动相，相a：水(hcl)相b：acn＝1:1；检测器，254/220nm。获得30.1mg产物。这得到呈白色固体的30.1mg(34％)的5-甲氧基-n-(2-[[(噁烷-4-基)氨基]甲基]吡啶-4-基)-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺盐酸盐。

实例13：化合物13的合成

1-(4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

步骤1：1-(4-(((4-溴吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入1-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮盐酸盐(500mg，2.59mmol，1.00equiv.)、4-溴-2-氟吡啶(500mg，2.84mmol，1.10equiv.)、diea(0.546g，2.00equiv.)、dmso(10ml)。将所得溶液在油浴中在120℃下搅拌180min。然后将反应通过添加50ml的水淬灭。将所得溶液用3x30ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(3ml)通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，c18硅胶；流动相，mecn:水＝1:10，在60min内增加到mecn:水＝10:1；检测器，uv254nm。获得0.34g产物。这得到呈灰白色油状物的0.34g(40％)的1-(4-[[(4-溴吡啶-2-基)氨基]甲基]哌啶-1-基)乙烷-1-酮。

步骤2：1-(4-(((4-溴吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入1-(4-[[(4-溴吡啶-2-基)氨基]甲基]哌啶-1-基)乙烷-1-酮(340mg，1.09mmol，1.00equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(3ml)。将混合物冷却至0℃，然后一次性添加氢化钠(28mg，1.20mol，1.10equiv.)，逐滴添加碘甲烷(250mg，1.76mmol，1.50equiv.)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌120min。然后将反应通过添加25ml的水淬灭。将所得溶液用的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。将粗产物(3ml)通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，c18硅胶；流动相，mecn:水＝1:10，在120min内增加到mecn:水＝10:1；检测器，uv254nm。获得0.31g产物。这得到呈白色固体的0.31g(87％)的1-(4-[[(4-溴吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基]哌啶-1-基)乙烷-1-酮。

步骤3：1-(4-(((4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-(4-[[(4-溴吡啶-2-基)(甲基)氨基]甲基]哌啶-1-基)乙烷-1-酮(290mg，0.89mmol，1.00equiv.)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(440mg，1.76mmol，2.00equiv.)、pd2(dba)3氯仿(0.092g，0.10equiv.)、binap(116mg，0.19mmol，0.20equiv.)、tbuona(256mg，2.67mmol，3.00equiv.)、甲苯(15ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌16h。然后将反应通过添加100的水淬灭。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用1x100ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(1.5ml)通过prep-hplc纯化，使用以下条件：柱，xbridgeprepc18obd柱19*150mm5umc-0013；流动相，相a：水(0.05％nh3h2o)相b：acn梯度；检测器，254/220。获得60.5mg产物。这得到呈白色固体的60.5mg(14％)的1-[4-([[4-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)吡啶-2-基](甲基)氨基]甲基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮。

实例14：化合物14的合成

1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

步骤1：4-(((2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯嘧啶(1g，6.71mmol，1.00equiv.)、4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.45g，6.74mmol，1.00equiv.)、四氢呋喃(20ml)、t-buok(1.51g，13.46mmol，2.00equiv.)。将所得溶液在20℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到呈灰白色固体的1.5g(68％)的4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤2：2-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.58mmol，1.00equiv.)、二氯甲烷(15ml)、三氟乙酸(5ml)。将所得溶液在20℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，硅胶；流动相；检测器，uv254nm。这得到呈黄色原油的1.8mg(粗品)的2-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶。

步骤3：1-(4-(((2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

向100-ml3颈圆底烧瓶中放入2-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶(1.5g，6.59mmol，1.00equiv.)、二氯甲烷(10ml)、tea(2g，19.76mmol，3.00equiv.)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加乙酰氯(780mg，9.94mmol，1.50equiv.)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的1g(56％)的1-(4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]甲基]哌啶-1-基)乙烷-1-酮。

步骤4：1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(278.8mg，1.11mmol，1.00equiv.)、1-(4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氧基]甲基]哌啶-1-基)乙烷-1-酮(300mg，1.11mmol，1.00equiv.)、tosoh(568.8mg，3.35mmol，3.00equiv.)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌2h。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，硅胶；流动相；检测器，uv254nm。这得到呈粉红色固体的71.6mg(13％)的1-[4-([[2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)嘧啶-4-基]氧基]甲基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮。

实例15：化合物15的合成

1-(2-甲氧基-5-((4-((哌啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

步骤1：2-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成：

向100-ml3颈圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-硝基苯酚(2g，11.82mmol，1.00equiv.)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液、2-(溴甲基)环氧乙烷(2.43g，17.74mmol，1.50equiv.)、碳酸钾(3.27g，23.66mmol，2.00equiv.)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用50ml的ea稀释，用3x50ml的盐水洗涤，在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:1)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈灰白色固体的1.71g(64％)的2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)环氧乙烷。

步骤2：1-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

向50-ml3颈圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)环氧乙烷(1.4g，6.22mmol，1.00equiv.)在乙醇(8ml)中的溶液、吡咯烷(1.1g，15.47mmol，2.50equiv.)、氯仿(8ml)。将所得溶液在油浴中在40℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(100:-10:1)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的1.7g(92％)的1-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇。

步骤3：1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇(1.7g，5.74mmol，1.00equiv.)、钯碳(10％)(200mg)和甲醇(20ml)。使混合物经历三个氢气/空气交换循环。将所得溶液在室温下搅拌4h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈深红色油状物的1.6g(105％)的1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇。

步骤4：1-(2-甲氧基-5-((4-((哌啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

向50ml3颈圆底烧瓶中放入1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇(310mg，1.16mmol，1.00equiv.)、异丙醇(10ml)、4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(381mg，1.17mmol，1.00equiv.)、tsoh(1h2o)(1.107g，5.83mmol，5.00equiv.)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液溶解在20ml的h2o中。采用碳酸钠将ph调节至9。将所得溶液用3x20ml的氯仿/异丙醇(1/1)萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过使用mecn/h2o(40％)的快速色谱纯化。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈白色固体的77.9mg(15％)的1-[2-甲氧基-5-([4-((哌啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)苯氧基]-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇。

实例16：化合物16的合成

n2-(4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-n4-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

步骤1：4-(3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基)吗啉的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-硝基苯酚(1.1g，6.50mmol，1.00equiv.)、4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐(1.3g，6.50mmol，1.00equiv.)、cs2co3(6.39g，19.61mmol，3.00equiv.)、nai(980mg，1.00equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在110℃下搅拌16h。将所得溶液用50ml的h2o稀释。将所得溶液用100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用5x100ml的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色固体的1.17g(61％)的4-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吗啉。

步骤2：4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吗啉(450mg，1.52mmol，1.00equiv.)、nh4cl(242mg，4.52mmol，3.00equiv.)、乙醇(12ml)、水(3ml)、fe(256mg，4.57mmol，3.00equiv.)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌12h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过c18flash纯化：acn/h2o(1/4)。这得到呈黄色油状物的200mg(49％)的4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯胺。

步骤3：n²-(4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-n⁴-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯胺(200mg，0.75mmol，1.00equiv.)、4-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(184mg，0.56mmol，1.00equiv.)、ptsa(485mg，2.82mmol，5.00equiv.)、异丙醇(8ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌2h。将所得溶液用3x30ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplc纯化，使用以下条件：柱：xbridgerp，19*150mm，5um；流动相a：水/10mmolnh4hco3，流动相b：acn；流速：30ml/min；梯度：在10min内15％b至43％b；254nm。这得到呈白色固体的31.1mg(9％)的2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基]-4-n-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺。

实例17：化合物17的合成

n²-(3-(2-((环戊基甲基)氨基)乙基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

步骤1：2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-硝基苯的合成：

向250-ml3颈圆底烧瓶中放入1-甲氧基-4-硝基苯(12g，78.36mmol，1.00equiv.)、ch3no3(100ml)、alcl3(25.9g，2.50equiv.)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加2-甲氧基乙酰氯(9.32g，85.88mmol，1.10equiv.)。将所得溶液在20℃下搅拌5h。然后将反应通过添加100ml的水/冰淬灭。将所得溶液用2x120ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/石油醚(1/4)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈灰白色固体的6.9g(44％)的2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-硝基苯。

步骤2：2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙腈的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-硝基苯(6.9g，34.23mmol，1.00equiv.)、dmso(100ml)、kcn(13.4g，205.77mmol，6.00equiv.)。将所得溶液在50℃下搅拌2h。将所得溶液用200ml的h2o稀释。将所得溶液用2x200ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用4x300ml的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/石油醚(1/1)的硅胶柱上。这得到呈灰白色固体的4.58g(70％)的2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙腈。

步骤3：2-(5-氨基-2-甲氧基苯基)乙腈的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙腈(4.58g，23.83mmol，1.00equiv.)、fe(4g，3.00equiv.)、nh4cl(3.79g，70.85mmol，3.00equiv.)、乙醇(100ml)、水(20ml)。将所得溶液在85℃下搅拌2h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈棕色固体的3.6g(93％)的2-(5-氨基-2-甲氧基苯基)乙腈。

步骤4：4-(((2-((3-(氰基甲基)-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的250-ml圆底烧瓶中放入2-(5-氨基-2-甲氧基苯基)乙腈(1.8g，11.10mmol，1.00equiv.)、4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.62g，11.08mmol，1.00equiv.)、pd(oac)2(249mg，1.11mmol，0.10equiv.)、xantphos(642mg，1.11mmol，0.20equiv.)、碳酸钾(4.6g，33.28mmol，3.00equiv.)、甲苯(100ml)。将所得溶液在115℃下搅拌16h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用acn/h2o(3/2)的硅胶柱上。这得到呈黄色固体的2.52g(50％)的4-[[(2-[[3-(氰基甲基)-4-甲氧基苯基]氨基]嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤5：4-(((2-((3-(2-氨基乙基)-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入4-[[(2-[[3-(氰基甲基)-4-甲氧基苯基]氨基]嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.52g，5.57mmol，1.00equiv.)、nh3/meoh(20ml)、乙酸乙酯(10ml)、雷尼镍(1g)。使混合物经历三个氢气/空气交换循环。将所得溶液在20℃下搅拌18h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈棕色油状物的2.4g(94％)的4-[[(2-[[3-(2-氨基乙基)-4-甲氧基苯基]氨基]嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤6：4-(((2-((3-(2-((环戊基甲基)氨基)乙基)-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-[[(2-[[3-(2-氨基乙基)-4-甲氧基苯基]氨基]嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.88mmol，1.00equiv.)、环戊烷甲醛(69mg，0.70mmol，0.80equiv.)、二氯甲烷(20ml)并在20℃下搅拌0.5h。这之后在0℃下分部分地添加乙酰基乙烷过氧酸酯sodioboranyl乙酸酯(1.1g，5.19mmol，6.00equiv.)。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用acn/h2o(2/3)的硅胶柱上。这得到呈黄色油状物的130mg(28％)的4-[([2-[(3-[2-[(环戊基甲基)氨基]乙基]-4-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。

步骤7：n²-(3-(2-((环戊基甲基)氨基)乙基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-[([2-[(3-[2-[(环戊基甲基)氨基]乙基]-4-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.24mmol，1.00equiv.)、二氯甲烷(10ml)、三氟乙酸(1.5ml)。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用10ml的h2o稀释。将溶液的ph值用碳酸氢钠调节至8。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用acn/h2o(1/6)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的48.2mg(46％)的2-n-(3-[2-[(环戊基甲基)氨基]乙基]-4-甲氧基苯基)-4-n-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺。

实例18：化合物18的合成

1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

步骤1：(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(500mg，4.34mmol，1.00equiv.)、tea(1.3g，12.85mmol，3.00equiv.)、二氯甲烷(20ml)。在0℃下逐滴添加mscl(743mg，1.50equiv.)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得溶液用20ml的水淬灭，用3x100ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的700mg(83％)的(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯。

步骤2：3-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(150mg，0.78mmol，1.00equiv.)、cs2co3(760mg，2.33mmol，3.00equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、2-甲氧基-5-硝基苯酚(132mg，0.78mmol，1.00equiv.)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将固体滤掉。将残余物用10ml的水洗涤，用3x20ml的乙酸乙酯萃取，将有机相合并并用3x50ml的盐水洗涤，经na2so4干燥，将固体滤掉，将残余物蒸发，将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，硅胶；流动相，acn/h2o＝6/1；检测器，uv254nm。这得到呈黄色油状物的180mg(87％)的3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯烷。

步骤3：4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯烷(250mg，0.94mmol，1.00equiv.)、钯碳、甲醇(30ml)，使混合物经历三个氢气/空气交换循环。将所得溶液在25℃下搅拌4h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈白色固体的200mg(90％)的4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯胺。

步骤4：1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯胺(150mg，0.63mmol，1.00equiv.)、异丙醇(20ml)、p-tsoh(327mg，3.00equiv.)、1-(4-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]甲基哌啶-1-基)乙烷-1-酮(170mg，0.63mmol，1.00equiv.)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplc纯化，使用以下条件(柱：xselectc18，19*150mm，5um)：柱；流动相，流动相a：水/0.05％nh4hco3，流动相b：acn；检测器。这得到呈白色固体的156.6mg(53％)的1-[4-([[2-([4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基]氨基)嘧啶-4-基]氨基]甲基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮。

实例19：化合物19的合成

1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

步骤1：1-(4-(((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入1-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮(300mg，1.92mmol，1.00equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(5ml)、碳酸钾(651mg，4.71mmol，3.00equiv.)、2,4-二氯-6-甲基嘧啶(251mg，1.54mmol，1.00equiv.)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌7h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用h2o/mecn(1-0)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的0.21g(48％)的1-(4-[[(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-基)乙烷-1-酮。

步骤2：1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入1-(4-[[(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-基)乙烷-1-酮(200mg，0.71mmol，1.00equiv.)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(195mg，0.78mmol，1.10equiv.)、tsoh(269mg，1.42mmol，2.00equiv.)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌7h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用h2o/mecn(1-0)的硅胶柱上。这得到呈粉红色固体的61.2mg(17％)的1-[4-([[2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]甲基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮。

实例20：化合物47的合成

化合物47：1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的合成

步骤1：4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向250-ml3颈圆底烧瓶中放入2,4-二氯嘧啶(5.0g，33.56mmol，1equiv.)在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.18g，33.50mmol，1equiv.)、碳酸钾(9.26g，2.00equiv)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得溶液用50ml的ea稀释，用3x50ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:2)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈无色油状物的8.1g(74％)的标题化合物。

分析数据：(es,m/z):rt＝1.449min,lcms28:m/z＝327[m+1]。h-nmr:(400mhz,甲醇-d4)δ8.83–8.68(m,1h),7.26(d,j＝5.8hz,1h),5.01–4.56(m,2h),4.06–3.80(m,2h),3.49(s,2h),2.58–2.37(m,3h),2.20(s,9h),1.95–1.69(m,2h)。

步骤2：2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml3颈圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(764mg，3.05mmol，1equiv.)、4-[[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.06mmol，1equiv.)、tsoh(2.9g，15.26mmol，5.00equiv.)、ipa(10ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过使用acn/h2o(1/10)的快速色谱纯化。这得到呈固体的800mg(59％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.900min,lcms07:m/z＝441[m+1]。

步骤3：1-[4-([[2-([4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]氨基)嘧啶-4-基]氨基]甲基)哌啶-1-基]乙烷-1-酮的合成：

向10-ml密封管中放入2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2,4-二胺(250mg，0.57mmol，1equiv)、乙酸乙酰脂(63.6mg，0.62mmol，1.10equiv)、tea(114.5mg，2.00equiv)、acn(3ml)。将所得溶液在室温下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过使用acn/h2o(1/10)的快速色谱纯化。这得到呈白色固体的61.2mg(22％)的1-(4-(((2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮。

实例21：化合物205的合成

化合物205：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(1.5g，9.52mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(864mg，3.45mmol，1equiv)、三氟乙酸(684mg，6.05mmol，1equiv)、异丙醇(50ml)。将所得溶液在85℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcg纯化。这得到呈固体的1.295g(32％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例22：化合物207的合成

化合物207：n⁴-甲基-n²-(3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-硝基苯酚(600mg，4.31mmol，1equiv)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(790mg，4.29mmol，1equiv)、cs2co3(4.22g，12.95mmol，3.00equiv)、nai(647mg，4.31mmol，1equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在110℃下搅拌4h。将所得溶液用30ml的h2o稀释。将所得溶液用3x60ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用4x60ml的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈棕色油状物的1g(93％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.975min,lcms53:m/z＝251[m+1]。

步骤2：3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(1g，4.00mmol，1equiv)、甲醇(20ml)、pd/c(0.5g)。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈油状物的0.7g(80％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.586min,lcms07:m/z＝221[m+1]。

步骤3：n⁴-甲基-n²-(3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(400mg，1.82mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(259mg，1.80mmol，1equiv)、4-甲基苯-1-磺酸(464mg，2.69mmol，1.50equiv)、异丙醇(10ml)。将所得溶液在85℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用acn/h2o(1/5)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的104.7mg(18％)的n⁴-甲基-n²-(3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。

实例23：化合物209的合成

化合物209：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基吡啶-2,4-二胺的合成

步骤1：2-溴-n-甲基吡啶-4-胺的合成：

向60-ml密封管中放入2-溴-4-氟吡啶(500mg，2.84mmol，1equiv)、nh2ch3-thf(20ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈无色油状物的480mg(90％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.758min,lcms27:m/z＝187[m+1]。

步骤2：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基吡啶-2,4-二胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的16-ml密封管中放入2-溴-n-甲基吡啶-4-胺(400mg，2.14mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(640mg，2.56mmol，1.20equiv)、t-buona(616mg，6.41mmol，3.00equiv)、binap(133mg，0.21mmol，0.10equiv)、pd2(dba)3chcl3(220mg，0.10equiv)、甲苯(8ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌3h。将固体滤掉。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(combiflash-1)：柱，c18硅胶；流动相，甲醇/h2o，在min内增加到甲醇/h2o＝9/1；检测器，uv254nm。获得产物。将粗产物通过prep-hplch纯化。这得到呈固体的57.5mg(7％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基吡啶-2,4-二胺。

实例24：化合物256的合成

化合物256：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-(氧杂环丁烷-3-基甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：2-氯-n-(氧杂环丁烷-3-基甲基)嘧啶-4-胺的合成：

向20-ml小瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(3ml)、2,4-二氯嘧啶(595mg，3.99mmol，1equiv)、氧杂环丁烷-3-基甲胺(350mg，4.02mmol，1.01equiv)、碳酸钾(555mg，4.02mmol，1.01equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将残余物施加到使用acn/h2o(1:9)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈白色固体的570mg(71％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.84min,lcms33:m/z＝200[m+1]。

步骤2：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向20-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-(氧杂环丁烷-3-基甲基)嘧啶-4-胺(200mg，1mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(251mg，1mmol，1equiv)、三氟乙酸(195mg，1.73mmol，2.00equiv)、丙烷-2-醇(2ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过pre^p-hplcc纯化。这得到呈黄色固体的20.1mg(4％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-(氧杂环丁烷-3-基甲基)嘧啶-2,4-二胺。

实例25：化合物257的合成

化合物257：n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺的合成

步骤1：6-氯-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、氢化钠(235mg，9.79mmol，1.50equiv)。这之后在0℃下添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(1g，6.51mmol，1equiv)。将所得溶液在0℃下搅拌30min。向以上此溶液中添加碘甲烷(1.02g，7.19mmol，1.10equiv)。允许反应在0℃下反应2h。然后将反应通过添加5ml的水淬灭。将残余物施加到使用水/acn(7:3)的c18柱上。这得到呈白色固体的500mg(46％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.729min,lcms27:m/z＝168[m+1]。

步骤2：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-(氧杂环丁烷-3-基甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-ml圆底烧瓶中放入二噁烷(10ml)、6-氯-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg，1.19mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(300mg，1.20mmol，1equiv)、pd2(dba)3chcl3(186mg，0.18mmol，0.15equiv)、xantphos(210mg，0.36mmol，0.30equiv)、cs2co3(780mg，2.39mmol，2.01equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplcd纯化。这得到呈固体的97.0mg(19％)的n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-胺。

实例26：化合物258的合成

化合物258：n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺的合成

步骤1：2-氯-n-甲基-5-硝基吡啶-4-胺的合成：

向30-ml密封管中放入2,4-二氯-5-硝基吡啶(2g，10.36mmol，1equiv)、diea(2.69g，20.81mmol，2.00equiv)、四氢呋喃(20ml)、nh2ch3-hcl(1.06g，2.00equiv)。将所得溶液在25℃下搅拌12h。将粗产物通过flash-prep-hplca纯化。这得到1.2g(62％)的黄色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):188[m+1],r:1.12min。

步骤2：6-氯-4-n-甲基吡啶-3,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(2g，10.66mmol，1equiv)、fe(2.99g，5.00equiv)、nh4cl(5.7g，106.56mmol，10.00equiv)、甲醇(20ml)、水(20ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌12h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈固体的600mg(36％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):158[m+1],r:0.982min。

步骤3：6-氯-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入6-氯-4-n-甲基吡啶-3,4-二胺(500mg，3.17mmol，1equiv)、三甲氧基甲烷(20ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplca纯化。这得到呈固体的200mg(38％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):168[m+1],r:0.841min。

步骤4：n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺的合成：

向30-ml密封管中放入6-氯-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶(300mg，1.79mmol，1equiv)、cs2co3(1.76g，5.40mmol，3.00equiv)、pd2(dba)3-chcl3(100mg)、x-phos(100mg)、1,4-二噁烷(15ml)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(540mg，2.16mmol，1.20equiv)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌4h。将固体滤掉。将粗产物通过prep-hplce纯化。这得到呈黄色固体的54.2mg(7％)的n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺。

实例27：化合物259的合成

化合物259：n²-(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)氧基)苯基)-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基]乙酸乙酯的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(14.4g，64.23mmol，1equiv)、四氢呋喃(150ml)、氢化钠(5.12g，213.33mmol，3.33equiv)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(10g，64.03mmol，1equiv)。将所得溶液在0℃下搅拌过夜。然后将反应通过添加50ml的水淬灭。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的h2o洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到12g(83％)的黄色液体。

分析数据：¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ5.67(p,j＝1.1hz,1h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),3.98(s,4h),3.00(ddd,j＝7.8,5.1,1.2hz,2h),2.44–2.32(m,2h),1.84–1.70(m,4h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。

步骤2：2-[8-(硝基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]乙酸乙酯的合成：

向500-ml圆底烧瓶中放入2-[1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基]乙酸乙酯(12g，53.03mmol，1equiv)、四氢呋喃(150ml)、硝基甲烷(13g，212.98mmol，4.02equiv)、tbaf四氢呋喃(80ml)。将所得溶液在70℃下搅拌过夜。将所得溶液用3x30ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x30ml的h2o洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上。这得到呈黄色液体的11g(72％)的标题化合物。

分析数据：¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ4.73(s,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.95(s,4h),2.57(s,2h),1.85–1.63(m,6h),1.35–1.18(m,3h)。

步骤3：1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4⁸.2⁵]十四烷-11-酮的合成：

向500-ml圆底烧瓶中放入2-[8-(硝基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]乙酸乙酯(5g，17.40mmol，1equiv)、甲醇(200ml)、雷尼镍(1g)、tea(5g，49.41mmol，2.84equiv)、氢(500ml)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈白色固体的4g(100％)的标题化合物。

分析数据：¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ6.35(s,1h),3.96(s,4h),3.21(s,2h),2.23(s,2h),1.79–1.60(m,8h)。

