本发明涉及化学制药领域，更具体的是涉及一种制备ag-041r的新方法。
背景技术：
ag-041r是一种新型促胃泌素受体拮抗剂和软骨修复剂，化学名为(r)-2-(1-(2,2-二乙氧基)-2-氧-3-(3-对甲苯基-脲基)吲哚啉-3-基)-n-对甲苯基-乙酰胺，其化学结构(见下式)中因含一个r手性中心，而具有良好药代动力学特性，如显著诱导软骨形成及抑制脂肪生成。
该化合物的制备在文献中已有报道。emura等在j.org.chem.[2006,71,8559–8564]中公开了一种以3-肟取代氧化吲哚为起始原料制备ag-041r的方法。该方法中涉及到低温反应，成本较高，不利于大规模生产。
iwabuchi等在j.org.chem.[2009,74,7522–7524]中报道了一种螺环化后开环制备ag-041r的方法。但该方法中使用了过渡金属作为催化剂，且过程中使用到氧化剂o3和超低温条件(-78℃)，使其规模化生产受到限制。
shibasaki等在j.am.chem.soc.[2010,132,1255–1257]中公开了一种利用一种双金属中心配合物手性催化剂不对称催化2-(n-保护基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸烷基酯与偶氮化合物最终合成ag-041r的方法，但过程中涉及到过渡金属催化和铑碳还原，经济成本过高，不利于大规模生产；此外此过中最后一步反应的收率极低，不便于工业化生产。
shibata等在chem.eur.j.[2012,18,9276–9280]中报道了以硫酯取代的氧化吲哚合成得到ag-041r的方法，该方法需用到丙二酸单硫酯和10倍当量的金属镁试剂，毒性较大，经济成本较高，难以规模化。
以上合成方法普遍存在合成方法危险程度高、能耗大、原辅料价格昂贵、设备要求高以及收率普遍很低的技术问题，使得这些合成方法不适合用于大规模生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服了现有技术中的合成方法危险程度高、能耗大、原辅料价格昂贵、设备要求高、工艺操作复杂以及产物收率和纯度普遍很低的缺陷，本发明提供了一种制备ag-041r的新方法。
本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下方案所示。(以下方案仅为示意，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明的限制)。
本发明提供了一种制备ag-041r的新方法，其包括以下步骤：
s1：将r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯与第一碱性物质置于第一溶剂中，分批加入氨基保护剂，冰浴搅拌，之后在一定温度下进行反应，待反应停止后，将反应液依次进行洗涤、干燥、抽滤、浓缩、真空干燥处理得到中间体ⅴ。
s2：将所述中间体ⅴ、第二碱性物质、溴乙醛缩二乙醇置于第二溶剂中，进行搅拌反应，待反应停止后，将反应液依次进行洗涤、干燥、抽滤、浓缩、真空干燥处理得到中间体ⅳ。
s3：将所述中间体ⅳ、对甲基苯胺以及第三碱性物质置于第三溶剂中，冰浴搅拌下进行酰胺化反应，待停止反应后，减压浓缩，将反应液依次进行洗涤、干燥、抽滤、浓缩、真空干燥处理得到中间体ⅲ。
s4：将所述中间体ⅲ与催化剂置于第四溶剂中，通入氢气进行反应，过滤除去催化剂，减压浓缩，真空干燥得到中间体ⅱ。
s5：将所述中间体ⅱ与对甲苯异氰酸酯置于第五溶剂中，室温下搅拌反应，反应停止后，将反应液依次进行洗涤、干燥、抽滤、浓缩、真空干燥处理得到目标产物。
进一步地，s1步骤中，在0～25℃温度范围内分批加入氨基保护试剂，冰浴搅拌0.8～2h，之后温度保持在18～25℃反应0.6～2h，停止反应；s2步骤中，所述搅拌反应是在温度保持在95～120℃并搅拌反应7～9h；s3步骤中，冰浴搅拌进行酰胺化反应，反应时间为7～9h；s4步骤中，在通入氢气进行反应时，氢气的压力维持在0.05～0.4mpa，反应时间为4～6h；s5步骤中，室温搅拌的时间为1.5～3h。需要说明的是此处0～25℃温度范围内即整个氨基保护剂的添加过程中，温度维持在25℃及以下范围内。
优选地，还原氢解合适氢气氛围为0.1mpa及以上。此处需要说明的是氢气的压力低于0.1mpa时仍有足够的反应活性，但通常会延长反应时间。
该方法以r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯ⅵ为起始原料，对3-氨基进行保护得到中间体ⅴ；中间体ⅴ与溴乙醛缩二乙醇反应得到中间体ⅳ；中间体ⅳ进行酰胺化反应得到中间体ⅲ；中间体ⅲ脱去氨基保护基得到中间体ⅱ；中间体ⅱ与异氰酸酯反应得到目标产物ag-041r。
进一步地，第一溶剂为卤代烷类溶剂或/和醚类溶剂。此处第一溶剂包含但不限于：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷和1,2-二溴乙烷等；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚等；芳烃，如甲苯、苯和二甲苯等工业上常用的有机溶剂。优选常用下列芳烃之一或一种以上的任意组合，如甲苯、苯。中间体vi质量用量与第一溶剂的体积用量为重量体积比的0.1～1。此处需要说明的是重量体积比含义为1g/10ml。
第二溶剂为偶级溶剂。第二溶剂选自乙腈、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和n,n-二甲基乙酰胺等偶极溶剂中的一种或几种。作为优选地，常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，如乙腈，n,n-二甲基甲酰胺。中间体ⅴ质量用量与第二溶剂的体积用量为重量体积比的0.1～1。
第三溶剂为醇类试剂。第三溶剂选自醇类试剂，如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异戊醇、丙烯醇、环己醇等c1-c10的各级醇(伯醇、仲醇及叔醇)中的任意一种。优选地，第三溶剂包括醇类试剂和水，醇类试剂中加水可有利于反应进行，其中水和醇类试剂两种溶剂的体积比在0-99.9％，优选3％-15％。优选常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，如甲醇、异丙醇、水之间的组合。
中间体ⅳ质量用量与第三溶剂的体积用量为重量体积比的0.1～1。
第四溶剂包括醇类试剂和有机酸试剂/酸性溶液。第四溶剂选自醇类试剂，如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异戊醇、丙烯醇、环己