步骤4：1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4⁸.2⁵]十四烷的合成：

在0℃下向1-l圆底烧瓶中放入1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4⁸.2⁵]十四烷-11-酮(5.28g，24.99mmol，1equiv)、四氢呋喃(500ml)、lah(2.85g，75.10mmol，3.00equiv)。1h后，将所得溶液在50℃下搅拌过夜。然后将反应通过添加2.85g的水、2.85g的15％naoh、8.55g的水淬灭。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈无色油状物的3.6g(73％)的标题化合物。

分析数据：¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ5.14(s,1h),3.96(s,4h),3.06(t,j＝7.2hz,2h),2.81(s,2h),1.65(d,j＝6.2hz,10h)。

步骤5：1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4⁸.2⁵]十四烷-10-甲酸苄酯的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4⁸.2⁵]十四烷(3.6g，18.25mmol，1equiv)、碳酸钠(7.3g，68.87mmol，3.77equiv)、水(20ml)、四氢呋喃(20ml)、氯甲酸苄酯(3.7g，21.69mmol，1.19equiv)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用3x50ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的h2o洗涤。将固体在减压下在烘箱中干燥。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(2:1)的硅胶柱上。这得到呈无色液体的3.5g(58％)的标题化合物。

¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.47–7.30(m,5h),3.96(s,4h),3.49(t,j＝7.2hz,2h),3.28(s,2h),1.86–1.51(m,10h)。

步骤6：8-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4^[8].2^[5]]十四烷-10-甲酸苄酯(2.5g，7.54mmol，1equiv)、甲醇(50ml)。这之后添加hcl(10ml)。2n将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用3x30ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x30ml的h2o洗涤。将固体在减压下在烘箱中干燥。这得到呈无色液体的2.0g(83％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.877min,lcms45,m/z＝288[m+1]。

步骤7：8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入8-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯(1.77g，6.16mmol，1equiv)、甲醇(30ml)、nabh4(350mg，9.25mmol，1.50equiv)。将所得溶液在室温下搅拌1h。然后将反应通过添加10ml的水淬灭。将所得溶液用3x20ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x20ml的h2o洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈无色液体的1.6g(81％)的标题化合物。

lc-ms:(es,m/z):rt＝0.876min,lcms45,m/z＝290[m+1]。

步骤8：8-(甲烷磺酰氧基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入8-羟基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯(1.87g，6.46mmol，1equiv)、二氯甲烷(50ml)、tea(1.96g，19.37mmol，3.00equiv)、mscl(885mg)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后将反应通过添加20ml的水淬灭。将所得溶液用3x30ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x30ml的h2o洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈无色液体的2.0g(76％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.301min,lcms53,m/z＝368[m+1]。

步骤9：8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入8-(甲烷磺酰氧基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯(2.5g，6.80mmol，1equiv)、2-甲氧基-5-硝基苯酚(1.27g，7.51mmol，1.10equiv)、cs2co3(4.5g，13.81mmol，2.03equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(25ml)。将所得溶液在80℃下搅拌5h。然后将反应通过添加50ml的水淬灭。将所得溶液用3x50ml的醚萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的h2o洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(2:1)的硅胶柱上。这得到呈固体的970mg(31％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.486min,lcms53,m/z＝441[m+1]。

步骤10：8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸苄酯(900mg，2.04mmol，1equiv)、三氟乙酸(5ml)。将所得溶液在60℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色液体的900mg(129％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.968min,lcms34,m/z＝307[m+1]。

步骤11：8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷(800mg，2.61mmol，1equiv)、甲醇(20ml)、nabh3cn(832mg，13.24mmol，5.07equiv)、hcho(780mg)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加20ml的水淬灭。将所得溶液用3x50ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的h2o洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将粗产物通过flash-prep-hplcameoh纯化。这得到呈固体的300mg(32％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.777min,lcms45,m/z＝321[m+1]。

步骤12：4-甲氧基-3-([2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]氧基)苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷(300mg，0.94mmol，1equiv)、甲醇(20ml)、pd/cl(50mg)、氢(100ml)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈浅红色液体的220mg(73％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.773min,lcms28,m/z＝291[m+1]。

步骤13：n2-(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)氧基)苯基)-n4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向10-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-([2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]氧基)苯胺(120mg，0.41mmol，1equiv)、2-氯-n-(噁烷-4-基甲基)嘧啶-4-胺(94mg，0.41mmol，1equiv)、三氟乙酸(50mg，0.44mmol，1.07equiv)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在85℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcc-hcl纯化。这得到呈白色固体的14.0mg(6％)的n²-(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)氧基)苯基)-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。

实例28：化合物260的合成

化合物260：n²-(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氧基)苯基)-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：7-(甲烷磺酰氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(300mg，1.24mmol，1equiv)、二氯甲烷(10ml)、三乙胺(377mg，3.73mmol，3.00equiv)、甲烷磺酰氯(286mg，2.50mmol，2.01equiv)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得溶液用3x50ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈浅黄色固体的350mg(88％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.279min,lcms31:m/z＝320.45[m+1]。

步骤2：7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入7-(甲烷磺酰氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(450mg，1.41mmol，1equiv)、cs2co3(1.38g，4.24mmol，3.01equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(5ml)、2-甲氧基-5-硝基苯酚(358mg，2.12mmol，1.50equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将固体滤掉。将粗产物通过flash-prep-hplcagrad纯化。这得到呈固体的220mg(40％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝2.215min,lcms45:m/z＝378.20[m+1]。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.90(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.74(d,j＝2.7hz,1h),6.92(d,j＝9.0hz,1h),4.40–4.28(m,1h),3.95(s,3h),3.64(d,j＝7.1hz,4h),2.05–1.92(m,4h),1.77–1.58(m,4h),1.45(s,9h)。

步骤3：7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(220mg，0.56mmol，1equiv)、三氟乙酸(5ml)、二氯甲烷(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的150mg(92％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.864min,lcms45:m/z＝293.10[m+1]。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ10.24(s,1h),7.91(dd,j＝9.0,1.9hz,1h),7.75–7.71(m,1h),6.93(d,j＝9.0hz,1h),4.40–4.28(m,1h),3.94(s,3h),3.90–3.80(m,4h),2.22–2.10(m,2h),1.99–1.82(m,2h),1.81–1.49(m,4h)。

步骤4：7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷(150mg，0.51mmol，1equiv)、hcho(23mg)、甲醇(5ml)、nabh3cn(162mg，2.58mmol，5.02equiv)。将所得溶液在室温下搅拌1h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得溶液用3x50ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈浅黄色固体的100mg(64％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.817min,lcms45:m/z＝307.15[m+1]。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.00–7.88(m,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),6.94(d,j＝9.0hz,1h),4.40–4.31(m,1h),3.96(s,3h),3.44(d,j＝5.7hz,4h),2.62(s,3h),2.20–2.04(m,2h),2.02–1.88(m,2h),1.80–1.61(m,4h)。

步骤5：4-甲氧基-3-([2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]氧基)苯胺的合成：

向用h2吹扫并维持的50-ml圆底烧瓶中放入7-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷(100mg，0.33mmol，1equiv)、pd/c(20mg)、甲醇(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈浅黄色液体的80mg(89％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.734min,lcms15:m/z＝277.10[m+1]。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ6.72(d,j＝8.4hz,1h),6.38–6.22(m,2h),4.19–4.08(m,1h),3.77(s,3h),3.31(d,j＝11.4hz,4h),2.53(s,3h),2.16–2.01(m,2h),1.96–1.81(m,2h),1.73–1.52(m,4h)。

步骤6：n2-(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氧基)苯基)-n4-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-([2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]氧基)苯胺(75mg，0.27mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)、三氟乙酸(62mg，0.54mmol，2.00equiv)、2-氯-n-(噁烷-4-基甲基)嘧啶-4-胺(62mg，0.27mmol，1equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将粗产物通过prep-hplcf纯化。这得到呈固体的86.1mg(63％)的n²-(4-甲氧基-3-((2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氧基)苯基)-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。

实例29：化合物261的合成

化合物261：6-甲氧基-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：4-氯-6-甲氧基-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-2-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(800mg，3.20mmol，1equiv)、2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶(573mg，3.20mmol，1equiv)、tsoh(608mg，3.20mmol，1equiv)、异丙醇(10ml)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌3d。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过使用h2o/acn/nh4hco3的快速色谱纯化。这得到120mg(10％)的油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.113min,lcms28:m/z＝393[m+1]。

步骤2：6-甲氧基-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-ml圆底烧瓶中放入4-氯-6-甲氧基-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]嘧啶-2-胺(350mg，0.89mmol，1equiv)、四氢呋喃中的甲基胺2m(0.9mg，2.00equiv)、pd2(dba)3chcl3(93mg，0.10equiv)、binap(111mg，0.18mmol，0.20equiv)、t-buona(256mg，2.66mmol，3.00equiv)、甲苯(10ml)。将所得溶液在n2(气体)气氛下在油浴中在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将固体滤掉。将残余物通过使用acn/h2o(1/10)的快速色谱纯化。这得到呈灰白色固体的40.3mg(12％)的6-甲氧基-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例30：化合物262a和262b的合成

化合物262a和262b：n⁴-甲基-n²-((1r,3s)-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)环己基)嘧啶-2,4-二胺和n⁴-甲基-n²-((1s,3r)-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)环己基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]环己烷-1-胺的合成：

向30-ml压力罐反应器(60atm)中放入3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(500mg，2.27mmol，1equiv)、乙酸(15ml)、rh/al2o3(0.3g)、氢(1g)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌5h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到1.9g(粗品)的油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):ms＝227[m+1]。

步骤2：n⁴-甲基-n²-((1r,3s)-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)环己基)嘧啶-2,4-二胺和n⁴-甲基-n²-((1s,3r)-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)环己基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向30-ml压力罐反应器中放入2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(550mg，3.83mmol，1.20equiv)、3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]环己烷-1-胺(720mg，3.18mmol，1equiv)、ptsa(1g，5.81mmol，2.00equiv)、ipa(10ml)。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplcameoh纯化。将粗产物120mg通过chiral-prep-hplc纯化。这得到呈黄色油状物的42.6mg(3％)的对映异构体1(随机分配)和呈油状物的32.0mg(2％)的对映异构体2(随机分配)。

实例31：化合物263的合成

化合物263：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基喹唑啉-2,4-二胺的合成

步骤3：2-氯-n-甲基喹唑啉-4-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯喹唑啉(1g，5.02mmol，1equiv)、四氢呋喃(10ml)、tea(772mg，7.63mmol，1.50equiv)、ch3nh2.thf(7.5ml，3.00equiv)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用ch3cn/h2o(1:7)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的900mg(93％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.33min,lcms33:m/z＝194[m+1]。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.08–8.00(m,1h),7.78(m,1h),7.63-7.61(m,1h),7.54-7.49(m,1h),3.13(s,3h)。

步骤4：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基喹唑啉-2,4-二胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基喹唑啉-4-胺(300mg，1.55mmol，1equiv)、三氟乙酸(354.4mg，3.14mmol，2.00equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(388.6mg，1.55mmol，1equiv)、丙烷-2-醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(300mg)通过prep-hplcd纯化。这得到呈灰白色固体的64.7mg(10％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基喹唑啉-2,4-二胺。

实例32：化合物264的合成

化合物264：7-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮的合成

步骤1：7-氨基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入7-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1,2-二氢异喹啉-1-酮(100mg，0.35mmol，1equiv)、甲醇(20ml)、pd(oh2)、氢。将所得溶液在25℃下搅拌16h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈油状物的60mg(66％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.302min,lcms31,m/z＝260[m+1]。

步骤2：7-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入7-氨基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(60mg，0.23mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(34mg，0.24mmol，1equiv)、异丙醇(6ml)、三氟乙酸(52mg，0.46mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈固体的45.3mg(41％)的标题化合物。

实例33：化合物265的合成

化合物265：n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1h-吲哚-4-胺的合成

步骤1：n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1h-吲哚-4-胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-ml圆底烧瓶中放入4-溴-1h-吲哚(200mg，1.02mmol，1equiv)、3rd-brettphos(46mg，0.05mmol，0.05equiv)、甲烷过氧酸钾(283mg，2.03mmol，2.00equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(256.4mg，1.02mmol，1equiv)、dmso(5ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌6h。将所得溶液用10ml的h2o稀释。将溶液的ph值用碳酸钠调节至8。将所得溶液用3x10ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。采用hcl(水性)将ph调节至4。将所得混合物用3x10ml的h2o洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的91.9mg(19％)的n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1h-吲哚-4-胺。

实例34：化合物266的合成

化合物266：n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺的合成

步骤1：n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺的合成：

向20-ml小瓶中放入二噁烷(2ml)、4-氯-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶(200mg，1.31mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(329mg，1.31mmol，1equiv)、brettphos(230mg)、cs2co3(781mg，2.40mmol，1.83equiv)。将小瓶用n2吹扫并维持。将所得溶液在100℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过chiral-prep-hplcdtfa纯化。这得到呈固体的74.1mg(12％)的n-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-胺。

实例35：化合物267的合成

化合物267：n⁴-甲基-n²-(6-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺的合成

步骤1：2-溴-6-[[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]甲基]吡啶的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-溴-6-(溴甲基)吡啶(2g，7.97mmol，1equiv)、氢化钠(956mg，39.83mmol，5.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(80ml)、2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(1.1g，9.55mmol，1.20equiv)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌1h。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x100ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈无色油状物的910mg(40％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.85min,lcms34:m/z＝285[m+1]。

步骤2：n-(6-[[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]甲基]吡啶-2-基)乙酰胺的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-溴-6-[[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]甲基]吡啶(910mg，3.19mmol，1equiv)、x-phos(100mg)、cs2co3(3.134g，9.62mmol，3.00equiv)、二噁烷(10ml)、pd2(dba)3.chcl3(100mg)、乙酰胺(567mg，9.60mmol，3.00equiv)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈黄色油状物的460mg(55％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.72min,lcms28:m/z＝264[m+1]。

步骤3：6-[[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]甲基]吡啶-2-胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入n-(6-[[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]甲基]吡啶-2-基)乙酰胺(460mg，1.75mmol，1equiv)、油酸钠(sodiumol)(350mg，8.75mmol，5.00equiv)、甲醇(20ml)、水(20ml)。将所得溶液在70℃下搅拌12h。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈无色油状物的230mg(59％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.62min,lcms53:m/z＝222[m+1]。

步骤4：n⁴-甲基-n²-(6-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-溴-n-甲基吡啶-4-胺(180mg，0.96mmol，1equiv)、6-[[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]甲基]吡啶-2-胺(255.3mg，1.15mmol，1.20equiv)、cs2co3(939mg，2.88mmol，3.00equiv)、pd2dba3-chcl3(10mg)、x-phos(10mg)、1,4-二噁烷(10ml)。将所得溶液在100℃下搅拌10h。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈浅黄色固体的39.3mg(11％)的n⁴-甲基-n²-(6-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺。

实例36：化合物268的合成

化合物268：n²-甲基-n⁴-(6-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-甲基-n⁴-(6-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入6-[[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]甲基]吡啶-2-胺(220mg，0.99mmol，1equiv)、4-溴-n-甲基吡啶-2-胺(224mg，1.20mmol，1.20equiv)、cs2co3(978mg，3.00mmol，3.00equiv)、pd2dba3-chcl3(50mg)、xantphos(50mg)、1,4-二噁烷(10ml)。将所得溶液在100℃下搅拌4h。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，硅胶；流动相，acn/h2o＝1/1；检测器，uv254nm。这得到呈固体的56.5mg(17％)的n²-甲基-n⁴-(6-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺。

实例37：化合物272的合成

化合物272：5-氟-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基吡啶-2,4-二胺的化合物合成

步骤1：2-氯-5-氟-n-甲基吡啶-4-胺的合成：

向20-ml小瓶中放入四氢呋喃(8ml)、2,4-二氯-5-氟吡啶(300mg，1.81mmol，1equiv)、甲胺(113mg，3.64mmol，2.01equiv)在四氢呋喃(1.82ml)中的溶液。将所得溶液在80℃下搅拌18h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这得到200mg(69％)的白色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.469min,lcms32:m/z＝161[m+1]。

步骤2：5-氟-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基吡啶-2,4-二胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的40-ml小瓶中放入甲苯(10ml)、2-氯-5-氟-n-甲基吡啶-4-胺(190mg，1.18mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(327mg，1.31mmol，1.10equiv)、pd2(dba)3-chcl3(184mg，0.18mmol，0.15equiv)、binap(222mg，0.36mmol，0.30equiv)、t-buona(342mg，3.56mmol，3.01equiv)。将所得溶液在100℃下搅拌13h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用水(0.05％hcl)/acn(5:1)的硅胶柱上。这得到呈浅黄色固体的89.1mg(18％)的5-氟-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基吡啶-2,4-二胺。

实例38：化合物276的合成

化合物276：n²-(3-(2-氟-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-[2-氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷的合成：

向50-ml3颈圆底烧瓶中放入1-(3-硝基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇(500mg，1.88mmol，1equiv)、二氯甲烷(15ml)。这之后在-78℃下伴随搅拌在1min内逐滴添加dast(363mg，2.25mmol，1.20equiv)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加5m/mml的水淬灭。将所得溶液用3x10ml的二氯甲烷萃取并且将水层合并并在真空下浓缩。这得到呈浅黄色固体的400mg(71％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.950min,lcms31,m/z＝269.0[m+1]。

步骤2：3-[2-氟-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-[2-氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(400mg，1.49mmol，1equiv)、甲醇(5ml)、氢(100ml)、pd/c(100mg)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色液体的370mg(104％)的标题化合物。

lc-ms:(es,m/z):rt＝1.040min,lcms34,m/z＝239.0[m+1]。¹hnmr:(300mhz,氯仿-d)δ7.08(t,j＝8.0hz,1h),6.43–6.25(m,3h),4.83(d,j＝4.4hz,1h),4.75–4.63(m,1h),4.28–4.07(m,2h),3.69(s,2h),3.18–2.69(m,5h),2.01–1.77(m,4h)。

步骤3：n²-(3-(2-氟-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向8-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(120mg，0.84mmol，1equiv)、3-[2-氟-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(80mg，0.34mmol，0.40equiv)、三氟乙酸(0.2ml)、异丙醇(3ml)。将所得溶液在85℃下搅拌过夜。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的37.4mg(11％)的n²-(3-(2-氟-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例39：化合物277的合成

化合物277：n²-(3-(2,2-二氟-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：2,2-二氟-3-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]丙烷-1-醇的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2,2-二氟丙烷-1,3-二醇(600mg，5.35mmol，1equiv)、tea(1.4g，13.84mmol，3.00equiv)、二氯甲烷(50ml)、4-甲基苯-1-磺酰氯(1.02g，5.35mmol，1equiv)。将所得溶液在25℃下搅拌12h。将所得溶液用3x100ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x100ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈黄色油状物的500mg(35％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):r:1.19min,267[m+1]。

步骤2：2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙烷-1-醇的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2,2-二氟-3-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]丙烷-1-醇(550mg，2.07mmol，1equiv)、cs2co3(2g，6.14mmol，3.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(50ml)、3-硝基苯酚(431mg，3.10mmol，1.50equiv)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌12h。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x100ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈黄色油状物的60mg(12％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):r:1.086min,234[m+1]。¹h-nmr:(氯仿-d,ppm):δ7.91-7.92(m,1h),7.80(t,j＝2.4hz,1h),7.50(t,j＝8.2hz,1h),7.31-7.33(m,1h),4.38(t,j＝11.6hz,2h),4.03(t,j＝12.5hz,2h)。

步骤3：2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基甲烷磺酸酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙烷-1-醇(50mg，0.21mmol，1equiv)、mscl(37mg，1.50equiv)、tea(65mg，0.64mmol，3.00equiv)、二氯甲烷(50ml)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得溶液用3x100ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的60mg(90％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):r:1.266min,312[m+1]。¹h-nmr:(dmso-d6,ppm):δ7.96–7.85(m,2h),7.71–7.49(m,2h),4.82–4.57(m,4h),3.33(s,3h)。

步骤4：1-[2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷的合成：

向20-ml密封管中放入2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基甲烷磺酸酯(60mg，0.19mmol，1equiv)、吡咯烷(10ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。这得到50mg(91％)的黄色油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):287[m+1],r:0.962min。

步骤5：3-[2,2-二氟-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-[2,2-二氟-3-(3-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(50mg，0.17mmol，1equiv)、雷尼镍、氢、甲醇(10ml)。将所得溶液在25℃下搅拌4h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到40mg(89％)的黄色油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):257[m+1],r:0.734min。

步骤6：n²-(3-(2,2-二氟-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-[2,2-二氟-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(40mg，0.16mmol，1equiv)、三氟乙酸(35mg，0.31mmol，2.00equiv)、异丙醇(10ml)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(27mg，0.19mmol，1.20equiv)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcftfa纯化。这得到呈白色固体的39.2mg(53％)的n²-(3-(2,2-二氟-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例40：化合物279的合成

化合物279：n⁴-甲基-n²-(3-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-(3-硝基苯基)乙基甲烷磺酸酯的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-ml3颈圆底烧瓶中放入1-(3-硝基苯基)乙烷-1-醇(1g，5.98mmol，1equiv)、二氯甲烷(15ml，1.50equiv)、tea(1.8g，17.79mmol，3.00equiv)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加mscl(1.1g)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌3h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用2x100ml的水和2x50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的1.4g(95％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.801min。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.36–8.15(m,2h),8.02–7.87(m,1h),7.79–7.65(m,1h),5.97(q,j＝6.5hz,1h),3.20(s,3h),1.67(d,j＝6.5hz,3h)。

步骤2：1-[2-[1-(3-硝基苯基)乙氧基]乙基]吡咯烷的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-ml3颈圆底烧瓶中放入氢化钠(1.14g，28.50mmol，7.00equiv，60％)、n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。这之后在-20℃下伴随搅拌逐滴添加2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇(2.82g，24.48mmol，6.00equiv)在n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液。将所得溶液在冰/盐浴中在-20℃下搅拌0.5h。在-20℃下伴随搅拌向其中逐滴添加1-(3-硝基苯基)乙基甲烷磺酸酯(1g，4.08mmol，1equiv)在n,n-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液。将所得溶液在冰/盐浴中在-20℃下搅拌1h。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的水和2x50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplcagrad纯化。这得到呈黄色油状物的400mg(37％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.740min,lcms40,m/z＝265[m+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.23–8.07(m,2h),7.85–7.74(m,1h),7.76–7.60(m,1h),4.64(q,j＝6.4hz,1h),3.55–3.39(m,1h),3.41–3.25(m,1h),2.68–2.30(m,6h),1.73–1.54(m,4h),1.37(d,j＝6.5hz,3h)。

步骤3：3-[1-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]乙基]苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-[2-[1-(3-硝基苯基)乙氧基]乙基]吡咯烷(430mg，1.63mmol，1equiv)、甲醇(30ml)、pd/cl、氢。将所得溶液在25℃下搅拌4h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的370mg(97％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.742min,lcms45,m/z＝235[m+1]。

步骤4：n⁴-甲基-n²-(3-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入3-[1-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]乙基]苯胺(350mg，1.49mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(214mg，1.49mmol，1equiv)、异丙醇(20ml)、三氟乙酸(341mg，3.02mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈半固体的171.5mg(25％)的n⁴-甲基-n²-(3-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。

实例41：化合物280的合成

化合物280：n²-(3-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向16-ml密封管中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1equiv)、nai(100mg，1equiv)、碳酸钾(180mg，1.30mmol，2.00equiv)、acn(8ml)、二乙胺(100mg，1.37mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌3h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcdhcl纯化。这得到呈浅黄色固体的73.7mg(30％)的n²-(3-(3-(二乙基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例42：化合物283的合成

化合物283：n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向8-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.93mmol，1equiv)、3-甲氧基吡咯烷(303mg，3.00mmol，3.22equiv)、nai(150mg)、碳酸钾(414mg，3.00mmol，3.22equiv)、ch3cn(5ml)。将所得溶液在70℃下搅拌过夜。将粗产物通过prep-hplccnh3纯化。这得到呈白色固体的59.7mg(17％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例43：化合物285的合成

化合物285：n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.93mmol，1equiv)、cs2co3(911mg，2.80mmol，3.00equiv)、nai(13.98mg，0.10equiv)、3-(三氟甲基)吡咯烷(388.5mg，2.79mmol，3.00equiv)、ch3cn(6ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的88mg(18％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例44：化合物286的合成

化合物286：1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇的合成

步骤1：1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇的合成：

向20-ml小瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(5ml)、2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(250mg，0.77mmol，1equiv)、吡咯烷-3-醇(135mg，1.55mmol，2.00equiv)、cs2co3(506mg，1.55mmol，2.01equiv)、nai(117mg)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将固体滤掉。将粗产物通过prep-hplccnh3纯化。这得到呈白色固体的64.7mg(22％)的1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-醇。

实例45：化合物287的合成

化合物287：1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-甲腈的合成

步骤1：1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-甲腈的合成：

向20-ml小瓶中放入acn(3ml)、2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.93mmol，1equiv)、吡咯烷-3-甲腈(98mg，1.02mmol，1.10equiv)、nai(140mg)、碳酸钾(257mg，1.86mmol，2.00equiv)、tbai(34mg，0.09mmol，0.10equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌14h。将残余物施加到使用h2o/acn(4:1)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。将粗产物(100mg)通过prep-hplcdhcl纯化。这得到呈白色固体的43mg(11％)的1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)吡咯烷-3-甲腈。

实例46：化合物288的合成

化合物288：n²-(4-甲氧基-3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：2-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]-1-甲基吡咯烷的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、2-甲氧基-5-硝基苯酚(500mg，2.96mmol，1equiv)、cs2co3(1.93g，5.92mmol，2.00equiv)、nai(444mg，2.96mmol，1equiv)、2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷(870mg，5.89mmol，1.99equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将所得溶液用10ml的h2o稀释。将所得溶液用3x10ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x10ml的水和3x10ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体通过过滤收集。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈油状物的540mg(65％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.836min,lcms27:m/z＝281[m+1]。

步骤2：4-甲氧基-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入甲醇(30ml)、2-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]-1-甲基吡咯烷(520mg，1.86mmol，1equiv)、雷尼镍(100mg)。将烧瓶用h2吹扫并维持。将所得溶液在20℃下搅拌3h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈浅红色油状物的460mg(99％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.398min,lcms32:m/z＝251[m+1]。

步骤3：n²-(4-甲氧基-3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入异丙醇(10ml)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(252mg，1.76mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯胺(440mg，1.76mmol，1equiv)、ptsa(303mg，1.76mmol，1equiv)。将所得溶液在85℃下搅拌2h。将粗产物(600mg)通过prep-hplcdhcl纯化。获得310mg产物。这得到呈浅黄色油状物的310mg(45％)的n²-(4-甲氧基-3-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例47：化合物289的合成

化合物289：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基甲烷磺酸酯的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(1g，8.68mmol，1equiv)、tea(2.66g，26.29mmol，3.00equiv)、二氯甲烷(10ml)、甲烷磺酰氯(1.29g，11.26mmol，1.30equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌1h。这得到呈黄色油状物的2g(119％)的标题化合物。

步骤2：2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯烷的合成

向50-ml密封管中放入(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基甲烷磺酸酯(1g，5.17mmol，1equiv)、cs2co3(3.75g，11.51mmol，2.00equiv)、2-甲氧基-5-硝基苯酚(876mg，5.18mmol，1equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌16h。将残余物施加到使用h2o:ch3cn(1:5)的硅胶柱上。这得到呈黄色油状物的500mg(36％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.73min,lcms40:m/z＝267.25[m+1]。

步骤3：4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯烷(500mg，1.88mmol，1equiv)、甲醇(20ml)、pd/c(1g，1equiv)、氢。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色固体的350mg(79％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.39min,lcms07:m/z＝237.25[m+1]。

步骤4：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯胺(350mg，1.48mmol，1equiv)、三氟乙酸(338mg，2.99mmol，2.00equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(212mg，1.48mmol，1equiv)、丙烷-2-醇(10ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplccnh3纯化。这得到呈灰白色固体的64.7mg(13％)的4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯胺。

实例48：化合物290的合成

化合物290：n²-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(5ml)、2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1equiv)、2-甲基吡咯烷(53mg，0.62mmol，1equiv)、cs2co3(405mg，1.24mmol，2.01equiv)、nai(93mg，0.62mmol，1equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌4h。将固体滤掉。将粗产物(200mg)通过prep-hplcdhcl纯化。获得39.7mg浅黄色固体n²-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例49：化合物291的合成

化合物291：n-乙基-4-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶甲酰胺的合成

步骤1：n-乙基-4-硝基吡啶-2-甲酰胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-硝基吡啶-2-甲酸(400mg，2.38mmol，1equiv)、cdi(582mg，3.59mmol，1.50equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、乙胺(1.2ml)。将所得溶液在25℃下搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩。然后将反应通过添加10ml的水淬灭。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。这得到呈黄色固体的464mg(99％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.871min,lcms34:m/z＝195[m+1]。

步骤2：4-氨基-n-乙基吡啶-2-甲酰胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入n-乙基-4-硝基吡啶-2-甲酰胺(464mg，2.38mmol，1equiv)、pd/c(156.3mg)、氢。将所得溶液在25℃下搅拌4h。将固体通过过滤收集。这得到呈黄色液体的370mg(94％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.684min,lcms34:m/z＝166[m+1]。

步骤3：n-乙基-4-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶甲酰胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-氨基-n-乙基吡啶-2-甲酰胺(200mg，1.21mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(174mg，1.21mmol，1equiv)、xantphos(140.3mg，0.24mmol，0.20equiv)、dbu(368.5mg，2.42mmol，2.00equiv)、二噁烷(10ml)、pd(oac)2(27.1mg，0.12mmol，0.10equiv)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌24h。将所得溶液用3x10ml的水萃取并且将有机层合并。将粗产物通过(acn/h2o＝1/20)纯化。这得到呈白色固体的30.2mg(8％)的n-乙基-4-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶甲酰胺。

实例50：化合物293的合成

化合物293：n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.93mmol，1equiv)、3-甲基吡咯烷盐酸盐(112.7mg，0.93mmol，1equiv)、cs2co3(939mg，2.88mmol，3.00equiv)、nai(279.5mg，2.00equiv)、ch3cn(10ml)。将混合物溶液在85℃下搅拌20h。将所得溶液用20ml的水稀释并用3x30ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将粗产物通过prep-hplccnh4hco3纯化。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌24h。这得到呈白色固体的39.3mg(11％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例51：化合物298的合成

化合物298：n²-(3-(3-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-(3-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.93mmol，1equiv)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(166.3mg，1.39mmol，1.50equiv)、cs2co3(609mg，1.87mmol，2.00equiv)、nai(279mg，1.86mmol，2.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌12h。将固体滤掉。将粗产物通过prep-hplcdnh3纯化。这得到呈白色固体的33.5mg(10％)的n²-(3-(3-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例52：化合物299的合成

化合物299：(r)-1-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成

步骤1：2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)环氧乙烷的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-硝基苯酚(3.5g，20.69mmol，1equiv)、2-(溴甲基)环氧乙烷(2.84g，20.73mmol，1equiv)、碳酸钾(5.7g，41.24mmol，2.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(80ml)。将所得溶液在25℃下搅拌16h。允许所得溶液伴随搅拌再反应3h，同时在油浴中将温度保持在50℃。将所得混合物用1x100ml的h2o洗涤。将所得溶液用3x300ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x200ml的水和2x100ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈黄色固体的4.2g(粗品)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.02min。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.93(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.78(d,j＝2.7hz,1h),7.20(d,j＝9.0hz,1h),4.49(dd,j＝11.4,2.4hz,1h),3.99–3.86(m,4h),3.43–3.28(m,1h),2.91–2.81(m,1h),2.78–2.68(m,1h)。

步骤2：1-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)环氧乙烷(500mg，2.22mmol，1equiv)、乙醇(10ml)、氯仿(10ml)、吡咯烷(394mg，5.54mmol，2.50equiv)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplcadcm/meoh纯化。这得到呈黄色油状物的600mg(91％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.927min,lcms31,m/z＝297[m+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.79(d,j＝2.7hz,1h),7.18(d,j＝9.0hz,1h),4.99(s,1h),4.19–4.05(m,1h),4.04–3.87(m,5h),2.71–2.41(m,6h),1.76–1.61(m,4h)。

步骤3：1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇(700mg，2.36mmol，1equiv)、甲醇(40ml)、pd/cl、氢。将所得溶液在25℃下搅拌16h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的600mg(95％)的标题化合物。

lc-ms:(es,m/z):rt＝0.671min,lcms31,m/z＝267[m+1]。

步骤4：(r)-1-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇(600mg，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(324mg，2.26mmol，1equiv)、异丙醇(10ml)、三氟乙酸(514mg，4.55mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过chiral-prep-hplcid纯化。这得到呈浅黄色固体的42mg(5％)的1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇(600mg，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺。

实例53：化合物300的合成

化合物300：(s)-1-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成

步骤1：(s)-1-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇(600mg，2.25mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(324mg，2.26mmol，1equiv)、异丙醇(10ml)、三氟乙酸(514mg，4.55mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过chiral-prep-hplcib4纯化。这得到呈浅黄色固体的41.1mg(5％)的(s)-1-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇。

实例54：化合物301的合成

化合物301：n2-(3-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-[3-(3-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入1,3-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1g，5.29mmol，1equiv)、3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-醇(683mg，5.29mmol，1equiv)、t-buok(10.6ml，2.00equiv)、四氢呋喃(15ml)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(5ml)通过acn/h2o(1/1)纯化。这得到550mg(35％)的黄色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.986min,lcms53:m/z＝299[m+1]。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.75(s,1h),7.73(s,1h),4.28–4.25(m,2h),4.03–3.99(m,6h),2.78–2.66(m,2h),2.65–2.62(m,2h),2.03–1.99(s,3h),1.88–1.85(m,2h)。

步骤2：3-氟-4-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入1-[3-(3-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(450mg，1.51mmol，1equiv)、甲醇(10ml)、pd/c(150mg)、氢。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的350mg(86％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.803min,lcms34:m/z＝269[m+1]。

步骤3：n²-(3-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入3-氟-4-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(300mg，1.12mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(176mg，1.12mmol，1equiv)、三氟乙酸(255.2mg，2.26mmol，2.00equiv)、异丙醇(15ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌24h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplccnh3纯化。这得到呈黄色固体的9.7mg(2％)的n²-(3-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例55：化合物302的合成

化合物302：n²-(2-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-(3-氯丙氧基)-4-氟-2-甲氧基苯的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-氟-2-甲氧基苯酚(1g，7.04mmol，1equiv)、1-氯-3-碘丙烷(2.87g，14.04mmol，2.00equiv)、碳酸钾(2.92g，21.13mmol，3.00equiv)、acn(15ml)。将所得溶液在85℃下搅拌14h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到1.5g(98％)的黄色油状物。

步骤2：1-(3-氯丙氧基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-(3-氯丙氧基)-4-氟-2-甲氧基苯(1.53g，7.00mmol，1equiv)、乙酸乙酰脂(25ml)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加hno3(2.56g，4.00equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌16h。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得溶液用2x80ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用2x100ml的碳酸氢钠和2x100ml的盐水洗涤。将所得混合物洗涤并且将滤液在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/5)的硅胶柱上。这得到呈黄色固体的1.62g(88％)的标题化合物。

分析数据：¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.70(s,1h),7.06(s,1h),4.20(t,j＝5.9hz,2h),3.79(t,j＝6.4hz,2h),2.26(q,j＝6.1hz,2h),2.03(s,3h)。

步骤3：5-(3-氯丙氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-(3-氯丙氧基)-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(200mg，0.76mmol，1equiv)、雷尼镍(0.1g)、甲醇(20ml)。将所得溶液在50℃下搅拌16h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈棕色油状物的170mg(96％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.032min；lcms34:m/z＝234[m+1]。

步骤4：2-n-[5-(3-氯丙氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入5-(3-氯丙氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺(150mg，0.64mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(101mg，0.64mmol，1equiv)、三氟乙酸(125mg，1.11mmol，2.00equiv)、异丙醇(10ml)。将所得溶液在85℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用acn/h2o(1/1)的硅胶柱上。这得到呈棕色油状物的180mg(79％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.153min；lcms34:m/z＝255[m+1]。

步骤5：n²-(2-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[5-(3-氯丙氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(162mg，0.46mmol，1equiv)、吡咯烷(64mg，0.90mmol，2.00equiv)、nai(69mg，0.46mmol，1equiv)、cs2co3(298mg，0.91mmol，2.00equiv)、ch3cn(10ml)。将所得溶液在85℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用acn/h2o(1/1)的硅胶柱上。这得到呈固体的46mg(26％)的n²-(2-氟-4-甲氧基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例56：化合物303的合成

化合物303：n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-ml圆底烧瓶中放入5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(125.1mg，0.79mmol，1equiv)、cs2co3(779.3mg，2.39mmol，3.00equiv)、3rd-brettphos(72.2mg，0.08mmol，0.20equiv)、pd2(dba)3-chcl3(41.2mg，0.04mmol，0.10equiv)、dmso(5ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌2h。将固体滤掉。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的133.8mg(35％)的n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例57：化合物305的合成

化合物305：n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴-甲基吡啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴-甲基吡啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(135mg，0.54mmol，1equiv)、2-溴-n-甲基吡啶-4-胺(100mg，0.53mmol，1equiv)、xphos(51.2mg，0.20equiv)、cs2co3(350.5mg，1.08mmol，2.00equiv)、dmso(5ml)、pd2(dba)3-chcl3(55.6mg，0.10equiv)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌24h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(120mg)通过flash-prep-hplcagrad纯化。这得到呈黄色固体的18.6mg(7％)的n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴-甲基吡啶-2,4-二胺。

实例58：化合物306的合成

化合物306：n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n²,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n²,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-ml圆底烧瓶中放入5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1equiv)、3rdbrettphos(130mg，0.14mmol，0.10equiv)、cs2co3(650mg，1.99mmol，2.00equiv)、4-氯-n,6-二甲基嘧啶-2-胺(140mg，0.89mmol，1equiv)、dmso(10ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌3h。将固体滤掉。将粗产物施加到使用tfa/h2o:acn(10:1)的硅胶柱上，检测器，uv254nm。这得到呈白色固体的88.6mg(22％)的n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n²,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.83min,lcms53:m/z＝373.0[m+1]。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.04(s,1h),7.37(s,1h),6.46(s,1h),4.33(s,2h),3.96(d,j＝1.3hz,3h),3.91–3.73(m,2h),3.48(t,j＝7.3hz,2h),3.24–3.12(m,2h),3.09(d,j＝1.8hz,3h),2.38–2.35(m,5h),2.29–2.17(m,2h),2.10–2.09(m,2h)。

实例59：化合物307的合成

化合物307：n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴,6-二甲基吡啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴,6-二甲基吡啶-2,4-二胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-ml圆底烧瓶中放入5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1equiv)、cs2co3(75mg，0.23mmol，3equiv)、3rd-brettphos(140mg，0.20equiv)、2-氯-n,6-二甲基吡啶-4-胺(130mg，0.83mmol，1equiv)、dmso(15ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌3h。将固体滤掉。将粗产物(200mg)施加到使用tfa/h2o:acn(8:1)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的64.6mg(21％)的n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴,6-二甲基吡啶-2,4-二胺。

实例60：化合物308的合成

化合物308：n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n²,6-二甲基吡啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n²,6-二甲基吡啶-2,4-二胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-ml圆底烧瓶中放入5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1equiv)、3rdbrettphos(140mg，0.15mmol，0.20equiv)、cs2co3(750mg，2.30mmol，3.00equiv)、4-氯-n,6-二甲基吡啶-2-胺(130mg，0.83mmol，1equiv)、dmso(15ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌3h。将固体滤掉。将粗产物(300mg)施加到使用tfa/h2o:acn(10:1)的硅胶柱上，检测器，uv254nm。这得到呈白色固体的121.9mg(30％)的n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n²,6-二甲基吡啶-2,4-二胺。

实例61：化合物309的合成

化合物309：5-氟-n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴,6-二甲基吡啶-2,4-二胺的合成

步骤1：6-溴-3-氟-2-甲基吡啶1-氧化物的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1g，5.26mmol，1equiv)、h2o2(4ml)、三氟乙酸(10ml)。将所得溶液在70℃下搅拌20h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(100/0)的硅胶柱上。这得到呈黄色油状物的1.09g(101％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.714min；lcms40:m/z＝206[m+1]。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.61(d,j＝9.1hz,1h),7.13(d,j＝9.2hz,1h),2.61(s,3h)。

步骤2：6-溴-3-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入6-溴-3-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(1g，4.85mmol，1equiv)、硫酸(10ml)、硝酸钾(1.97g，4.00equiv)。将所得溶液在120℃下搅拌6h。将反应混合物用水/冰浴冷却。将所得溶液用2x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用2x50ml的碳酸氢钠洗涤。将所得混合物用100ml的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色固体的650mg(53％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.068min；lcms33:m/z＝251[m+1]。

步骤3：6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入6-溴-3-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(600mg，2.39mmol，1equiv)、乙酸(10ml)、fe(672mg，5.00equiv)。将所得溶液在100℃下搅拌1h。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得溶液用100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。将残余物施加到使用acn/h2o(1/10)的硅胶柱上。这得到呈灰白色固体的260mg(53％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.774min；lcms33:m/z＝205[m+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.67(d,j＝5.9hz,1h),6.46(s,2h),2.24(s,3h)。

步骤4：n-(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-胺(250mg，1.22mmol，1equiv)在二氯甲烷(10ml)中的溶液、4-二甲基氨基吡啶(299g，2.45mol，2.00equiv)、(boc)2o(536mg，2.46mmol，2.00equiv)、tea(0.34ml)。将所得溶液在20℃下搅拌16h。然后将反应通过添加10ml的10％naoh淬灭。将所得溶液用20ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/石油醚(1/1)的硅胶柱上。这得到0.3g(81％)的灰白色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.458min；lcms53:m/z＝305[m+1]。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.19(s,1h),2.52(s,1h),2.42(s,3h),1.56(d,j＝2.2hz,9h)。

步骤5：n-(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入n-(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(278mg，0.91mmol，1equiv)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。这之后在0℃下在1hr内分部分地添加氢化钠(110mg，3.00equiv)。在0℃下伴随搅拌向其中逐滴添加ch3i(388mg，2.73mmol，3.00equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌18h。然后将反应通过添加30ml的水淬灭。将所得溶液用2x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/石油醚(1/1)的硅胶柱上。这得到150mg(52％)的黄色油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.449min；lcms53:m/z＝319[m+1]。

步骤6：n-[3-氟-6-([5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-基]氨基)-2-甲基吡啶-4-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-ml圆底烧瓶中放入5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(112mg，0.45mmol，1equiv)、n-(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.44mmol，1equiv)、3^rdbrettphos(40mg，0.10equiv)、cs2co3(287mg，0.88mmol，2.00equiv)、dmso(4ml)。将所得溶液在100℃下搅拌4h。将所得溶液用15ml的h2o稀释。将所得溶液用2x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用acn/h2o(1/5)的硅胶柱上。这得到80mg(37％)的无色原油。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.015min；lcms53:m/z＝490[m+1]。

步骤7：5-氟-n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴,6-二甲基吡啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入n-[3-氟-6-([5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-基]氨基)-2-甲基吡啶-4-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.16mmol，1equiv)、二氯甲烷(6ml)、三氟乙酸(1.5ml)。将所得溶液在20℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用acn/h2o(1/5)的硅胶柱上。这得到呈棕色固体的33.1mg(40％)的5-氟-n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁴,6-二甲基吡啶-2,4-二胺。

实例62：化合物311的合成

化合物311：n²-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-硝基苯酚(1g，5.91mmol，1equiv)、cs2co3(3.8g，11.66mmol，2.00equiv)、nai(1.8g，12.00mmol，2.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(40ml)、1-氯-2-甲氧基乙烷(850mg，8.99mmol，1.5equiv)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌2h。然后将反应通过添加50ml的nahso3淬灭。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层用3x20ml的氯化钠洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈浅黄色固体的1.18g(86％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.21min,lcms33:m/z＝228.0[m+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.91(q,j＝9.0hz,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),7.19(d,j＝9.0hz,1h),4.27–4.17(m,2h),3.92(s,3h),3.76–3.65(m,2h),3.34–3.32(s,3h)。

步骤2：4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(580mg，2.55mmol，1equiv)、pd/c(200mg)、甲醇(25ml)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈固体的430mg(85％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.72min,lcms33:m/z＝198.0[m+1]。

步骤3：n²-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(430mg，2.18mmol，1equiv)、tsoh(825mg，4.79mmol，2.00equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(340mg，2.16mmol，1equiv)、异丙醇(23ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(300mg)施加到使用nh4hco3:acn(1:1)的硅胶柱上，检测器，uv254nm。获得75mg产物。这得到呈固体的75mg(11％)的n²-(4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例63：化合物312的合成

化合物312：n²-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝基苯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-硝基苯酚(1g，5.91mmol，1equiv)、1-氯-3-甲氧基丙烷(645mg，5.94mmol，1equiv)、cs2co3(3.8g，11.66mmol，2.00equiv)、nai(1.3g，1.50equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(20ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌2h。将所得溶液用50ml的ea稀释。将所得混合物用3x50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到1.4g(98％)的黄色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.317min,lcms33:m/z＝242[m+1]。

步骤2：4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-4-硝基苯(500mg，2.07mmol，1equiv)、pd/c(10％)(100mg)、甲醇(10ml)。将所得溶液在h2(气体)气氛下在室温下搅拌1h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈油状物的410mg(94％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.792min,lcms33:m/z＝212[m+1]。

步骤3：n²-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯胺(350mg，1.66mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(262mg，1.66mmol，1equiv)、cf3cooh(378mg，3.32mmol，2.00equiv)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过使用h2o/nh4hco3/acn(41％)的快速色谱纯化。这得到呈白色固体的315.0mg(57％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例64：化合物313的合成

化合物313：n²-(4-环丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-[3-(2-溴-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-溴-5-硝基苯酚(2g，9.17mmol，1equiv)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(1.69g，9.18mmol，1equiv)、nai(1.65g，1.20equiv)、cs2co3(5.96g，18.29mmol，2.00equiv)、ch3cn(30ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌5h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过使用acn/h2o(28％)的快速色谱纯化。这得到2.4g(79％)的黄色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.964min,lcms33:m/z＝329[m+1]。

步骤2：1-[3-(2-环丙基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷的合成：

向250-ml3颈圆底烧瓶中放入1-[3-(2-溴-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(1.9g，5.77mmol，1equiv)、环丙基硼酸(745mg，8.67mmol，1.50equiv)、pd(dppf)cl2(845mg，1.15mmol，0.20equiv)、碳酸钾(1.59g，11.50mmol，2.00equiv)、水(2ml)、1,4-二噁烷(20ml)。将所得溶液在n2(气体)气氛下在油浴中在80℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过使用h2o/acn(32％)的快速色谱纯化。这得到440mg(26％)的油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.956min,lcms39:m/z＝291[m+1]。

步骤3：4-环丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-[3-(2-环丙基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(400mg，1.38mmol，1equiv)、fe(385mg，6.88mmol，5.00equiv)、nh4cl(368mg，6.88mmol，5.00equiv)、水(6ml)、乙醇(12ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌3h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色粗固体的1.1g的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.794min,lcms33:m/z＝261[m+1]。

步骤4：n²-(4-环丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向5-ml圆底烧瓶中放入4-环丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(300mg，1.15mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(181.2mg，1.15mmol，1equiv)、cf3cooh(263.1mg，2.31mmol，2.00equiv)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplccnh3纯化。这得到呈白色固体的40.6mg的n²-(4-环丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例65：化合物314的合成

化合物314：n²-(4-环丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-环丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-环丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(300mg，1.15mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(166mg，1.16mmol，1equiv)、cf3cooh(263mg，2.31mmol，2.00equiv)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的21.9mg的n²-(4-环丙基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例66：化合物315的合成

化合物315：n⁴-甲基-n²-(3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：5-溴-2-(三氟甲氧基)苯酚的合成：

向250-ml3颈圆底烧瓶中放入5-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(2g，7.81mmol，1equiv)、乙醇(20ml)、hcl(2ml)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加nano2(595mg，8.62mmol，1.10equiv)。向其中添加水(110ml)、硫酸(5.5ml)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌1.5h。允许所得溶液伴随搅拌再反应12h，同时在油浴中将温度保持在100℃。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的碳酸氢钠洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。这得到呈油状物的1g(50％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.715min,lcms53:m/z＝257[m+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.29(s,1h),7.96(s,1h),7.77–7.51(m,1h),7.44(d,j＝8.5hz,1h)。

步骤2：1-[3-[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙基]吡咯烷的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入5-溴-2-(三氟甲氧基)苯酚(1000mg，3.89mmol，1equiv)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(720mg，3.91mmol，1equiv)、cs2co3(2550mg，7.83mmol，2.00equiv)、nai(589mg，1equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌2h。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x30ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈红色油状物的1.4g(98％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.346min,lcms53:m/z＝368[m+1]。

步骤3：n-[3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-ml圆底烧瓶中放入1-[3-[5-溴-2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙基]吡咯烷(700mg，1.90mmol，1equiv)、乙酰胺(228.9mg，3.88mmol，2.00equiv)、cs2co3(1.24g，3.81mmol，2.00equiv)、xantphos(220.5mg，0.38mmol，0.20equiv)、pd2(dba)3-chcl3(197.4mg，0.10equiv)、二噁烷(20ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌12h。将固体通过过滤收集。将粗产物通过acn/h2o＝2/5纯化。这得到呈黄色油状物的450mg(68％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.940min,lcms33:m/z＝347[m+1]。¹hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.63(d,j＝2.4hz,1h),7.21(d,j＝8.4hz,1h),7.05(d,j＝2.4hz,1h),4.14(t,j＝5.9hz,2h),3.63(q,j＝7.0hz,1h),2.97–2.83(m,5h),2.19–2.09(m,4h),1.94–1.83(m,4h),1.21(t,j＝7.1hz,1h)。

步骤4：3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲氧基)苯胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入n-[3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺(450mg，1.30mmol，1equiv)、乙醇(6ml)、水(2ml)、氢氧化钠(208mg，5.20mmol，4.00equiv)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过acn/h2o＝1/20纯化。这得到呈黄色油状物的350mg(89％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.930min,lcms31:m/z＝305[m+1]。

步骤5：n⁴-甲基-n²-(3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲氧基)苯胺(350mg，1.15mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(164.7mg，1.15mmol，1equiv)、三氟乙酸(262.5mg，2.32mmol，2.00equiv)、异丙醇(6ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(450mg)通过prep-hplccnh3纯化。这得到呈白色固体的104mg(17％)的n⁴-甲基-n²-(3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。

实例67：化合物329和317的合成

化合物329和317：非对映异构体1：n²-(3-((1r,3r)-3-(二甲基氨基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺和非对映异构体2：n²-(3-((1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-ml3颈圆底烧瓶中放入n-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.67mmol，1equiv)、2-甲氧基-5-硝基苯酚(452mg，2.67mmol，1equiv)、pph3(1.541g，5.88mmol，2.20equiv)、四氢呋喃(20ml)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加dead(1.188g，5.88mmol，2.20equiv)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌10min。将所得溶液在25℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplcaea/pe纯化。这得到900mg(100％)的黄色油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.707min,lcms40,m/z＝239[m+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.98(s,1h),8.00–7.69(m,1h),7.62–7.47(m,1h),7.28–7.13(m,1h),5.01–4.46(m,1h),3.91(d,j＝3.0hz,3h),2.89–2.68(m,1h),2.45–2.28(m,2h),2.10–1.93(m,2h),1.39(d,j＝3.3hz,9h)。

步骤2：3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)环丁烷-1-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入n-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.66mmol，1equiv)、二氯甲烷(10ml)、三氟乙酸(5ml)。将所得溶液在25℃下搅拌30min。这得到1.2g(粗品)的黄色油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.557min,lcms30,m/z＝239[m+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.17(s,2h),8.00–7.86(m,1h),7.64–7.42(m,2h),5.20–4.62(m,1h),3.93(s,3h),3.89–3.34(m,1h),2.97–2.57(m,2h),2.38–2.15(m,2h)。

步骤3：3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-n,n-二甲基环丁烷-1-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)环丁烷-1-胺、三氟乙酸(942mg，2.67mmol，1equiv)、甲醇(20ml)、甲醛(241mg，8.03mmol，3.00equiv)、nabh3cn(843mg，13.42mmol，5.00equiv)。将所得溶液在25℃下搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplcameoh/h2o纯化。这得到呈黄色油状物的330mg(46％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.901min,lcms15,m/z＝267[m+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.92(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.63–7.42(m,1h),7.20(dd,j＝9.1,2.5hz,1h),4.94–4.51(m,1h),3.92(s,3h),2.92–2.56(m,2h),2.46–2.12(m,2h),2.07(d,j＝6.8hz,6h),1.94–1.77(m,1h)。

步骤4：3-[3-(二甲基氨基)环丁氧基]-4-甲氧基苯胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-n,n-二甲基环丁烷-1-胺(330mg，1.24mmol，1equiv)、甲醇(20ml)、pd/c、氢。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的285mg(97％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.261min,lcms31,m/z＝237[m+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.64(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),6.25–6.00(m,2h),4.72–4.51(m,2h),4.36–4.14(m,1h),3.61(d,j＝2.7hz,3h),2.85–2.54(m,2h),2.38–1.98(m,8h),1.87–1.72(m,1h)。

步骤5：非对映异构体1：n²-(3-((1r,3r)-3-(二甲基氨基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺和非对映异构体2：n²-(3-((1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-[3-(二甲基氨基)环丁氧基]-4-甲氧基苯胺(250mg，1.06mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(167mg，1.06mmol，1equiv)、ipa(10ml)、三氟乙酸(242mg，2.14mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过chiral-prep-hplcif纯化。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈灰白色固体的49.6mg(12％)的n²-(3-((1r,3r)-3-(二甲基氨基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺非对映异构体1(随机分配)。和呈灰白色固体的69.4mg(17％)的n²-(3-((1s,3s)-3-(二甲基氨基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺非对映异构体2(随机分配)。

实例68：化合物318的合成

化合物318：n²-(3-((1s,3s)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-((1s,3s)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基)-n,n-二甲基环丁烷-1-甲酰胺(200mg，0.52mmol，1equiv)、lah(78.96mg，2.08mmol，4.00equiv)、氧戊环(oxolane)(10ml)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌2h。然后将反应通过添加200mg的水/冰淬灭。将溶液的ph值用氢氧化钠(水性)(10％)调节至8。将所得溶液用2ml的h2o稀释。将所得溶液用20ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将粗产物通过prep-hplca纯化。这得到呈白色固体的61.8mg(32％)的n²-(3-((1s,3s)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例69：化合物319的合成

化合物319：6-乙基-5-氟-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成：

向100-ml3颈圆底烧瓶中放入2,4-二氯-5-氟嘧啶(1g，5.99mmol，1equiv)、gde(3ml)、i2(1.5g，1equiv)、四氢呋喃(8ml)、tea(605mg，5.98mmol，1equiv)、溴(乙基)镁(1.2g，9.00mmol，1.50equiv)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌1h。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x50ml的nahso3洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/10)的硅胶柱上。这得到呈黄色油状物的600mg(51％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):195[m+1],rt:1.38min。

步骤2：2-氯-6-乙基-5-氟-n-甲基嘧啶-4-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶(300mg，1.54mmol，1equiv)、ch3nh2-hcl(206mg，2.00equiv)、cs2co3(1g，3.07mmol，2.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈浅黄色固体的150mg(51％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):190[m+1],r:0.79min。

步骤3：6-乙基-5-氟-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-6-乙基-5-氟-n-甲基嘧啶-4-胺(100mg，0.53mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(198mg，0.79mmol，1.50equiv)、cs2co3(508mg，1.56mmol，3.00equiv)、pd2(dba)3.chcl3(50mg)、x-phos(50mg)、1,4-二噁烷(10ml)。将所得溶液在100℃下搅拌4h。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，硅胶；流动相，acn/h2o＝1/1；检测器，uv254nm。获得产物。这得到呈浅黄色固体的44.1mg(21％)的6-乙基-5-氟-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例70：化合物320的合成

化合物320：6-环丙基-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：2,4-二氯-6-环丙基嘧啶的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-ml3颈圆底烧瓶中放入2,4,6-三氯嘧啶(1g，5.45mmol，1equiv)、四氢呋喃(20ml)、cui(110mg，0.58mmol，0.10equiv)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加溴(环丙基)镁(5.5ml，1equiv)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌2h。允许所得溶液伴随搅拌在25℃下再反应2h。然后将反应通过添加nh4cl淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用2x100ml的水和2x100ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplcaea/pe纯化。这得到呈黄色固体的300mg(29％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.355min,lcms53,m/z＝189[m+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.77(s,1h),2.27–2.13(m,1h),1.29–1.03(m,4h)。

步骤2：2-氯-6-环丙基-n-甲基嘧啶-4-胺的合成：

向8-ml密封管中放入2,4-二氯-6-环丙基嘧啶(200mg，1.06mmol，1equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(4ml)、碳酸钾(365mg，2.64mmol，2.50equiv)、甲胺盐酸盐(72mg，1.07mmol，1equiv)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌2h。允许所得溶液伴随搅拌在25℃下再反应2h。将固体滤掉。将粗产物(4ml)通过flash-prep-hplcagrad纯化。这得到呈黄色固体的80mg(41％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.682min,lcms30,m/z＝184[m+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.61(s,1h),6.33(s,1h),2.76(d,j＝4.8hz,3h),1.91–1.85(m,1h),0.95–0.85(m,4h)。

步骤3：6-环丙基-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向8-ml密封管中放入2-氯-6-环丙基-n-甲基嘧啶-4-胺(80mg，0.44mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(109mg，0.44mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)、三氟乙酸(100mg，0.88mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌3h。将所得溶液用的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将粗产物(5ml)通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈固体的91.9mg(49％)的6-环丙基-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例71：化合物321的合成

化合物321：n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺的合成

步骤1：n-(二苯基亚甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺的合成：

向100-ml3颈圆底烧瓶中放入甲苯(20ml)、3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(2g，8.20mmol，1equiv)、二苯基甲亚胺(1.5g，8.28mmol，1.01equiv)、pd2(dba)3chcl3(1.3g)、binap(1.5g，2.41mmol，0.29equiv)、t-buona(2.4g，24.97mmol，3.05equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌5h。将所得溶液用10ml的h2o稀释。将3颈圆底烧瓶用n2吹扫并维持。将所得溶液用3x20ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到1.5g(62％)的黄色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.769min,lcms32:m/z＝297[m+1]。

步骤2：咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入hcl(2m)(30ml)、n-(二苯基亚甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(1.5g，5.04mmol，1equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌12h。将所得溶液用3x10ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将溶液的ph值用氢氧化钠调节至10。将所得混合物用3x20ml的氯甲烷2洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈黄色固体的370mg(55％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.290min,lcms40:m/z＝133[m+1]。

步骤3：n-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺的合成：

向40-ml小瓶中放入二噁烷(20ml)、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(180mg，1.35mmol，1equiv)、2-溴-5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶(469mg，1.49mmol，1.10equiv)、pd2(dba)3-chcl3(1035mg)、xantphos(247mg，0.43mmol，0.32equiv)、cs2co3(880mg，2.70mmol，2.00equiv)。将小瓶用n2吹扫并维持。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(300mg)通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈浅棕色固体的262.2mg(40％)的n-[咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺。

实例72：化合物322的合成

化合物322：n³-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁵-甲基哒嗪-3,5-二胺的合成

步骤1：6-氯-n-甲基哒嗪-4-胺的合成：

向20-ml密封管中放入3,5-二氯哒嗪(1g，6.71mmol，1equiv)、ch3nh2-h2o(2ml)、二噁烷(2ml)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌2h。将所得溶液用2ml的甲醇稀释。将残余物施加到使用ch3cn:h2o(1:10)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的620mg(64％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.62min,lcms07:m/z＝144.00[m+1]。

步骤2：n³-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁵-甲基哒嗪-3,5-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入6-氯-n-甲基哒嗪-4-胺(300mg，2.09mmol，1equiv)、三氟乙酸(604mg，5.34mmol，3.00equiv)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(526.6mg，2.10mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(300mg)通过prep-hplcg纯化。这得到呈白色固体的83.1mg(8％)的n³-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁵-甲基哒嗪-3,5-二胺。

实例73：化合物323的合成

化合物323：n⁵-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n³-甲基哒嗪-3,5-二胺的合成

步骤1：6-氯哒嗪-4-胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入3,5-二氯哒嗪(1g，6.71mmol，1equiv)、氨(8ml)、二噁烷(2ml)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。将固体通过过滤收集。这得到呈棕色固体的570mg(62％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.434min,lcms53,m/z＝130[m+1]。

步骤2：3-n-甲基哒嗪-3,5-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入6-氯哒嗪-4-胺(570mg，4.40mmol，1equiv)、二噁烷(20ml)、ch3nh2-h2o(4ml)。将所得溶液在140℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplca纯化。这得到呈黄色固体的320mg(59％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.187min,lcms45,m/z＝125[m+1]。

步骤3：n⁵-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n³-甲基哒嗪-3,5-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入3-n-甲基哒嗪-3,5-二胺(250mg，2.01mmol，1equiv)、2-溴-5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶(628mg，1.99mmol，0.99equiv)、3rd-brettphos(181.2mg)、cs2co3(1.3g，3.99mmol，1.98equiv)、dmso(25ml)。将所得溶液在80℃下搅拌1h。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈浅黄色固体的31.2mg(4％)的n⁵-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n³-甲基哒嗪-3,5-二胺。

实例74：化合物324的合成

化合物324：n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁶-甲基嘧啶-4,6-二胺的合成

步骤1：6-氯-n-甲基嘧啶-4-胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、4,6-二氯嘧啶(1g，6.71mmol，1equiv)、cs2co3(4.4g，13.50mmol，2.01equiv)、甲胺盐酸盐(905mg，13.40mmol，2.00equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌14h。将所得溶液用10ml的h2o稀释。将所得溶液用4x10ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用1x10ml的h2o洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。这得到750mg(78％)的白色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.476min,lcms32:m/z＝144[m+1]。

步骤2：n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁶-甲基嘧啶-4,6-二胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的40-ml小瓶中放入二噁烷(10ml)、6-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(114mg，0.79mmol，1equiv)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1equiv)、pd2(dba)3-chcl3(123mg，0.12mmol，0.15equiv)、xantphos(138mg，0.24mmol，0.30equiv)、cs2co3(520mg，1.60mmol，2.01equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌14h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用5ml的h2o稀释。将所得溶液用3x10ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplcdtfa纯化。这得到呈白色固体的40.6mg(11％)的n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁶-甲基嘧啶-4,6-二胺。

实例75：化合物325的合成

化合物325：n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁶,2-二甲基嘧啶-4,6-二胺的合成

步骤1：6-氯-n,2-二甲基嘧啶-4-胺的合成：

向40-ml小瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、4,6-二氯-2-甲基嘧啶(500mg，3.07mmol，1equiv)、甲胺盐酸盐(411mg，6.09mmol，1.98equiv)、cs2co3(1.9g，5.83mmol，1.90equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将所得溶液用10ml的h2o稀释。将所得溶液用3x20ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x10ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈黄色固体的450mg(93％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.763min,lcms07:m/z＝157[m+1]。

步骤2：n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁶,2-二甲基嘧啶-4,6-二胺的合成：

向20-ml小瓶中放入二噁烷(10ml)、6-氯-n,2-二甲基嘧啶-4-胺(114mg，0.72mmol，1equiv)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1.10equiv)、pd2(dba)3-chcl3(112mg)、xantphos(133mg，0.23mmol，0.32equiv)、cs2co3(472mg，1.45mmol，2.00equiv)。将小瓶用n2吹扫并维持。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcdtfa纯化。这得到呈白色固体的48.8mg(14％)的n⁴-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-n⁶,2-二甲基嘧啶-4,6-二胺。

实例76：化合物409的合成

化合物409：n²-(3-((1-异丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

如上所述合成化合物409。

实例77：化合物326的合成

化合物326：n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成

步骤1：n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的40-ml小瓶中放入二噁烷(10ml)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(200mg，0.80mmol，1equiv)、4-氯-2-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(133mg，0.79mmol，1equiv)、pd2(dba)3-chcl3(124mg，0.12mmol，0.15equiv)、xantphos(138mg，0.24mmol，0.30equiv)、cs2co3(519mg，1.59mmol，2.00equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌14h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplcdtfa纯化。这得到呈白色固体的47.2mg(12％)的n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

实例78：化合物328的合成

化合物328：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：2-氯-n-甲基-5h,6h,7h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯-5h,6h,7h-环戊二烯并[d]嘧啶(850mg，4.50mmol，1equiv)、碳酸钾(1.87g，13.53mmol，3.01equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(5ml)、甲胺盐酸盐(303mg，4.49mmol，1equiv)。将所得溶液在0℃下搅拌1h。将固体滤掉。将粗产物通过flash-prep-hplcagrad纯化。这得到呈灰白色固体的500mg(61％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.856min,lcms45:m/z＝184.0[m+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.19(s,1h),2.86(s,3h),2.82–2.70(m,2h),2.63(t,j＝7.5hz,2h),2.12–1.95(m,2h)。

步骤2：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基-5h,6h,7h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(200mg，1.09mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)、三氟乙酸(249mg，2.18mmol，2.01equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(273mg，1.09mmol，1equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将粗产物通过prep-hplca纯化。这得到呈灰白色固体的93.2mg(20％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺。

实例79：化合物331的合成

化合物331：n²-(3-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：3-羟基-n,n-二甲基环丁烷-1-甲酰胺的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入3-(苄氧基)-n,n-二甲基环丁烷-1-甲酰胺(3g，12.86mmol，1equiv)、甲醇(100ml)、pd/c、氢。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌3h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的1.8g(98％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.56min,lcms07:m/z＝144[m+1]。

步骤2：3-(二甲基氨基甲酰基)环丁基甲烷磺酸酯的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-羟基-n,n-二甲基环丁烷-1-甲酰胺(900mg，6.29mmol，1equiv)、二氯甲烷(10ml)、mscl(2.1g，3.00equiv)、tea(1.9g，18.78mmol，3.00equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得溶液用3x10ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x10ml的h2o洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的1.5g(108％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.85min,lcms07:m/z＝222[m+1]。

步骤3：3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-n,n-二甲基环丁烷-1-甲酰胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-(二甲基氨基甲酰基)环丁基甲烷磺酸酯(1.3g，5.88mmol，1equiv)、cs2co3(5.75g，17.59mmol，3.00equiv)、2-甲氧基-5-硝基苯酚(994mg，5.88mmol，1equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌10h。将所得溶液用10ml的h2o稀释。将所得溶液用3x10ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用2x10ml的h2o洗涤。将所得混合物用2x10ml的氯化钠(水性)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上。这得到呈黄色油状物的1.2g(69％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.82min,lcms32:m/z＝295[m+1]。

步骤4：3-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-n,n-二甲基环丁烷-1-甲酰胺的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-n,n-二甲基环丁烷-1-甲酰胺(600mg，2.04mmol，1equiv)、甲醇(150ml)、雷尼镍、氢。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈蓝绿色油状物的480mg(89％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.79min,lcms33:m/z＝265[m+1]。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ6.76(dd,j＝8.3,3.8hz,1h),6.43–6.21(m,2h),4.78–4.54(m,1h),3.75(d,j＝8.4hz,3h),3.55–3.47(m,1h),3.06–2.92(m,6h),2.77–2.64(m,2h),2.50-2.31(m,2h)。

步骤5：3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基)-n,n-二甲基环丁烷-1-甲酰胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-n,n-二甲基环丁烷-1-甲酰胺(467mg，1.77mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(277mg，1.76mmol，1equiv)、ipa(10ml)、三氟乙酸(514.7mg，4.55mmol，3.00equiv)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的967mg(>100％粗品)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.89min,lcms07:m/z＝386[m+1]。

步骤6：n²-(3-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基)-n,n-二甲基环丁烷-1-甲酰胺(200mg，0.52mmol，1equiv)、氧戊环(0mg)、lah(78.96mg，2.08mmol，4.00equiv)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌2h。然后将反应通过添加200mg的水/冰淬灭。将溶液的ph值用氢氧化钠(水性)(10mol/l)调节至8。将所得溶液用20ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并在减压下在烘箱中干燥。将固体滤掉。将粗产物(400mg)通过prep-hplcchcl纯化。将粗产物(300mg)通过chiral-prep-hplcic纯化。这得到呈白色固体的66.4mg(34％)的n²-(3-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例80：化合物332的合成

化合物332：n²-(6-甲氧基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：5-溴-2-氯-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入5-溴-2-氯吡啶-3-醇(1.1g，5.28mmol，1equiv)、cs2co3(5.3g，16.27mmol，3.08equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(1g，5.43mmol，1.03equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到1.05g(62％)的浅黄色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.827min,lcms45:m/z＝319.00[m+1]。¹h-nmr:(300mhz,氯仿-d)δ8.05(d,j＝2.0hz,1h),7.41(d,j＝2.0hz,1h),4.15(t,j＝6.3hz,2h),2.73–2.46(m,6h),2.17–1.93(m,2h),1.92–1.73(m,4h)。

步骤2：5-溴-2-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入5-溴-2-氯-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶(1g，3.13mmol，1equiv)、甲醇(10ml)、甲氧基钠(849mg，15.72mmol，5.02equiv)。将所得溶液在70℃下搅拌48h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用100ml的氯化钠洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到910mg(92％)的浅黄色液体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝13min,lcms31:m/z＝315.35[m+1]。¹h-nmr:(300mhz,氯仿-d)δ7.77(d,j＝2.0hz,1h),7.23(d,j＝2.1hz,1h),4.12(t,j＝6.5hz,2h),3.98(s,3h),2.62–2.51(m,6h),2.15–2.02(m,2h),1.85–1.78(m,4h)。

步骤3：n-[6-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]乙酰胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-ml圆底烧瓶中放入5-溴-2-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶(870mg，2.76mmol，1equiv)、cs2co3(2.7g，8.29mmol，3.00equiv)、3rd-brettphos(251mg)、二噁烷(5ml)、乙酰胺(245mg，4.15mmol，1.50equiv)。将所得溶液在65℃下搅拌16h。将固体滤掉。将粗产物通过flash-prep-hplcagrad纯化。这得到200mg(25％)的浅黄色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.541min,lcms45:m/z＝294.10[m+1]。¹h-nmr-ph-episok-350-4:(300mhz,氧化氘)δ7.57(d,j＝2.1hz,1h),7.33(d,j＝2.1hz,1h),4.09–3.97(m,1h),3.85(s,3h),3.08–2.87(m,2h),2.23–1.80(m,9h)。

步骤4：6-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入n-[6-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]乙酰胺(180mg，0.61mmol，1equiv)、氢氧化钾(172mg，3.07mmol，5.00equiv)、水(5ml)、甲醇(5ml)。将所得溶液在60℃下搅拌16h。将所得溶液用4x50ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈浅黄色固体的110mg(71％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.414min,lcms53:m/z＝252.20[m+1]。¹h-nmr:(300mhz,甲醇-d4)δ7.19(d,j＝2.4hz,1h),6.81(d,j＝2.3hz,1h),4.15–3.92(m,2h),3.86(s,3h),2.78–2.51(m,4h),2.04(m,2h),1.95–1.70(m,9h)。

步骤5：n²-(6-甲氧基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入6-甲氧基-5-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-胺(100mg，0.40mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)、三氟乙酸(91mg，0.80mmol，2.01equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(63mg，0.40mmol，1equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈灰白色固体的71mg(44％)的n²-(6-甲氧基-5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例81：化合物334的合成

化合物334：n²-(3-((1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-((1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.91mmol，1equiv)、乙醛(32.1mg，0.73mmol，0.80equiv)、甲醇(15ml)、nabh3cn(344.68mg，5.49mmol，6.00equiv)、hoac(0.002ml)。将所得溶液在25℃下搅拌20min。允许所得溶液伴随搅拌在25℃下再反应2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcdtfa纯化。这得到呈白色固体的32.4mg(8％)的n²-(3-((1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例82：化合物335的合成

化合物335：n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成

步骤1：n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(128mg，0.51mmol，1equiv)、4-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg，0.51mmol，1equiv)、cs2co3(496mg，1.52mmol，3.00equiv)、pd2(dba)3-chcl3(50mg)、x-phos(50mg)、1,4-二噁烷(10ml)。将所得溶液在100℃下搅拌4h。将粗产物通过flash-prepa1:1纯化。这得到呈白色固体的35.8mg(15％)的n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺。

实例83：化合物336的合成

化合物336：n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成

步骤1：n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-氯-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg，0.90mmol，1equiv)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(228mg，0.91mmol，1equiv)、cs2co3(884mg，2.71mmol，3.00equiv)、pd2(dba)3-chcl3(50mg)、x-phos(50mg)、1,4-二噁烷(10ml)。将所得溶液在100℃下搅拌4h。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈浅黄色固体的35.9mg(9.5％)的n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺。

实例84：化合物388的合成

化合物388：n²-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1h-吲唑-6-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：二甲基[3-(6-硝基-2h-吲唑-2-基)丙基]胺的合成：

向40-ml小瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(20ml)、6-硝基-1h-吲唑(1g，6.13mmol，1equiv),(3-氯丙基)二甲基胺盐酸盐(963mg，6.09mmol，0.99equiv)、cs2co3(4g，12.28mmol，2.00equiv)、ki(1g)。将所得溶液在60℃下搅拌12h。将所得溶液用20ml的h2o稀释。将所得溶液用3x20ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x20ml的水和3x20ml的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(50:1)的硅胶柱上。这得到呈黄色油状物的200mg(13％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.861min,lcms07:m/z＝249[m+1]。

步骤2：2-[3-(二甲基氨基)丙基]-2h-吲唑-6-胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入甲醇(30ml)、雷尼镍(40mg)、二甲基[3-(6-硝基-2h-吲唑-2-基)丙基]胺(200mg，0.81mmol，1equiv)、氢。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将固体滤掉。将烧瓶用h2吹扫并维持。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的190mg(108％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.322min,lcms33:m/z＝219[m+1]。

步骤3：n²-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1h-吲唑-6-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向20-ml小瓶中放入异丙醇(2ml)、2-[3-(二甲基氨基)丙基]-2h-吲唑-6-胺(150mg，0.69mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(109mg，0.76mmol，1.10equiv)、ptsa(118mg，0.69mmol，1equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(100mg)通过prep-hplcg纯化。这得到呈黄色固体的35.1mg(14％)的n²-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1h-吲唑-6-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例85：化合物404的合成

化合物404：n²-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：二甲基[2-(6-硝基-2h-吲唑-2-基)乙基]胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入6-硝基-1h-吲唑(1g，6.13mmol，1equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、cs2co3(8g，24.48mmol，3.99equiv)、碘钠(920mg，6.14mmol，1equiv)。在室温下反应30min。并且然后添加(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐(1.75g，12.15mmol，1.98equiv)。将所得溶液在60℃下搅拌16h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3xml的氯化钠洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈浅黄色固体的480mg(33％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.629min,lcms45:m/z＝235.10[m+1]。

步骤2：2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2h-吲唑-6-胺的合成：

向用h2吹扫并维持的100-ml圆底烧瓶中放入二甲基[2-(6-硝基-2h-吲唑-2-基)乙基]胺(480mg，2.05mmol，1equiv)、雷尼镍(50mg)、甲醇(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈浅黄色固体的380mg(91％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.373min,lcms31:m/z＝205.48[m+1]。

步骤3：n²-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2h-吲唑-6-胺(370mg，1.81mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)、三氟乙酸(414mg，3.63mmol，2.00equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(259mg，1.80mmol，1equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将粗产物通过prep-hplcfhcl纯化。这得到呈浅黄色固体的73mg(12％)的n²-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2h-吲唑-6-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例86：化合物407的合成

化合物407：n²-(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：3-[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲氧基]-1-甲基吡咯烷的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入1-甲基吡咯烷-3-醇(900mg，8.90mmol，1.10equiv.)、n,n-二甲基甲酰胺(30ml)。这之后在0℃下以几批添加氢化钠(1.96g，81.67mmol，6.00equiv)。60％。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌30min。向其中添加2-(溴甲基)-1-甲氧基-4-硝基苯(2g，8.13mmol，1equiv)。允许所得溶液伴随搅拌再反应2h，同时在油浴中将温度保持在20℃。然后将反应通过添加60ml的水淬灭。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并在减压下在烘箱中干燥。这得到呈油状物的740mg(34％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.923min,lcms34:m/z＝267.2[m+1]。¹hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.36–8.14(m,2h),7.17–7.07(m,1h),4.63–4.47(m,2h),3.99(d,j＝1.2hz,3h),2.85–2.70(m,2h),2.58–2.36(m,5h),2.31–2.12(m,2h),2.09–1.90(m,1h)。

步骤2：4-甲氧基-3-[[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]甲基]苯胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲氧基]-1-甲基吡咯烷(700mg，2.63mmol，1equiv)、fe(735.0mg，13.12mmol，5.00equiv)、nh4cl(714mg，13.35mmol，5.00equiv)、水(3ml)、乙醇(10ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将固体滤掉。将粗产物通过flash-prep-hplca纯化。这得到呈粗固体的1.5g(粗品)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.687min,lcms53:m/z＝237.2[m+1]。

步骤3：n²-(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]甲基]苯胺(200mg，0.85mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(121.2mg，0.84mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)、三氟乙酸(193.2mg，1.71mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌12h。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈油状物的49.0mg(15％)的n²-(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例87：化合物408的合成

化合物408：n²-(3-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.61mmol，1equiv)、甲醇(10ml)、nabh3cn(114.9mg，1.83mmol，3.00equiv)、乙醛(26.7mg，0.61mmol，1equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的29mg(12％)的n²-(3-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例88：化合物410的合成

化合物410：n²-(4-甲氧基-3-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向30-ml密封管中放入2-n-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.61mmol，1equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、碳酸钾(252mg，1.82mmol，3.00equiv)、1-溴-2-甲氧基乙烷(101mg，0.73mmol，1.20equiv)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌12h。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的60.9mg(20％)的n²-(4-甲氧基-3-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例89：化合物411的合成

化合物411：n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(250mg，0.76mmol，1equiv)、甲醇(10ml)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(200mg，1.15mmol，1.50equiv)、nabh3cn(144mg，2.29mmol，3.00equiv)、acoh(0.2ml)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌16h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的95.3mg(26％)的n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例90：化合物412的合成

化合物412：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：(1-甲基哌啶-3-基)甲基甲烷磺酸酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(1g，7.74mmol，1equiv)、二氯甲烷(20ml)、tea(2.349g，23.21mmol，3.00equiv)、mscl(1.326g，11.63mmol，1.50equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色固体的1.6g(100％)的标题化合物。

步骤2：3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-硝基苯酚(1.09g，6.44mmol，1equiv)、(1-甲基哌啶-3-基)甲基甲烷磺酸酯(1.6g，7.72mmol，1.20equiv)、cs2co3(4.21g，12.92mmol，2.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌24h。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将粗产物通过flash-prep-hplcagrad纯化。这得到呈油状物的900mg(50％)的标题化合物。分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.901min,lcms07:m/z＝281.15[m+1]。¹hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.96–7.92(m,1h),7.80(d,j＝2.7hz,1h),7.13(d,j＝9.0hz,1h),4.08–3.88(m,5h),3.11–3.07(m,1h),2.89–2.85(m,1h),2.33(s,3h),2.26–1.49(m,6h),1.29–1.14(m,1h)。

步骤3：4-甲氧基-3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯胺的合成：

向用h2惰性气氛吹扫并维持的100-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基哌啶(900mg，3.21mmol，1equiv)、甲醇(20ml)、pd/c(300mg)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到800mg(100％)的深红色油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.149min,lcms48:m/z＝281.2[m+1]。

步骤4：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯胺(300mg，1.20mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(170.9mg，1.19mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)、三氟乙酸(272.5mg，2.41mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌12h。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈灰白色固体的93.5mg(20％)的n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例91：化合物413的合成

化合物413：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯胺(300mg，1.20mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(187.6mg，1.19mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)、三氟乙酸(272.5mg，2.41mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌12h。将粗产物通过prep-hplcgnh4hco3纯化。这得到呈灰白色固体的43.1mg(10％)的n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例92：化合物414的合成

化合物414：1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇的合成

步骤1：1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1equiv)、nai(93mg)、碳酸钾(514mg，3.72mmol，6.00equiv)、acn(10ml)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(203mg，1.85mmol，2.99equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌16h。将固体滤掉。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈浅黄色固体的59.3mg(24％)的1-(3-(2-甲氧基-5-((4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇。

实例93：化合物415和416的合成

化合物415和416：(s)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺和(r)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(1.5g，13.02mmol，1equiv)、tea(4.0g，39.53mmol，3.00equiv)、二氯甲烷(15ml)、甲烷磺酰氯(2.23mg，0.02mmol，1.5equiv)。将所得溶液在25℃下搅拌3h。然后将反应通过添加20ml的水淬灭。将所得溶液用15ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。这得到呈棕色固体的1.78g(粗品)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.34min,lcms33:m/z＝194.0[m+1]。

步骤2：3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯烷的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基甲烷磺酸酯(1.78g，9.21mmol，1equiv)、cs2co3(9g，27.62mmol，3.00equiv)、2-甲氧基-5-硝基苯酚(2.3g，13.60mmol，1.5equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(40ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将所得溶液用3x40ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用2x30ml的氯化钠洗涤。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的1.46g(58％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.89min,lcms07:m/z＝267.0[m+1]。¹hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.93(q,j＝2.7hz,1h),7.80(d,j＝2.7hz,1h),7.12(d,j＝9.0hz,1h),4.11–3.99(m,2h),3.97(s,3h),2.94–2.64(m,4h),2.56(q,j＝9.4hz,1h),2.43(s,3h),2.23–2.02(m,1h),1.72–1.69(m,1h)。

步骤3：4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1-甲基吡咯烷(1.46g，5.48mmol，1equiv)、雷尼镍(300mg)、甲醇(25ml)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈油状物的630mg(42％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.60min,lcms07:m/z＝237.0[m+1]。

步骤4：(s)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺(e1)和(r)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺(e2)的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯胺(300mg，1.27mmol，1equiv)、三氟乙酸(290mg，2.57mmol，2.00equiv，98％)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(182mg，1.27mmol，1equiv)、异丙醇(15ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物施加到使用nh4hco3:acn(1:1)的硅胶柱上，检测器，uv254nm。这得到呈白色固体的23mg(5％)的(s)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺e1(任意分配，s)和22.7mg(5％)的(r)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺e2(任意分配，r)。

实例94：化合物417和418的合成

化合物417和418：(s)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺和(r)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：(s)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(e1)和(r)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(e2)的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯胺(300mg，1.27mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(200mg，1.27mmol，1equiv)、三氟乙酸(290mg，2.57mmol，2.00equiv，98％)、异丙醇(15ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(300mg)施加到使用nh4hco3:acn(1:1)的硅胶柱上，检测器，uv254nm。这得到呈白色固体的82.4mg(18％)的(s)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺e1(任意分配，s)。和呈白色固体的49.6mg(11％)的(r)-n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺e1(任意分配，r)。

实例95：化合物419的合成

化合物419：n²-(3-(((1-乙基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：3-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.70mmol，1equiv)、甲醇(50ml)、雷尼镍、氢。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到496mg(90％)的固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.76min,lcms33:m/z＝322[m+1]。¹hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ6.77(d,j＝8.5hz,1h),6.47(d,j＝2.6hz,1h),6.33(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),4.02–3.85(m,2h),3.76(s,3h),3.63–3.48(m,2h),3.26(dd,j＝20.0,11.5hz,2h),2.77–2.66(m,1h),2.10(d,j＝10.7hz,1h),1.85(dd,j＝13.9,6.7hz,1h),1.48(s,9h)。

步骤2：3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入3-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(496mg，1.54mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(242mg，1.54mmol，1equiv)、三氟乙酸(445mg，3.94mmol，3.00equiv)、异丙醇(10ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用ch3cn/h2o(1:5)的硅胶柱上。这得到呈固体的560mg(82％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.15min,lcms28:m/z＝444[m+1]。¹hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.29(s,1h),7.13–6.99(m,2h),5.99(d,j＝1.2hz,1h),5.51(s,1h),4.02(q,j＝8.0,6.8hz,2h),3.87(s,3h),3.68–3.38(m,3h),3.00(s,3h),2.73(s,1h),2.29(s,3h),2.12(s,1h),1.86(s,1h),1.48(s,9h)。

步骤3：2-n-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(560mg，1.26mmol，1equiv)、三氟乙酸(364mg，3.22mmol，3.00equiv)、二氯甲烷(10ml)。将所得溶液在20℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。采用tea将ph调节至8。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈固体的900mg(>100％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.78min,lcms07:m/z＝344[m+1]。¹hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.28(d,j＝2.5hz,1h),7.19(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.04(d,j＝8.7hz,1h),5.99(d,j＝1.1hz,1h),4.19–4.04(m,2h),3.88(s,3h),3.71–3.47(m,3h),3.01(s,5h),2.37–2.22(m,4h),2.12-1.94(m,1h)。

步骤4：n²-(3-(((1-乙基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.87mmol，1equiv)、nabh3cn(165.3mg，2.63mmol，3.00equiv)、乙醛(38.5mg，0.87mmol，1equiv)、甲醇(10ml)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(300mg)通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈白色固体的77.6mg(22％)的n²-(3-(((1-乙基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例96：化合物420的合成

化合物420：n²-(4-甲氧基-3-((1-丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-((1-丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.91mmol，1equiv)、丙醛(60mg，1.03mmol，1.10equiv)、甲醇(15ml)、nabh3cn(172mg，2.74mmol，3.00equiv)、acoh(0.2ml)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈灰白色固体的144.6mg(33％)的n²-(4-甲氧基-3-((1-丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例97：化合物421的合成

化合物421：n²-(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]甲基]苯胺(200mg，0.85mmol，1equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(133.0mg，0.84mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)、三氟乙酸(193.2mg，1.71mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌12h。将粗产物通过prep-hplcgnh4hco3纯化。这得到呈灰白色固体的54.2mg(18％)的n²-(4-甲氧基-3-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例98：化合物422的合成

化合物422：n²-(3-((1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-((1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.61mmol，1equiv)、环丙基甲醛(64mg，0.91mmol，1.50equiv)、甲醇(10ml)。10min后，添加nabh3cn(191mg，3.04mmol，5.01equiv)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后将反应通过添加水淬灭。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈灰白色固体的66.4mg(26％)的n²-(3-((1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例99：化合物423的合成

化合物423：n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1equiv)、甲烷过氧酸钾(257.1mg，1.85mmol，3.00equiv)、乙腈(10ml)、3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(132.9mg，1.24mmol，2.00equiv)、碘钠(93.2mg，0.62mmol，1equiv)。将所得溶液在85℃下搅拌12h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的75.3mg(26％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例100：化合物424的合成

化合物424：n²-(3-(3-((环丙基甲基)(甲基)氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-(3-((环丙基甲基)(甲基)氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1equiv)、碳酸钾(257mg，1.86mmol，3.00equiv)、nai(93mg，1equiv)、ch3cn(10ml)、(环丙基甲基)(甲基)胺(150mg，1.76mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌12h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过flash-prep-hplca纯化。这得到呈灰白色固体的41.8mg(14％)的n²-(3-(3-((环丙基甲基)(甲基)氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例101：化合物425的合成

化合物425：n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1equiv)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(228mg，1.84mmol，3.00equiv)、nai(93mg，1equiv)、碳酸钾(513mg，3.71mmol，6.00equiv)、acn(10ml)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈白色固体的74.9mg(25％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例102：化合物426的合成

化合物426：n²-(3-((5-环丙基异噁唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲醇的合成：

向100-ml3颈圆底烧瓶中放入四氢呋喃(20ml)、lah(1.99g，52.44mmol，4.00equiv)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(2g，13.06mmol，1equiv)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌3h。然后将反应通过添加2ml的水淬灭。将所得溶液用100ml的ea稀释。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈油状物的1.8g(99％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.572min,lcms32:m/z＝140[m+1]。

步骤2：(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基甲烷磺酸酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入二氯甲烷(50ml)、(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲醇(1.8g，12.94mmol，1equiv)、tea(3.96g，39.13mmol，3.03equiv)。这之后在0℃下伴随搅拌逐滴添加mscl(1.9g，16.67mmol，1.29equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌14h。将所得混合物用3x10ml的h2o洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈油状物的1.2g(43％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.834min,lcms07

步骤3：n²-(3-((5-环丙基异噁唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向40-ml小瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(5ml)、(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基甲烷磺酸酯(200mg，0.92mmol，1equiv)、2-甲氧基-5-[[4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯酚(270mg，1.10mmol，1.19equiv)、cs2co3(600mg，1.84mmol，2.00equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌4h。将固体滤掉。将粗产物(200mg)通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈灰白色固体的72.6mg(20％)的n²-(3-((5-环丙基异噁唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例103：化合物428的合成

化合物428：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：2,4,6-三溴嘧啶的合成：

向1-l3颈圆底烧瓶中放入1,3-二氮杂环己烷(diazinane)-2,4,6-三酮(30g，234.22mmol，1equiv)、n,n-二甲基苯胺(42.54g，351.05mmol，1.50equiv)、pobr3(263g，4.00equiv)、甲苯(300ml)。将所得溶液在110℃下搅拌3h。将得到的混合物冷却至室温，将黄色有机层倾析出。将红色胶状物用ea冲洗一次。将合并的有机层用3x500ml的饱和碳酸氢钠、3x500ml的盐水和2x500ml的水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈黄色粗固体的54g的标题化合物。

步骤2：4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶的合成：

向2-l3颈圆底烧瓶中放入2,4,6-三溴嘧啶(54g，170.47mmol，1equiv)、甲醇(500ml)、乙醚(500ml)，并且逐滴添加meona/meoh(30％)(76.7g，2.50equiv)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用1l的ea稀释。将所得混合物用3x500ml的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:10)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈白色固体的23g(62％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.287min,lcms28:m/z＝219[m+1]。

步骤3：1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的1-l3颈圆底烧瓶中放入4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶(23g，105.01mmol，1equiv)、四氢呋喃(250ml)、乙醚(250ml)。并且在-78℃下逐滴添加n-buli(2.5m)(46.2mg，0.72mmol，1.10equiv)。在-78℃下搅拌5min后，逐滴添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(16.4g，115.43mmol，1.10equiv)。在-78℃下搅拌30min后，将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应通过添加200ml的饱和nh4cl淬灭。采用碳酸钠将ph调节至8。将所得溶液用1l的ea稀释。将所得混合物用3x500ml的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:10)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈灰白色固体的15g(56％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.739min,lcms32:m/z＝255[m+1]。

步骤4：1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇的合成：

在0℃下，向500-ml3颈圆底烧瓶中放入1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1,1-二醇(15g，59.02mmol，1equiv)、甲醇(150ml)，并且分部分地添加nabh4(8.98g，237.38mmol，4.00equiv)。将所得溶液在室温下搅拌1h。然后将反应通过添加50ml的饱和nh4cl淬灭。将所得溶液用500ml的ea稀释。将所得混合物用3x500ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:10)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈灰白色固体的14g的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.806min,lcms32:m/z＝239[m+1]。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.14(d,j＝6.4hz,1h),6.72(s,1h),5.01-4.95(m,1h),3.92(d,j＝5.4hz,6h)。

步骤5：[1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基](苯氧基)甲烷硫酮的合成：

向500-ml3颈圆底烧瓶中放入1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(14g，58.78mmol，1equiv)、4-二甲基氨基吡啶(21.53g，176.23mmol，3.00equiv)、二氯甲烷(200ml)。并且在0℃下逐滴添加氯甲烷硫代酸苯酯(10.76g，62.33mmol，1.50equiv)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用200ml的ea稀释。将所得混合物用3x200ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈黄色粗固体的37g的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.806min,lcms32:m/z＝375[m+1]。

步骤6：2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶的合成：

向1-l3颈圆底烧瓶中放入[1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基](苯氧基)甲烷硫酮(37g，98.84mmol，1equiv)、aibn(3.2g，19.49mmol，0.20equiv)、(n-bu)3snh(114.76g，4.00equiv)、甲苯(500ml)。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌2h。将所得溶液用1l的ea稀释。将所得混合物用3x1l的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:10)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈黄色原油的13g(59％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.271min,lcms28:m/z＝223[m+1]。

步骤7：6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二醇的合成：

向500-ml3颈圆底烧瓶中放入2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶(11g，49.51mmol，1equiv)、浓hcl(150ml)。将所得溶液在油浴中在105℃下搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈灰白色固体的7.7g(80％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.773min,lcms15:m/z＝195[m+1]。

步骤8：2,4-二氯-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二醇(2.2g，11.33mmol，1equiv)、磷酰三氯(5ml)。将所得溶液在油浴中在120℃下搅拌3h。将得到的混合物倒入冰/水中。将所得溶液用2x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用2x50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈无色油状物的760mg(29％)的标题化合物。

分析数据：¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.41(s,1h),3.63(q,j＝10.2hz,2h)。

步骤9：2-氯-n-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶(720mg，3.12mmol，1equiv)、甲胺盐酸盐(318mg，4.71mmol，1.50equiv)、碳酸钾(1.29g，9.33mmol，3.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌4h。将所得溶液用50ml的ea稀释。将所得混合物用3x50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:10)的硅胶柱上。将收集的级分合并并在真空下浓缩。这得到呈灰白色固体的300mg(43％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.799min,lcms32:m/z＝226[m+1]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(d,j＝5.5hz,1h),6.52(m,1h),3.76–3.52(m,2h),2.94–2.70(m,3h)。

步骤10：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺(260mg，1.15mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(288mg，1.15mmol，1equiv)、cf3cooh(393mg，3.45mmol，3.00equiv)、异丙醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过使用h2o/acn/nh4hco3的快速色谱纯化。这得到呈灰白色固体的72.6mg(14％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺。

实例104：化合物429的合成

化合物429：n²-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向16-ml密封管中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.62mmol，1equiv)、acn(8ml)、nai(93mg，1equiv)、碳酸钾(214mg，1.55mmol，2.50equiv)、2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(100mg，0.93mmol，1.50equiv)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌3h。将固体滤掉。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的36.7mg(13％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例105：化合物430的合成

化合物430：n²-(4-乙氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-乙氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-乙氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(250mg，0.95mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(135.4mg，0.94mmol，1equiv)、丙烷-2-醇(5ml)、三氟乙酸(275.6mg，2.44mmol，3.00equiv)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(250mg)通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈白色固体的87.6mg(23％)的n²-(4-乙氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例106：化合物432的合成

化合物432：n²-(4-乙氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-[3-(2-乙氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-乙氧基-5-硝基苯酚(1g，5.46mmol，1equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(5ml)、cs2co3(5.3g，16.22mmol，3.00equiv)、碘钠(819.7mg，5.47mmol，1equiv)、1-(3-氯丙基)吡咯烷盐酸盐(1g，5.43mmol，1equiv)。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌2h。然后将反应通过添加水/冰淬灭。将所得溶液用3x10ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用2x10ml的氯化钠(水性)洗涤。将所得混合物用2x10ml的h2o洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈油状物的1.48g(92％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.96min,lcms07:m/z＝295.05[m+1]。¹hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.36(dd,j＝2.5,0.9hz,1h),7.24–7.14(m,2h),4.15(q,j＝7.0hz,2h),4.05(t,j＝6.1hz,2h),2.75–2.57(m,6h),2.08-1.98(m,2h),1.90–1.79(m,4h),1.41(t,j＝7.0hz,3h)。

步骤2：4-乙氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入1-[3-(2-乙氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(800mg，2.72mmol，1equiv)、雷尼镍、甲醇(100ml)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈固体的700mg(97％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.77min,lcms33:m/z＝265.19[m+1]。¹hnmr:(400mhz,甲醇-d4)δ6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.40(d,j＝2.9hz,1h),6.23(dd,j＝8.7,2.9hz,1h),4.12–3.85(m,4h),2.70–2.56(m,6h),2.05–1.73(m,6h),1.40(t,j＝7.0hz,3h)。

步骤3：n²-(4-乙氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-乙氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(250mg，0.95mmol，1equiv)、三氟乙酸(275.6mg，2.44mmol，3.00equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(148.7mg，0.94mmol，1equiv)、丙烷-2-醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(250mg)通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈白色固体的111mg(28％)的n²-(4-乙氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例107：化合物433的合成

化合物433：n²-(3-((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：(e)-2-氯-n’-羟基乙烯酰亚胺(ethenimidamide)的合成

向100-ml圆底烧瓶中放入水(20g)、2-氯乙腈(5g，66.23mmol，1equiv)、羟胺盐酸盐(4.6g，66.20mmol，1equiv)。这之后分部分地添加碳酸钠(3.5g，33.02mmol，0.50equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将所得溶液用4x20ml的醚萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈白色固体的3.9g(54％)的标题化合物。分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.259min,lcms33:m/z＝109[m+1]。

步骤2：(z)-(1-氨基-2-氯亚乙基)氨基环丙烷甲酸酯的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入二氯甲烷(100ml)、环丙烷碳酰氯(5.5g，52.61mmol，1.50equiv)、(e)-2-氯-n’-羟基乙烯酰亚胺(3.8g，35.01mmol，1equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌30min。这之后添加tea(3.9g，38.54mmol，1.10equiv)。允许所得溶液伴随搅拌在20℃下再反应1h。将所得混合物用2x50ml的水和1x50ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈浅红色油状物的5.2g(84％)的标题化合物。分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.504min,lcms32:m/z＝177[m+1]。

步骤3：3-(氯甲基)-5-环丙基-1,2,4-噁二唑的合成：

向20-ml密封管中放入n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、(z)-(1-氨基-2-氯亚乙基)氨基环丙烷甲酸酯(1.5g，8.49mmol，1equiv)。将所得溶液在135℃下搅拌3h。将所得溶液用10ml的h2o稀释。将所得溶液用3x10ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x10ml的水和2x10ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈油状物的550mg(41％)的标题化合物。分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.775min,lcms32:m/z＝159[m+1]。

步骤4：n²-(3-((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(5ml)、3-(氯甲基)-5-环丙基-1,2,4-噁二唑(550mg，3.47mmol，4.27equiv)、2-甲氧基-5-[[4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯酚(200mg，0.81mmol，1equiv)、cs2co3(530mg，1.63mmol，2.00equiv)、nai(122mg)。将所得溶液在80℃下搅拌8h。将固体滤掉。将粗产物(300mg)通过prep-hplccnh4hco3纯化。这得到呈浅黄色固体的36.8mg(12％)的n²-(3-((5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例108：化合物434的合成

化合物434：n²-(3-((1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(2g，15.74mmol，1equiv)、cu(oac)2(8.6g，47.35mmol，3.00equiv)、吡啶(12.4g，156.76mmol，10.00equiv)、四氢呋喃(100ml)、环丙基硼酸(2.7g，31.43mmol，2.00equiv)。将所得溶液在油浴中在55℃下搅拌72h。将所得溶液用3x200ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x100ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈黄色固体的150mg(6％)的标题化合物。分析数据：lc-ms:(es,m/z):168[m+1],r:1.065min。¹h-nmr:(dmso-d6,ppm):δ8.84(s,1h),4.06-4.08(m,1h),3.83(s,3h),1.31–1.06(m,4h)。

步骤2：(1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(120mg，0.72mmol，1equiv)、lialh4(144mg，3.79mmol，5.00equiv)、四氢呋喃(20ml)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌1h。然后将反应通过添加水淬灭。将固体滤掉。将粗产物通过flash-prep-hplca纯化。这得到呈白色固体的30mg(30％)的标题化合物。分析数据：lc-ms:(es,m/z):140[m+1],r:0.856min。

步骤3：4-(氯甲基)-1-环丙基-1h-1,2,3-三唑的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入(1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(20mg，0.14mmol，1equiv)、磷酰三氯(4ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌3h。将所得混合物在下浓缩，呈白色固体的化合物。分析数据：lc-ms:(es,m/z):158[m+1],r:1.267min。

步骤4：n²-(3-((1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-(氯甲基)-1-环丙基-1h-1,2,3-三唑(100mg，0.63mmol，1equiv)、cs2co3(619mg，1.90mmol，3.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)、2-甲氧基-5-[4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基苯酚(156mg，0.63mmol，1equiv)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌2h。将固体滤掉。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的21.3mg(7％)的n²-(3-((1-环丙基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例109：化合物435的合成

化合物435：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：4-[(甲烷磺酰氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.32mmol，1equiv)、甲烷磺酰氯(530mg，4.63mmol，2.00equiv)、tea(704mg，6.96mmol，3.00equiv)、二氯甲烷(15ml)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到550mg(81％)的浅黄色油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.26min,lcms53:m/z＝294[m+1]。¹h-nmr:(dmso-d6,ppm):δ4.07(d,j＝6.4hz,2h),3.96(d,j＝13.0hz,2h),3.18(s,3h),2.72(s,2h),1.92–1.78(m,1h),1.72–1.57(m,2h),1.40(s,9h),1.18–0.99(m,4h)。

步骤2：4-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯酚、三氟乙酸(730mg，1.95mmol，1equiv)、4-[(甲烷磺酰氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(720mg，2.45mmol，1.20equiv)、cs2co3(2g，6.14mmol，3.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(30ml)。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用xml的氯化钠洗涤。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈浅黄色油状物的600mg(67％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.14min,lcms15:m/z＝458[m+1]。¹h-nmr:(dmso-d6,ppm):δ8.78–8.71(m,1h),7.81(s,1h),7.19–7.09(m,1h),6.93(s,1h),6.80(d,j＝8.7hz,1h),5.75(s,1h),3.98(d,j＝12.7hz,2h),3.79(d,j＝6.4hz,2h),3.69(s,3h),2.83(d,j＝4.5hz,3h),2.74(s,2h),2.10(s,3h),1.97–1.87(m,1h),1.76(d,j＝13.3hz,2h),1.40(s,9h),1.25-1.03(m,2h)。

步骤3：2-n-[4-甲氧基-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入4-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.31mmol，1equiv)、三氟乙酸(10ml)、二氯甲烷(20ml)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈固体的420mg(90％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.14min,lcms15:m/z＝358[m+1]。

步骤4：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(210mg，0.59mmol，1equiv)、hcho(364mg，10.00equiv)、nabh3cn(280mg，4.46mmol，16.00equiv)、甲醇(15ml)。将所得溶液在25℃下搅拌4h。将固体滤掉。将粗产物通过flash-prep-hplca纯化。这得到呈白色固体的94.0mg(39％)的n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例110：化合物436的合成

化合物436：n²-(3-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(270mg，0.76mmol，1equiv)、环丙基甲醛(847mg，12.08mmol，16equiv)、nabh3cn(476g，7.57mol，10.00equiv)、甲醇(15ml)、hoac(0.5ml)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈白色固体的111.1mg(3.3％)的n²-(3-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例111：化合物437的合成

化合物437：n²-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯酚(2g，7.68mmol，1equiv)、3-[(甲烷磺酰氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.4g，9.05mmol，1.20equiv)、cs2co3(5.0g，15.35mmol，2.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(20ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌12h。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将粗产物通过flash-prep-hplca纯化。这得到呈浅棕色固体的0.5g(15％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.130min,lcms53:m/z＝430.2[m+1]。

步骤2：n²-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.16mmol，1equiv)、二氯甲烷(10ml)、三氟乙酸(2ml)。将所得溶液在20℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplca纯化。这得到呈浅棕色固体的39.4mg(10％)的n²-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例112：化合物438和439的合成

化合物438和439：n2-(3-(((3s,4s)-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n4-甲基嘧啶-2,4-二胺和n2-(3-(((3r,4r)-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n4-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：3-[(甲烷磺酰氧基)甲基]-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入二氯甲烷(10mg，0.12mmol，0.05equiv)、3-(羟基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.32mmol，1equiv)、tea(712mg，7.04mmol，3.03equiv)。这之后在0℃下添加mscl(345mg，3.03mmol，1.30equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将所得溶液用10ml的dcm稀释。将所得混合物用2x10ml的水和1x10ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈灰白色油状物的800mg(n/a)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):lcms32:m/z＝294[m+1]

步骤2：3-(2-甲氧基-5-[[4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(20l)、3-[(甲烷磺酰氧基)甲基]-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.73mmol，1equiv)、2-甲氧基-5-[[4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯酚(739mg，3.00mmol，1.10equiv)、cs2co3(1.78g，5.46mmol，2.00equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌4h。将所得溶液用20ml的h2o稀释。将所得溶液用3x20ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x10ml的水和3x10ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(7:3)的硅胶柱上。这得到呈固体的900mg(74％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.848min,lcms32:m/z＝444[m+1]。

步骤3：2-n-[3-[(1,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入四氢呋喃(20ml)、lah(386mg，10.17mmol，5.01equiv)。这之后在0℃下添加3-(2-甲氧基-5-[[4-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.03mmol，1equiv)在四氢呋喃(2ml)中的溶液。将所得溶液在80℃下搅拌5h。然后将反应通过添加0.4ml的水和0.4ml作为naoh在h2o(0.4ml)中的溶液淬灭。将所得溶液用50ml的ea稀释。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈固体的440mg(61％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.589min,lcms32:m/z＝358[m+1]。

步骤4：n²-(3-(((3s,4s)-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺和n²-(3-(((3r,4r)-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-[(1,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(450mg，1.26mmol，1equiv)。这得到呈浅黄色固体的48.8mg(11％)的n²-(3-(((3s,4s)-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺e1(随机分配)。和呈浅黄色固体的75.0mg(17％)的n²-(3-(((3r,4r)-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺e2(随机分配)。

实例113：化合物440的合成

化合物440：n²-(3-(2-(环戊氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-(2-(环戊氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向20-ml小瓶中放入异丙醇(2ml)、3-[2-(环戊氧基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺(150mg，0.60mmol，1equiv)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(103mg，0.72mmol，1.20equiv)、三氟乙酸(136mg，1.20mmol，2.02equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将粗产物通过prep-hplcbtfa纯化。这得到呈白色固体的124.7mg(44％)的n²-(3-(2-(环戊氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例114：化合物441的合成

化合物441：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-2,4-二酮的合成：

向20-ml圆底烧瓶中放入6-(氯甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-2,4-二酮(2g，12.46mmol，1equiv)、甲醇、甲氧基钠(10ml)。将所得溶液在70℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在30ml的h2o中。将溶液的ph值用hcl(2mmol)调节至7。将所得溶液用3x30ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。这得到呈白色固体的350mg(17％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.467min,lcms07,m/z＝157[m+1]。¹hnmr(300mhz,氧化氘)δ5.70(d,j＝1.2hz,1h),4.23(d,j＝1.0hz,2h),3.33(s,3h)

步骤2：2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-2,4-二酮(350mg，2.24mmol，1equiv)、磷酰三氯(5ml)。将所得溶液在120℃下搅拌5h。将所得混合物在真空下浓缩。然后将反应通过添加30ml的水淬灭。将溶液的ph值用碳酸氢钠-h2o(100％)调节至7。将所得溶液用3x20ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x20ml的h2o洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。这得到呈浅黄色液体的360mg(75％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.914min,lcms07,m/z＝193[m+1]。

步骤3：2-氯-6-(甲氧基甲基)-n-甲基嘧啶-4-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶(350mg，1.81mmol，1equiv)、tea(545mg，5.39mmol，2.97equiv)、四氢呋喃(10ml)、menh2-thf(2.7ml)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplca纯化。这得到呈白色固体的160mg(42％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.650min,lcms45,m/z＝188[m+1]。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ6.44(s,1h),4.41(s,2h),3.51(s,3h),3.06–2.97(m,3h)。

步骤4：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入2-氯-6-(甲氧基甲基)-n-甲基嘧啶-4-胺(158mg，0.84mmol，1equiv)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(210mg，0.84mmol，1equiv)、异丙醇(5ml)、三氟乙酸(287mg，2.54mmol，3.02equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈浅棕色固体的61.2mg(16％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-6-(甲氧基甲基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例115：化合物442的合成

化合物442：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.91mmol，1equiv)、甲醇(10ml)、hcho(90mg，3.00mmol，1equiv)、nabh3cn(360mg，5.73mmol，6.00equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈灰白色固体的30.4mg(9％)的n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例116：化合物445的合成

化合物445：n²-(3-((1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-((1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.91mmol，1equiv)、甲醇(10ml)、环丙基甲醛(63.8mg，0.91mmol，1equiv)、nabh3cn(361mg，5.74mmol，6.00equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈白色固体的65.8mg(15％)的n²-(3-((1-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例117：化合物446的合成

化合物446：n²-(3-((1-环丁基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-((1-环丁基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

如针对n²-(3-(((1-乙基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的制备n²-(3-((1-环丁基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，在最后步骤中使用环丁酮代替乙醛。

实例118：化合物447和448的合成

化合物447和448：2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-醇和4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-醇的合成

步骤1：2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-醇和4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-醇的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-氯-6-甲基嘧啶-4-醇(360mg，2.49mmol，1equiv.)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(600mg，2.40mmol，1equiv.)、tsoh(900mg，5.23mmol，2.00equiv，96％)、异丙醇(40ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物施加到使用nh4hco3:acn(1:1)的硅胶柱上，检测器，uv254nm。这得到呈固体的84.4mg(9％)的2-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-4-醇区域异构体1。和呈固体的30.6mg(3％)的4-((4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-醇区域异构体2。

实例119：化合物449的合成

化合物449：n²-(4-甲氧基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

如针对n²-(3-(((1-乙基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的制备n²-(4-甲氧基-3-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，在最后步骤中使用氧杂环丁烷-3-酮代替乙醛。

实例120：化合物450的合成

化合物450：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向10-ml小瓶中放入6-氯-2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(150mg，0.38mmol，1equiv)、吡咯烷(2ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌3h。将粗产物(150mg)通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈固体的96.1mg(54％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2,4-二胺。

实例121：化合物451的合成

化合物451：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-氯-6-甲基-n-(噁烷-4-基甲基)嘧啶-4-胺(870mg，3.60mmol，1equiv)、3-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.163g，3.61mmol，1equiv)、tsoh(1.242g，7.21mmol，2.00equiv)、异丙醇(20ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌24h。将粗产物通过(ch3oh/h2o＝1/10)纯化。这得到呈黄色油状物的1.1g(71％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.885min,lcms28:m/z＝428[m+1]。

步骤2：n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入n²-(4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.70mmol，1equiv)。这之后添加hcho(70.3mg，2.34mmol，1equiv，30％水性)、甲醇(20ml)，在20℃下搅拌0.5h。然后添加nabh3cn(265.6mg，4.23mmol，6.00equiv)、hoac(0.2ml)并在25℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcdtfa纯化。这得到呈白色固体的71.2mg(18％)的n²-(4-甲氧基-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。

实例122：化合物452的合成

化合物452：n²-(4-甲氧基-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向20-ml小瓶中放入n,n-二甲基甲酰胺(5ml)、2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯-1-过氧醇(peroxol)(200mg，0.72mmol，1equiv)、2-(溴甲基)氧戊环(330mg，2.00mmol，2.76equiv)、cs2co3(330mg，1.01mmol，1.40equiv)。每两分钟添加2-(溴甲基)氧戊环。将所得溶液在20℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈浅棕色固体的95.4mg(35％)的n²-(4-甲氧基-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例123：化合物453的合成

化合物453：n²-(3-(2-环丙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：3-(2-环丙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯胺的合成

向50-ml圆底烧瓶中放入2-(2-环丙氧基乙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯(300mg，1.18mmol，1equiv)、nh4cl(192mg，3.59mmol，3.00equiv)、铁(199mg，3.56mmol，3.00equiv)、甲醇(5ml)、水(1ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌12h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用甲醇/h2o(1:4)的硅胶柱上。这得到呈浅棕色固体的200mg(76％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.82min,lcms07:m/z＝224[m+1]。

步骤2：n²-(3-(2-环丙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入3-(2-环丙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯胺(200mg，0.90mmol，1equiv)、三氟乙酸(306.7mg，2.71mmol，3.00equiv)、ipa(10ml)、2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(129mg，0.90mmol，1equiv)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌5h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplcdtfa纯化。这得到呈白色固体的65mg(16％)的n²-(3-(2-环丙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例124：化合物456的合成

化合物456：n²-(3-((1-环戊基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-((1-环戊基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

如针对n²-(3-(((1-乙基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的制备n²-(3-((1-环戊基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺，在最后步骤中使用环戊酮代替乙醛。

实例125：化合物458的合成

化合物458：6-环戊基-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：6-(环戊-1-烯-1-基)-2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向40-ml圆底烧瓶中放入6-氯-2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.77mmol，1equiv)、pd(dppf)cl2(127mg，0.17mmol，0.23equiv)、碳酸钠(245mg，2.31mmol，3.02equiv)、二噁烷(9ml)、水(3ml)、licl(37mg)、[环戊-1-烯-1-基(碘)硼烷基]磷烷亚胺(phosphanimine)(173mg，0.69mmol，0.90equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用10ml的h2o稀释。将所得溶液用3x20ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在减压下在烘箱中干燥。将所得混合物用3x50ml的1nhcl/h2o洗涤。将溶液的ph值用碳酸钠(100％)调节至9。将所得溶液用3x50ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并，在减压下在烘箱中干燥。将所得混合物在真空下浓缩。这得到500mg(粗品)的棕色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.914min,lcms07,m/z＝424[m+1]。

步骤2：6-环戊基-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入6-(环戊-1-烯-1-基)-2-n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(500mg，1.18mmol，1equiv)、pd/c(100mg)、氢(100ml)、二氯甲烷(20ml)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈白色固体的50.9mg(9％)的6-环戊基-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例126：化合物459的合成

化合物459：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

如针对6-环戊基-n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的制备n²-(4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-2,4-二胺，在步骤1中使用2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。

实例127：化合物460的合成

化合物460：n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的合成

步骤1：n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的40-ml小瓶中放入dmso(10ml)、4-氯-6-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶(100mg，0.60mmol，1equiv)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(180mg，0.72mmol，1.20equiv)、3rd-brettphos(81mg，0.09mmol，0.15equiv)、cs2co3(390mg，1.20mmol，2.01equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌4h。将所得溶液用10ml的h2o稀释。将所得溶液用3x10ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x10ml的水和3x10ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(100mg)通过prep-hplcdtfa纯化。这得到呈白色固体的30.4mg(10％)的n-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺。

实例128：化合物461的合成

化合物461：2-(3-((2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇的合成

步骤1：2-(3-((2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.58mmol，1equiv)、2-溴乙烷-1-醇(70mg，0.56mmol，1equiv)、cs2co3(380mg，1.17mmol，2.00equiv)、nai(170mg，2.00equiv)、acn(15ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌4h。将固体滤掉。将残余物施加到使用tfa:acn(5:1)的硅胶柱上。这得到呈固体的44.2mg(15％)的2-(3-((2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-醇。

实例129：化合物462的合成

化合物462：n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：1-环丙基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)吡咯烷的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)吡咯烷(340mg，1.35mmol，1equiv)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(354mg，2.03mmol，1.50equiv)、甲醇(20ml)、nabh3cn(512mg，8.15mmol，6.00equiv)、hoac(0.02ml)。将所得溶液在25℃下搅拌30min。允许所得溶液伴随搅拌再反应24h，同时在油浴中将温度保持在65℃。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过(h2o/acn＝1/1)纯化。这得到呈黄色油状物的300mg(76％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.930min,lcms27:m/z＝293[m+1]。

步骤2：3-[(1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基]-4-甲氧基苯胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入1-环丙基-3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)吡咯烷(280mg，0.96mmol，1equiv)、pd/c(100mg，0.30equiv)、甲醇(15ml)、氢。将所得溶液在25℃下搅拌1h。将固体滤掉并在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的243mg(97％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.702min,lcms07:m/z＝263[m+1]。

步骤3：n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入3-[(1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基]-4-甲氧基苯胺(200mg，0.76mmol，1equiv)、tsoh(257mg，1.49mmol，2.00equiv)、2-氯-6-甲基-n-(噁烷-4-基甲基)嘧啶-4-胺(180mg，0.74mmol，1equiv)、异丙醇(15ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌4h。将粗产物通过(h2o/acn＝1/1)纯化。这得到呈白色固体的107.4mg(24％)的n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺。

实例130：化合物463的合成

化合物463：n²-(3-(3-(环丙基(甲基)氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-(3-(环丙基(甲基)氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向40-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.89mmol，1equiv)、n-甲基环丙烷胺(76mg，1.07mmol，1.20equiv)、碳酸钾(368mg，2.66mmol，2.99equiv)、ch3cn(20ml)、nai(134mg)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将固体滤掉。将粗产物通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈白色固体的38.5mg(11％)的n²-(3-(3-(环丙基(甲基)氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例131：化合物464的合成

化合物464：n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2,4-二胺的合成：

向20-ml小瓶中放入dmso(10mg，0.13mmol，0.15equiv)、2-氯-6-甲基-n-(噁烷-4-基甲基)吡啶-4-胺(200mg，0.83mmol，1equiv)、5-甲氧基-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-2-胺(250mg，0.99mmol，1.20equiv)、pd2(dba)3-chcl3(130mg)、xantphos(150mg，0.26mmol，0.31equiv)、cs2co3(54mg，0.17mmol，0.20equiv)。将小瓶用n2吹扫并维持。将所得溶液在80℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用h2o/acn(9:1)的硅胶柱上。将粗产物通过prep-hplcdhcl纯化。这得到呈白色固体的30.2mg(7％)的n²-(5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-n⁴-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2,4-二胺。

实例132：化合物465的合成

化合物465：1-(3-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇的合成

步骤1：1-(3-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.59mmol，1equiv)、甲烷过氧酸钾(246.4mg，1.77mmol，3.00equiv)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(129.8mg，1.18mmol，2.00equiv)、乙腈(10ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplcdtfa纯化。这得到呈固体的72.5mg(25％)的1-(3-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氮杂环丁烷-3-醇。

实例133：化合物466的合成

化合物466：n²-(3-((1-环丙基哌啶-4-基)氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-((1-环丙基哌啶-4-基)氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-(哌啶-4-基氧基)苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(150mg，0.44mmol，1equiv)、nabh3cn(86mg，1.37mmol，3.00equiv)、甲醇(5ml)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(118.9mg，0.68mmol，1.50equiv)、乙酸(10mg，0.17mmol，0.38equiv)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(150mg)通过prep-hplcdtfa纯化。这得到呈白色固体的55.7mg(26％)的n²-(3-((1-环丙基哌啶-4-基)氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例134：化合物481和482的合成

化合物481和482：(s)-n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺和(r)-n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：(s)-n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺和(r)-n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-n-[4-甲氧基-3-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(400mg，1.16mmol，1equiv)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(300mg，1.72mmol，1.50equiv)、acoh(0.4ml)、甲醇(20ml)、nabh3cn(330mg，5.25mmol，3.00equiv)。将所得溶液在油浴中在65℃下搅拌24h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用tfa:acn(5:1)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的31.9mg(3％)的外消旋混合物。

将产物通过prep-chiral-hplc纯化：柱：chiralpakid-2，2x25cm，5um；流动相a：hex0.1％dea)hplc，流动相b：ipa--hplc；流速：20ml/min；梯度：在30min内20b至20b；220/254nm。这得到27.7mg(2％)的(s)-n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺e1(随机分配s)和25.5mg(2％)的(r)-n²-(3-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺e2(随机分配r)。

实例135：化合物498的合成

化合物498：n²-(3-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向20-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(300mg，0.89mmol，1equiv)、碳酸钾(300mg，2.17mmol，2.44equiv)、ch3cn(5ml)、nai(135mg)、5-氮杂螺[2.4]庚烷(372mg，3.83mmol，4.30equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌48h。将粗产物通过prep-hplcdtfa纯化。这得到呈白色固体的75.7mg(16％)的n²-(3-(3-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例136：化合物504的合成

化合物504：n²-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.59mmol，1equiv)、2-甲基吡咯烷(101mg，1.19mmol，2.00equiv)、nai(89mg，1equiv)、碳酸钾(246mg，1.78mmol，3.00equiv)、acn(10ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌12h。将固体滤掉。将粗产物通过flash-prep-hplca1:1纯化。这得到呈白色固体的78.7mg(31％)的n²-(4-甲氧基-3-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例137：化合物518的合成

化合物518：4-环戊基-6-甲氧基-n-甲基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-2-胺的合成

步骤1：2-氯-4-(环戊-1-烯-1-基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的20-ml小瓶中放入2,4-二氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉(500mg，1.40mmol，1equiv)、pd(dppf)2(115mg，0.10equiv)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(273mg，1.41mmol，1equiv)、甲烷过氧酸钠(447.9mg，4.19mmol，3.00equiv)、二噁烷(8ml)、水(2ml)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌4h。将所得溶液用5ml的h2o稀释。将所得溶液用3x10ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x10ml的h2o洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用甲醇/h2o(10:1)的硅胶柱上。这得到300mg(55％)的固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.03min,m/z＝388[m+1]。

步骤2：2-氯-4-环戊基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-氯-4-(环戊-1-烯-1-基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉(300mg，0.77mmol，1equiv)、二氯甲烷(100ml)、二氧铂、氢。将所得溶液在20℃下搅拌12h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用ch3cn/h2o(1:5)的硅胶柱上。这得到呈棕色固体的200mg(66％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.871min,m/z＝390[m+1]。

步骤3：4-环戊基-6-甲氧基-n-甲基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-2-胺的合成：

向10-ml密封管中放入2-氯-4-环戊基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉(130mg，0.33mmol，1equiv)、乙醇、甲胺(2ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(130mg)通过flash-prep-hplcagrad纯化。这得到呈黄色固体的31.2mg(19％)的4-环戊基-6-甲氧基-n-甲基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-2-胺。

实例138：化合物523的合成

化合物523：4-环己基-6-甲氧基-n-甲基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-2-胺的合成

步骤1：2-氯-4-(环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-ml圆底烧瓶中放入2,4-二氯-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉(300mg，0.84mmol，1equiv)、(环己-1-烯-1-基)硼酸(116mg，0.92mmol，1.1equiv)、pd(dppf)cl2二氯甲烷(69mg，0.10equiv)、碳酸钠(179mg，1.69mmol，2.00equiv)、二噁烷(16ml)、水(4ml)。将所得溶液在油浴中在60℃下搅拌7h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(350mg)通过flashhplcmeoh纯化。这得到呈黄色油状物的220mg(64％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.08min,lcms53:m/z＝402.0[m+1]。¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.47(s,1h),7.25(s,1h),6.25–6.22(m,1h),4.29(t,j＝6.1hz,2h),3.98(s,3h),2.82–2.74(m,2h),2.67–2.60(m,4h),2.56–2.49(m,2h),2.39–2.20(m,2h),2.17–2.10(m,2h),1.97–1.78(m,8h)。

步骤2：2-氯-4-环己基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-氯-4-(环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉(220mg，0.55mmol，1equiv)、pto2(200mg)、甲醇(15ml)。将所得溶液在h2(气体)下在25℃下搅拌12h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到218mg(87％)的黄色固体。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.15min,lcms53:m/z＝404.0[m+1]。

步骤3：4-环己基-6-甲氧基-n-甲基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-2-胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-4-环己基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉(200mg，0.50mmol，1equiv)、甲基胺乙醇溶液(32％)(15ml，1equiv)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(210mg)通过flashhplcagrad纯化。这得到呈黄色固体的71.8mg(35％)的4-环己基-6-甲氧基-n-甲基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉-2-胺。

实例139：化合物538的合成

化合物538：n⁴-甲基-n²-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-1h-吲唑-6-基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：4-溴-2-氟-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲腈的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入4-溴-2,6-二氟苯甲腈(1g，4.59mmol，1equiv)、lihmds(5.5ml)、四氢呋喃(30ml)、3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-醇(710mg，5.50mmol，1.20equiv)。将所得溶液在25℃下搅拌30min。允许所得溶液伴随搅拌在25℃下再反应2h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得溶液用2x100ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplca纯化。这得到呈黄色油状物的0.18g的标题化合物。

分析数据：¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.13–6.95(m,2h),4.22(t,j＝6.3hz,2h),2.65–2.35(m,4h),2.11-1.76(m,6h)。

步骤2：4-溴-2-氟-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲醛的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入4-溴-2-氟-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲腈(2.3g，7.03mmol，1equiv)、dibal-h(12ml)、二氯甲烷(50ml)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。允许所得溶液伴随搅拌再反应2h，同时在油浴中将温度保持在40℃。然后将反应通过添加hcl淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，并且这得到呈黄色固体的1g(39％)的标题化合物。

分析数据：¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.29(d,j＝1.4hz,1h),10.14(s,1h),7.32(d,j＝10.0hz,2h),4.28(t,j＝5.8hz,2h),3.65–6.48(m,2h),3.02–2.98(m,2h),2.26–1.82(m,6h)。

步骤3：6-溴-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1h-吲唑的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-溴-2-氟-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯甲醛(1g，3.03mmol，1equiv)、nh2nh2h2o(3ml)、乙二醇(5ml)。将所得溶液在油浴中在120℃下搅拌2h。将所得溶液用2x100ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，并且这得到呈浅黄色固体的0.45g(41％)的标题化合物。

分析数据：¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ10.35(s,1h),8.08(d,j＝1.0hz,1h),7.26(t,j＝1.2hz,1h),6.63(d,j＝1.2hz,1h),4.21(t,j＝6.2hz,2h),2.79(t,j＝7.5hz,2h),2.70(s,4h),2.18(p,j＝6.6hz,2h),1.89(p,j＝3.3hz,4h)。

步骤4：6-溴-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1h-吲唑的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入6-溴-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1h-吲唑(400mg，1.23mmol，1equiv)、氢化钠(300mg，12.50mmol，10.13equiv)、四氢呋喃(40ml)、semcl(0.6g)。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌20min。允许所得溶液伴随搅拌在25℃下再反应3h。然后将反应通过添加水淬灭。将所得溶液用2x100ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，并且这得到呈黄色油状物的0.22g(39％)的标题化合物。

分析数据：¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.14–8.02(m,1h),7.49-7.35(m,1h),6.67–6.48(m,1h),5.66(d,j＝2.6hz,2h),4.25–4.15(m,2h),3.69–3.47(m,2h),3.08–2.48(m,6h),2.25–2.12(m,2h),1.27(d,j＝1.6hz,1h),1.03–0.84(m,2h),0.10–0.01(m,12h)。

步骤5：4-n-甲基-2-n-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1h-吲唑-6-基]嘧啶-2,4-二胺的合成：

向10-ml圆底烧瓶中放入4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，1.61mmol，4.07equiv)、6-溴-4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1h-吲唑(180mg，0.40mmol，1equiv)、3rd-brettphos(50mg)、cs2co3(300mg，0.92mmol，2.32equiv)、二噁烷(5ml)。将所得溶液在油浴中在110℃下搅拌12h。将所得溶液用2x50ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并。将所得混合物用1x100ml的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到呈油状物的0.22g的标题化合物。

步骤6：n⁴-甲基-n²-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-1h-吲唑-6-基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入4-n-甲基-2-n-[4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1h-吲唑-6-基]嘧啶-2,4-二胺(40mg，0.08mmol，1equiv)、三氟乙酸(3ml)。将所得溶液在油浴中在50℃下搅拌30min。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplcb纯化。这得到呈黄色油状物的10mg(33％)的n⁴-甲基-n²-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-1h-吲唑-6-基)嘧啶-2,4-二胺。

实例140：化合物541的合成

化合物541：n⁴-甲基-n²-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n⁴-甲基-n²-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(150mg，1.04mmol，1equiv)、3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，1.10mmol，1.05equiv)、三氟乙酸(380mg，3.36mmol，3.00equiv)、ipa(5ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌16h。将粗产物通过prep-hplccnh4hco3纯化。这得到呈白色粉末的132.4mg(61％)的n⁴-甲基-n²-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺。

实例141：化合物542的合成

化合物542：n⁴-甲基-n²-(哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n⁴-甲基-n²-(哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(150mg，1.04mmol，1equiv)、三氟乙酸(480mg，4.25mmol，4.00equiv)、ipa(5ml)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，1.25mmol，1.19equiv)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌16h。将粗产物通过prep-hplccnh4hco3纯化。这得到呈浅黄色油状物的42.2mg(19％)的n⁴-甲基-n²-(哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺。

实例142：化合物543的合成

化合物543：n²-丁基-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-丁基-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(150mg，1.04mmol，1equiv)、丁烷-1-胺(80mg，1.09mmol，1.05equiv)、三氟乙酸(380mg，3.36mmol，3.00equiv)、ipa(5ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌16h。将粗产物通过prep-hplccnh4hco3纯化。这得到呈白色油状物的35.1mg(19％)的n²-丁基-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.15min,lcms07:m/z＝181.1[m+1]。¹hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ7.61(d,j＝6.0hz,1h),5.77(d,j＝6.0hz,1h),3.34(t,j＝4.5hz,1h),3.32(t,j＝1.5hz,1h),2.87(s,3h),1.63–1.53(m,2h),1.48–1.36(m,2h),0.98(t,j＝7.2hz,3h)。

实例143：化合物546的合成

化合物546：n⁴-甲基-n²-(3-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n⁴-甲基-n²-(3-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(200mg，1.39mmol，1equiv)、3-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(357mg，1.67mmol，1.20equiv)、三氟乙酸(791mg，7.00mmol，5.02equiv)、ipa(4ml)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌16h。将粗产物通过prep-hplccnh4hco3纯化。这得到呈浅黄色固体的52.4mg(17％)的n⁴-甲基-n²-(3-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺。

实例144：化合物547的合成

化合物547：n⁴-甲基-n²-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n⁴-甲基-n²-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(400mg，2.79mmol，1equiv)、三氟乙酸(1109mg，9.81mmol，4.00equiv)、ipa(10ml)、4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(573mg，2.67mmol，1.10equiv)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌16h。将粗产物通过prep-hplccnh4hco3纯化。这得到呈白色半固体的34mg(6％)的n⁴-甲基-n²-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺。

实例145：化合物548的合成

化合物548：n²-((1r,3s)-3-氨基环戊基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-((1r,3s)-3-氨基环戊基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：向100-ml圆底烧瓶中放入2-氯-n-甲基嘧啶-4-胺(300mg，2.09mmol，1equiv)、三氟乙酸(2.375g，21.01mmol，10.06equiv)、ipa(5ml)、n-[(1s,3r)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(459mg，2.29mmol，1.10equiv)。将所得溶液在油浴中在90℃下搅拌16h。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈浅黄色油状物的33.2mg(5％)的n²-((1r,3s)-3-氨基环戊基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例146：化合物549的合成

化合物549：n²-(1-丁基-3-甲基哌啶-3-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(1-丁基-3-甲基哌啶-3-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-n-甲基-2-n-(3-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺(150mg，0.68mmol，1equiv)、csco3(231mg，2.50equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(2ml)、1-碘丁烷(187mg，1.02mmol，1.50equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌3天。将粗产物通过prep-hplcctfa纯化。这得到呈浅黄色油状物的53.6mg(20％)的n²-(1-丁基-3-甲基哌啶-3-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例147：化合物550的合成

化合物550：n²-(1-丁基-4-甲基哌啶-4-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(1-丁基-4-甲基哌啶-4-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入4-n-甲基-2-n-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(220mg，0.99mmol，1equiv)、cs2co3(338.5mg)、n,n-二甲基甲酰胺(3ml)、1-碘丁烷(275mg，1.49mmol，1.50equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌2天。将残余物施加到使用ch3cn/h2o(40％)的硅胶柱上。这得到呈浅黄色油状物的62.1mg(23％)的n²-(1-丁基-4-甲基哌啶-4-基)-n⁴-甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例148：化合物551的合成

化合物551：n²-(3-(3-(环丁基(甲基)氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：n²-(3-(3-(环丁基(甲基)氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2-n-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg，0.59mmol，1equiv)、碳酸钾(246mg，1.78mmol，3.00equiv)、nai(89mg，1equiv)、n-甲基环丁烷胺(144mg，1.69mmol，2.00equiv)、ch3cn(20ml)。将所得溶液在油浴中在85℃下搅拌10h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过prep-hplcchcl纯化。这得到呈白色固体的82.3mg(33％)的n²-(3-(3-(环丁基(甲基)氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-n⁴,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺。

实例149：化合物642的合成

化合物642：2-n-(6-甲氧基-5-[[(3r)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基]吡啶-3-基)-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：(3r)-3-[(甲烷磺酰氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入(3r)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，4.97mmol，1.00equiv)、二氯甲烷(10ml)、tea(1.5g，14.82mmol，3.00equiv)、mscl(850mg，7.46mmol，1.50equiv)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色原油的2g(粗品)的标题化合物。

步骤2：(3r)-3-[[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入5-溴-2-氯吡啶-3-醇(1.04g，4.99mmol，1.00equiv)、(3r)-3-[(甲烷磺酰氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，5.01mmol，1.00equiv)、碳酸钾(2.06g，14.90mmol，3.00equiv)、n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌12h。将所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x30ml的盐水洗涤。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上。这得到呈白色固体的1.4g(72％)的标题化合物。

分析数据：lcms:(es,m/z):rt＝1.469min,lcms15:m/z＝393[m+1]。¹hnmr:(400mhz,甲醇-d4)δ8.07(d,j＝2.0hz,1h),7.75(d,j＝2.0hz,1h),4.19–4.09(m,2h),3.69–2.69(m,8h),2.24–1.76(m,2h),1.48(s,9h)。

步骤3：(3r)-3-[[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向25-ml圆底烧瓶中放入(3r)-3-[[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.57mmol，1.00equiv)、甲醇(4ml)、naoch3/meoh(2ml，1.00equiv)。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用3x30ml的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。这得到呈无色油状物的标题化合物1.4g(粗品)。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.491min,lcms28:m/z＝387[m+1]。

步骤4：(3r)-3-[[(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的50-ml圆底烧瓶中放入(3r)-3-[[(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.29mmol，1.00equiv)、4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(196.6mg，1.42mmol，1.10equiv)、cs2co3(1.26g，3.87mmol，3.00equiv)、3rd-brettphos(117.4mg，0.13mmol，0.10equiv)、dmso(5ml)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌12h。将固体滤掉。将粗产物通过flash-prep-hplc纯化，使用以下条件(intelflash-1)：柱，硅胶；流动相，h2o:acn＝40％；检测器，uv254nm。这得到呈白色固体的340mg(59％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.077min,lcms53:m/z＝445[m+1]。

步骤5：2-n-[6-甲氧基-5-[(3r)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入(3r)-3-[[(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(340mg，0.76mmol，1.00equiv)、二氯甲烷(5ml)、三氟乙酸(1ml)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色原油的1g(粗品)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.814min,lcms33:m/z＝345[m+1]。

步骤6：2-n-(6-甲氧基-5-[[(3r)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基]吡啶-3-基)-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

向50-ml圆底烧瓶中放入2-n-[6-甲氧基-5-[(3r)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg，0.29mmol，1.00equiv)、甲醇(5ml)、hcho(29mg，0.97mmol，1.00equiv)、nabh3cn(115mg，1.83mmol，6.00equiv)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将粗产物使用方法cnh4hco3通过prep-hplc纯化。这得到呈白色固体的55.8mg(54％)的标题化合物。

实例150：化合物644的合成

化合物644：2-n-[4-甲氧基-3-([[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]甲基)苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

步骤1：[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基][2-(吡咯烷-1-基)乙基]胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入甲醇(50ml)、2-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1g，5.52mmol，1.00equiv)、2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺(630mg，5.52mmol，1.00equiv)、nabh3cn(1g，15.91mmol，2.88equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用h2o/acn(10:1)的硅胶柱上。这得到呈黄色油状物的240mg(16％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.861min,lcms69:m/z＝280[m+1]。

步骤2：n-[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基]-n-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入二氯甲烷(10ml)、[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基][2-(吡咯烷-1-基)乙基]胺(240mg，0.86mmol，1.00equiv)、boc2o(281mg，1.29mmol，1.50equiv)、tea(261mg，2.58mmol，3.00equiv)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol，0.10equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用h2o/acn(1:1)的硅胶柱上。这得到呈黄色油状物的170mg(52％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.76min,lcms45:m/z＝380[m+1]。

步骤3：n-[(5-氨基-2-甲氧基苯基)甲基]-n-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入乙酸乙酯(10ml)、n-[(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基]-n-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.45mmol，1.00equiv)、雷尼镍(20mg)。将烧瓶用h2吹扫并维持。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的110mg(70％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.86min,lcms28:m/z＝350[m+1]。¹hnmr(300mhz,甲醇-d4)δ6.78(d,j＝8.5hz,1h),6.74–6.60(m,2h),4.41(s,2h),3.76(s,3h),2.57(d,j＝13.2hz,7h),1.85–1.74(m,5h),1.48(d,j＝17.1hz,9h)。

步骤4：n-[(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)甲基]-n-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入异丙醇(10ml)、n-[(5-氨基-2-甲氧基苯基)甲基]-n-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.31mmol，1.00equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(49mg，0.31mmol，0.99equiv)、三氟乙酸(61mg，0.54mmol，1.71equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到248mg(167％)的黄色油状物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝1.45min,lcms33:m/z＝471[m+1]。

步骤5：2-n-[4-甲氧基-3-([[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]甲基)苯基]-4-n,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入二氯甲烷(2ml)、n-[(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)甲基]-n-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(248mg，0.53mmol，1.00equiv)、三氟乙酸(2ml)。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(200mg)使用方法ctfa通过prep-hplc纯化。这得到呈灰白色固体的作为三氟乙酸的70.6mg(28％)的标题化合物。

实例151：化合物524的合成

化合物524：6-甲氧基-n-甲基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉-2-胺的合成

步骤1：2,2-二甲基-5-[(噁烷-4-基)羰基]-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入噁烷-4-甲酸(6g，46.10mmol，1.00equiv)、4-二甲基氨基吡啶(8.4g，68.76mmol，1.49equiv)、dcc(9.6g，46.53mmol，1.01equiv)、二氯甲烷(50ml)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(6.6g，45.79mmol，0.99equiv)。将所得溶液在0℃下搅拌1夜。将所得溶液用的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。这得到呈浅黄色固体的9.2g(78％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.422min,lcms34,m/z＝255[m+1]。

步骤2：3-(噁烷-4-基)-3-氧代丙酸甲酯的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入2,2-二甲基-5-[(噁烷-4-基)羰基]-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5g，19.51mmol，1.00equiv)、甲醇(20ml)。将所得溶液在60℃下搅拌1夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(31/69)的硅胶柱上。这得到呈灰白色液体的3.2g(88％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.735min,lcms34,m/z＝185[m-1]。¹hnmr:(300mhz,氯仿-d)δ4.08–3.96(m,2h),3.75(s,3h),3.52(s,2h),3.49–3.38(m,2h),2.79–2.65(m,1h),1.87–1.62(m,4h)。

步骤3：n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-3-(噁烷-4-基)-3-氧代丙酰胺：

向10-ml小瓶中放入3-(噁烷-4-基)-3-氧代丙酸甲酯(500mg，2.69mmol，1.00equiv)、alme3(0.4ml，3.00equiv)、甲苯(2ml)、4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(672mg，2.68mmol，1.00equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌48h。将所得溶液用的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。这得到呈棕色油状物的880mg(81％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.600min,lcms45,m/z＝405[m+1]。

步骤4：6-甲氧基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉-2-醇的合成

向100-ml圆底烧瓶中放入n-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-3-(噁烷-4-基)-3-氧代丙酰胺(1g，2.47mmol，1.00equiv)、硫酸(5ml)。将所得溶液在50℃下搅拌0.5h。将所得溶液用的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。这得到呈灰色固体的960mg(98％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.837min,lcms07,m/z＝387[m+1]。

步骤5：2-氯-6-甲氧基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉的合成：

向50-ml圆底烧瓶中放入6-甲氧基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉-2-醇(50mg，0.13mmol，1.00equiv)、磷酰三氯(2ml)。将所得溶液在110℃下搅拌2h。将所得溶液用的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。这得到呈灰色固体的38mg(73％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.758min,lcms45,m/z＝405[m+1]。¹hnmr:(300mhz,氯仿-d)δ7.39(s,1h),7.17(d,j＝13.9hz,2h),4.30–4.12(m,4h),4.02(s,3h),3.82–3.61(m,2h),3.49–3.34(m,1h),2.83–2.51(m,6h),2.32–1.68(m,10h)。

步骤6：6-甲氧基-n-甲基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉-2-胺的合成：

向10-ml小瓶中放入2-氯-6-甲氧基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉(300mg，0.74mmol，1.00equiv)、menh2-h2o(5g)。将所得溶液在100℃下搅拌48h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(165.1mg)使用方法dtfa通过prep-hplc纯化。这得到呈固体的165.1mg(43％)的标题化合物三氟乙酸。

实例152：化合物906的合成

化合物906：(2s)-1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成

步骤1：(2r)-1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

如针对化合物1038的合成，以(2r)-2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)环氧乙烷开始并且使用吡咯烷代替氮杂环丁烷。

步骤2：(2s)-1-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

向20-ml圆底烧瓶中放入(2r)-1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-醇(267mg，1.00mmol，1.00equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(157mg，1.00mmol，0.99equiv)、三氟乙酸(342mg，3.03mmol，3.02equiv)、ipa(10ml)。将所得溶液在8℃下搅拌1h。将固体通过过滤收集。将粗产物使用方法btfa通过prep-hplc纯化。这得到呈白色固体的12.3mg的标题化合物。

实例153：化合物1038的合成

化合物1038：(2r)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基)丙烷-2-醇的合成

步骤1：(2r)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙烷-2-醇的合成：

向40-ml圆底烧瓶中放入(2r)-2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)环氧乙烷(1g，4.44mmol，1.00equiv)、乙醇(10ml)、氯仿(10ml)、氮杂环丁烷(507mg，8.88mmol，1.50equiv)。将所得溶液在油浴中在75℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱上。这得到呈黄色固体的650mg(52％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.84min,lcms07:m/z＝283.15[m+1]。

步骤2：(2r)-1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-2-醇的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入(2r)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙烷-2-醇(600g，2.13mol，1.00equiv)、乙酸乙酯(50ml)、钯碳、氢。将所得溶液在20℃下搅拌1h。将固体滤掉。这得到呈黄色油状物的标题化合物400mg(75％)。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.35min,lcms15:m/z＝253.15[m+1]。

步骤3：(2r)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-5-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯氧基)丙烷-2-醇的合成：

向20-ml圆底烧瓶中放入(2r)-1-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-2-醇(400mg，1.59mmol，1.00equiv)、三氟乙酸(538mg，4.76mmol，3.00equiv)、ipa(8ml)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(199mg，1.26mmol，0.80equiv)。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌2h。将固体滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈粉红色固体的作为三氟乙酸的294.3mg(38％)的标题化合物。

实例154：化合物965的合成

化合物965：2-n-[3-([[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]氨基]甲基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成

步骤1：[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基][(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基]胺的合成：

向250-ml圆底烧瓶中放入2-(氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-胺(500mg，4.99mmol，1.00equiv)、dce(50ml)中的2-甲氧基-5-硝基苯甲醛(905mg，5.00mmol，1.00equiv)并在25℃下搅拌15min。然后添加nabh(oac)3(6.36g)并在25℃下搅拌2h。将所得溶液用3x30ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的500mg(38％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.726min,lcms07:m/z＝266[m+1]。

步骤2：3-((2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基氨基)甲基)-4-甲氧基苯胺的合成：

向用氮惰性气氛吹扫并维持的100-ml圆底烧瓶中放入雷尼镍(100mg)、[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基][(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲基]胺(400mg，1.51mmol，1.00equiv)、甲醇(50ml)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。将所得溶液过滤并在真空下浓缩。这得到呈黄色油状物的200mg(56％)的标题化合物。

分析数据：lc-ms:(es,m/z):rt＝0.285min,lcms15:m/z＝236[m+1]。

步骤3：2-n-[3-([[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]氨基]甲基)-4-甲氧基苯基]-4-n-甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：

向100-ml圆底烧瓶中放入3-([[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]氨基]甲基)-4-甲氧基苯胺(100mg，0.42mmol，1.00equiv)、2-氯-n,6-二甲基嘧啶-4-胺(67mg，0.43mmol，1.00equiv)、三氟乙酸(97mg，0.86mmol，2.02equiv)、ipa(10ml)。将所得溶液在80℃下搅拌3h。将所得溶液用3x10ml的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并在真空下浓缩。将粗产物使用方法cnh4hco3通过prep-hplc纯化。这得到呈浅棕色固体的75.8mg(52％)的标题化合物。

实例155：用于化合物纯化的hplc方法

方法a.柱：intelflash-1，c18硅胶；检测器，uv254nm

a.流动相，h2o/acn

ameoh。流动相，甲醇

agrad。(intelflash-1)：流动相，h2o/acn＝100/0，在30min内增加到h2o/acn＝30/70

a1:1。流动相，acn/h2o＝1/1

adcm/meoh。流动相，dcm/meoh

aea/pe。流动相，ea/pe

方法b.柱，xbridgeprepc18obd柱，30x100mm，5um；检测器，uv254nm

bhcl。流动相，水(0.05％hcl)和acn(梯度)

btfa。流动相，水(0.05％tfa)和acn(梯度)

方法c.柱，sunfireprepc18obd柱，19x150mm5um10nm；检测器，uv254/220nm

chcl。流动相，水(0.05％hcl)和acn(梯度)

ctfa。流动相，水(0.1％tfa)和can(梯度)

cnh3。流动相，水(0.05％nh3-h2o)和acn(梯度)

c.nh4hco3。流动相，含10mmolnh4hco3的水和acn(梯度)

方法d.柱，xselectcshprepc18obd柱，19x250mm，5um；检测器，uv254nm

dhcl。流动相，水(0.05％hcl)和acn(梯度)；

dtfa。流动相，水(0.06％tfa)和acn(梯度)；检测器254nm。

dnh3。流动相，水(0.05％)和acn(20.0％acn，在7min内达到60.0％)；检测器，uv220nm

dnh4hco3。流动相，含10mmolnh4hco3的水和can(梯度)

方法e.柱：xselectc18，19x150mm，5um；流动相a：水/0.05％hcl，流动相b：acn；检测器254nm。

方法f.柱：xbridgerp，19x150mm，5um；检测器254nm。

fhcl。流动相，水(0.05％hcl)和acn(梯度)

ftfa。流动相水(0.05％tfa)和acn(梯度)

方法g.柱：geminisonxc18axaipacked，21.2x150mm5um；检测器，uv254nm。

ghcl流动相，水(0.05％hcl)和acn(3.0％acn，在10min内达到10.0％)

gnh4hco3。流动相，含10mmolnh4hco3的水和acn(梯度)

方法h.柱：sunfireprepc18obd柱，10um，19x250mm；流动相，水(0.05％hcl)和甲醇(3.0％甲醇-在8min内达到20.0％)；检测器，uv254nm。

方法手性ic。柱：chiralpakic，2x25cm，5um；流动相，hex0.1％dea-和ipa-(保持25.0％ipa-在21min内)；检测器，uv220/254nm。

方法手性id。柱：chiralpakid-2，2x25cm，5um；流动相，hex(0.1％dea)-和乙醇-(保持50.0％乙醇-在14min内)；检测器，uv220/254nm

方法手性ib4。柱：chiralpakib4.6x250，5umhplcchiral-a(ib)001ib00ce-la026；流动相，hex(0.1％dea):etoh＝50:50；检测器，254nm

方法手性if。柱：chiralpakif，2x25cm，5um；流动相，hex(0.2％dea)-和ipa-(保持30.0％ipa-在22min内)；检测器，uv220/254nm

以类似方式合成其他化合物，并且表征数据列于下表ia和ib中。

表ia

表ib

实例156：生物活性测定

材料和设备：

将由维瓦公司(viva)合成的重组纯化的人ehmt2913-1193(55μm)用于所有实验。生物素化的组蛋白肽由生物肽公司(biopeptide)合成，并且hplc纯化至>95％纯度。链霉亲和素闪板(flashplate)和密封件购自珀金埃尔默公司(perkinelmer)，并且384孔v型底聚丙烯板购自葛莱娜公司(greiner)。³h标记的s-腺苷甲硫氨酸(³h-sam)获得自美国放射性标记化学品公司(americanradiolabeledchemicals)，比活性为80ci/mmol。未标记的sam和s-腺苷高半胱氨酸(sah)分别获得自美国放射性标记化学品公司和西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich)。在含0.1％tween的biotekelx-405中洗涤闪板。在topcount酶标仪(珀金埃尔默公司)上读取384孔闪板和96孔过滤器结合板。在freedomevo(帝肯公司(tecan))上进行化合物连续稀释，并且使用thermoscientificmatrixplatemate(赛默飞世尔公司(thermoscientific))点到测定板中。通过multidropcombi(赛默飞世尔公司)添加试剂混合物。

mda-mb-231细胞系购自atcc(马纳萨斯，弗吉尼亚州，美国)。rpmi/glutamax培养基、青霉素-链霉素、热灭活胎牛血清和d-pbs购自生命技术公司(lifetechnologies)(格兰德岛，纽约州，美国)。odyssey封闭缓冲液、800cw山羊抗小鼠igg(h+l)抗体和licorodyssey红外扫描仪购自美国内布拉斯加州林肯的拜力生物科技公司(licorbiosciences)。h3k9me2小鼠单克隆抗体(cat#1220)购自abcam公司(剑桥，马萨诸塞州，美国)。16％多聚甲醛购自电子显微镜科学公司(electronmicroscopysciences)(哈特菲尔德，宾夕法尼亚州，美国)。将mda-mb-231细胞维持在完全生长培养基(补充有10％v/v热灭活胎牛血清的rpmi)中并在5％co2下在37℃下进行培养。unc0638购自西格玛奥德里奇公司(圣路易斯，密苏里州，美国)。

用于在组蛋白肽底物上进行ehmt2酶测定的一般程序。使用dmso中的连续3倍稀释液在freedomevo(帝肯公司)上制备测试化合物的10点曲线，从2.5mm开始(化合物的最终最高浓度是50μm，并且dmso是2％)。使用thermoscientificmatrixplatemate(赛默飞世尔公司)将1μl等分试样的抑制剂稀释系列点在聚丙烯384孔v型底板(葛莱娜公司)中。100％抑制对照由1mm终浓度的产物抑制剂s-腺苷高半胱氨酸(sah，西格玛奥德里奇公司)组成。将化合物与40μl/孔的0.031nmehmt2(重组纯化的人ehmt2913-1193，维瓦公司)在1x测定缓冲液(20mmbicine[ph7.5]、0.002％tween20、0.005％牛皮明胶和1mmtcep)中孵育30分钟。添加10μl/孔的底物混合物，其包含测定缓冲液、³h-sam(³h标记的s-腺苷甲硫氨酸，美国放射性标记化学品公司，比活性为80ci/mmol)、未标记的sam(美国放射性标记化学品公司)和代表含有c-末端生物素(附加于c-末端酰胺封端的赖氨酸，由生物肽公司合成并hplc纯化至大于95％纯度)的组蛋白h3残基1-15的肽以使反应开始(两种底物都以其各自的km值存在于最终反应混合物中，一种称为“平衡条件(balancedconditions)”的测定形式)。将反应物在室温下孵育60分钟并且用10μl/孔的400μm未标记的sam淬灭，60分钟后转移至384孔链霉亲和素闪板(珀金埃尔默公司)中并在含0.1％tween的biotekelx-405孔洗涤器中洗涤。在topcount酶标仪(珀金埃尔默公司)上读取384孔闪板。

用于mda-mb-231hek9me2细胞内western测定的一般程序。将化合物(100nl)直接添加到384孔细胞板中。将mda-mb-231细胞(atcc)以每孔3,000个细胞的浓度接种在聚-d-赖氨酸包被的384孔细胞培养板中的测定培养基(补充有10％v/v热灭活胎牛血清和1％青霉素/链霉素的rpmi/glutamax，生命技术公司)中，每孔50μl。将板在37℃、5％co2下孵育48小时(bdbiosciences356697)。将板在室温下孵育30分钟，并且然后在37℃、5％co2下再孵育48小时。孵育后，向板中中添加50μl/孔的pbs中的8％多聚甲醛(电子显微镜科学公司)并在室温下孵育20分钟。将板转移至biotek406板洗涤器中并用100μl/孔的洗涤缓冲液(含0.3％tritonx-100(v/v)的1xpbs)洗涤2次。接下来，向每个板中添加60μl/孔的封闭缓冲液(拜力生物科技公司)并在室温下孵育1小时。除去封闭缓冲液，并且添加20μl的单克隆一抗α-h3k9me2(abcam公司)(在含0.1％tween20(v/v)的odyssey缓冲液中以1∶800稀释)，并且将板在4℃下孵育过夜(16小时)。将板用100μl/孔的洗涤缓冲液洗涤5次。接下来，添加20μl/孔的二抗(在含0.1％tween20(v/v)的odyssey缓冲液中的1∶500800cw驴抗小鼠igg(h+l)抗体(拜力生物科技公司)、1∶1000draq5(细胞信号传导技术公司(cellsignalingtechnology)))并在室温下孵育1小时。将板用100μl/孔的洗涤缓冲液洗涤5次，然后用100μl/孔的水洗涤2次。允许板在室温下干燥，然后在licorodyssey红外扫描仪(拜力生物科技公司)上成像，其测量700nm和800nm波长下的积分强度。对700和800通道进行扫描。

％抑制计算。首先，通过以下确定每个孔的比率：

每个板包括仅dmso处理(最小抑制)的14个对照孔以及用对照化合物unc0638(背景孔)处理的最大抑制的14个对照孔(背景孔)。

计算每个孔的比值的平均值并且用来确定板中的每个测试孔的抑制百分比。对于总共10个测试浓度在dmso中将对照化合物连续稀释三倍，从1μm开始。抑制百分比计算为：

每个化合物浓度使用三个重复的孔来产生ic50曲线。ic50是如从剂量反应曲线内插的测量的甲基化被抑制50％时的化合物浓度。使用非线性回归(可变斜率-四参数拟合模型)通过以下公式计算ic50值：

其中顶部值(top)固定为100％并且底部值(bottom)固定为0％，[i]＝抑制剂浓度，ic50＝半数最大抑制浓度，并且n＝希尔斜率。

ic50值列于下表ii-vii中(“a”意指ic50＜100nm；“b”意指范围在100nm与1μm之间的ic50；“c”意指范围在＞1μm与10μm之间的ic50；“d”意指ic50＞10μm；“nd”意指未确定)。

表ii

表iii

表iv

表v

表vi

表vii

实例157：生物活性测定

以下程序以及图1a-1d、2和3描述了用本文定义的ehmt2抑制剂处理细胞后胎儿血红蛋白的诱导。

细胞培养

通过ficoll梯度从健康供体的全血中分离外周血单核细胞(pbmc)。然后从pbmc级分中磁性分离cd34+细胞。使用giarratana等人(blood[血液]2011)描述的3阶段培养方法的前两周，使细胞在体外向红细胞谱系分化14天。分离后，将细胞以1x10⁵个细胞/ml的密度接种在阶段1培养基中。在第7天，将细胞以1:5的比率分割(split)到阶段2培养基中。

药物处理

将化合物溶解在二甲亚砜(dmso)中，并且制备1μm储液并以1:3系列稀释以产生11点剂量曲线。100％dmso作为对照。在第1天将化合物稀释液作为1:1000稀释液添加到细胞中。将dmso同样地添加到对照细胞中，终浓度为0.001％。在上述细胞分割后，在第7天重新添加化合物稀释液和dmso。

流式细胞术

在第14天，将约10⁶个细胞固定，透化并针对细胞表面标志物cd235a、cd71、人胎儿血红蛋白、人组蛋白3和二甲基赖氨酸9组蛋白3染色。

rt-qpcr

在第14天，将约10⁶个细胞沉淀。通过传统的旋转柱方法分离rna，并且通过2步rt-qpcr进行基因表达分析。使用编码人球蛋白hba、hbb和hbg中的每种的质粒产生标准曲线，并且用于计算各球蛋白拷贝数。添加hbb和hbg以计算总β基因座球蛋白拷贝。报告的结果代表％hbg/总mrna拷贝。

质谱

在第14天，将约10⁶个细胞沉淀。将蛋白质分离，消化并通过lc-prm质谱分析定量。球蛋白特异性标记肽用于定量各球蛋白。添加hbb和hbg以计算总β基因座球蛋白水平。报告的结果代表％hbg/总蛋白质。

k9赖氨酸二甲基化的细胞内western(icw)与荧光激活细胞分选(fac)数据之间以及k9赖氨酸二甲基化的荧光激活细胞分选数据与含有胎儿血红蛋白的细胞(hbf+细胞)的百分比之间存在良好的相关性，如图1a-1d所示。如图2和3所示，所有测试的化合物在mrna和蛋白质水平上都显示约30％hbb-γ/总β-球蛋白，蛋白质与mrna数据之间的相关性为1:1。在效力、靶标接合(engagement)与hbf+细胞诱导之间观察到良好的相关性。更有效的化合物显示出更持久的hbb-γ诱导，这也与如通过fac分析观察到的hbf+细胞的持续诱导相关。数据表明，对于所有测试的ehmt2抑制剂，约30％hbf/总β-球蛋白的镰状细胞病(scd)相关水平可能是可实现的。以下程序以及图4和5描述了用本文定义的ehmt2抑制剂处理后mv4-11人急性单核细胞白血病细胞的抑制。

材料和设备：

mv-4-11白血病细胞购自atcc。imdm、fbs和calcein-am购自英杰公司(invitrogen)。平96孔板购自科宁公司(corning)，并且聚-d-赖氨酸96孔微板(黑色/透明)购自bdbiocoat公司。

如下制备化合物205的3倍连续稀释液(“3*化合物”)：将化合物205溶解在dmso中以得到10mm溶液，并保存在-20℃。

在dmso中3倍连续稀释化合物205，以得到浓度范围从5mm至0.25μm的溶液。

通过以下程序将3*化合物溶液添加到细胞板中：将1.2μl的化合物溶液转移至96孔板中，每孔中200μl的培养基，然后通过上下吸移充分混合，以在培养基中得到3*化合物。然后将培养基中的50μl的3*化合物转移至细胞板中。

第0天

在平底96孔板中，以1x10⁵个细胞/ml的密度每孔添加100μl的细胞。(注意：仅使用内部孔。将pbs放在所有外部孔中以避免内部孔的蒸发。)向每个孔添加50μl的3*化合物，使每孔的终体积为150μl。

第1-3天

将板孵育96小时。

第4天

将细胞在每个孔中上下吸移以混合。从每个孔中吸出20μl的细胞悬浮液并添加到v型底板中。将80μl的hbss添加到v型底板的每个孔中并混合。

接下来，吸出v型底板中的50μl的细胞悬浮液并添加到聚-d-赖氨酸包被的96孔板中。向其中添加含有2μmcalcein-am的50μl的hbss，使终浓度为1μm。允许细胞在室温下静置10分钟，然后离心以使细胞沉降在孔的底部。

然后将板在培养箱中再孵育40分钟以加载calceinam并使细胞有更多的附着时间。

取出板并在acumen读板器上读取，并且计算细胞数(考虑稀释因子)。通过计算总活细胞计数来分割主板，并且将细胞在每个孔中上下吸移以混合。然后，从每个孔中吸出细胞悬浮液并添加到v型底板中。

将板以1100rpm离心5分钟，然后除去培养基(小心不要扰乱细胞沉淀)。

然后将沉淀重悬于200μl新鲜培养基中。通过上下吸移将细胞在每个孔中混合，然后从每个孔中吸出100μl的细胞悬浮液并添加到新的96孔平底板中，并且添加50μl的3*化合物溶液。

第4-6天

将板孵育72小时。

第7天

将细胞在每个孔中上下吸移以混合。从每个孔中吸出20μl的细胞悬浮液并添加到v型底板中。将80μl的hbss添加到v型底板的每个孔中并混合。

接下来，吸出v型底板中的40μl的细胞悬浮液并添加到聚-d-赖氨酸包被的96孔板中。向其中添加含有2μmcalcein-am的40μl的hbss，使终浓度为1μm。允许细胞在室温下静置10分钟，然后离心以使细胞沉降在孔的底部。

然后将板在培养箱中再孵育40分钟以加载calceinam并使细胞有更多的附着时间。

取出板并在acumen读板器上读取，并且计算细胞数(考虑稀释因子)。通过计算总活细胞计数来分割主板，并且将细胞在每个孔中上下吸移以混合。然后，从每个孔中吸出1.2*的计算的细胞悬浮液并添加到v型底板中。

将板以1100rpm离心5分钟，然后除去培养基(小心不要扰乱细胞沉淀)。

然后将沉淀重悬于120μl新鲜培养基中。通过上下吸移将细胞在每个孔中混合，然后从每个孔中吸出100μl的细胞悬浮液并添加到新的96孔平底板中，并且添加50μl的3*化合物溶液。第7-10天

将板孵育96小时。

第11天

将细胞在每个孔中上下吸移以混合。从每个孔中吸出20μl的细胞悬浮液并添加到v型底板中。将80μl的hbss添加到v型底板的每个孔中并混合。

接下来，吸出v型底板中的50μl的细胞悬浮液并添加到聚-d-赖氨酸包被的96孔板中。向其中添加含有2μmcalcein-am的50μl的hbss，使终浓度为1μm。允许细胞在室温下静置10分钟，然后离心以使细胞沉降在孔的底部。

然后将板在培养箱中再孵育40分钟以加载calceinam并使细胞有更多的附着时间。

取出板并在acumen读板器上读取，并且计算细胞数(考虑稀释因子)。通过计算总活细胞计数来分割主板，并且将细胞在每个孔中上下吸移以混合并减少由吸移引起的变化。然后，从每个孔中吸出1.2*的计算的细胞悬浮液并添加到v型底板中。

将板以1100rpm离心5分钟，然后除去培养基(小心不要扰乱细胞沉淀)。

然后将沉淀重悬于120μl新鲜培养基中。通过上下吸移将细胞在每个孔中混合，然后从每个孔中吸出100μl的细胞悬浮液并添加到新的96孔平底板中，并且添加50μl的3*化合物溶液。

第11-13天

将板孵育72小时。

第14天

将细胞在每个孔中上下吸移以混合。从每个孔中吸出20μl的细胞悬浮液并添加到v型底板中。将80μl的hbss添加到v型底板的每个孔中并混合。

接下来，吸出v型底板中的40μl的细胞悬浮液并添加到聚-d-赖氨酸包被的96孔板中。向其中添加含有2μmcalcein-am的40μl的hbss，使终浓度为1μm。允许细胞在室温下静置10分钟，然后离心以使细胞沉降在孔的底部。

然后将板在培养箱中再孵育40分钟以加载calceinam并使细胞有更多的附着时间。

取出板并在acumen读板器上读取，并且计算细胞数(考虑稀释因子)。

如下计算第4天、第7天、第11天和第14天的生长：计算第4天至第7天、第7天至第11天和第11-14天的分割因子。分割因子是第x天(4、7或11)的活细胞数/ml除以细胞分割回的密度。

对于从第4天至第7天的细胞生长，将第7天的活细胞/ml密度乘以第4天的分割因子。

对于从第7天至第11天的细胞生长，将第11天的活细胞/ml密度乘以第4天和第7天的分割因子。

对于从第11天至第14天的细胞生长，将第14天的活细胞/ml密度乘以第4天、第7天和第11天的分割因子。

在半对数图上绘制生长(y轴上是以log计的活细胞/ml，并且x轴上是天数)

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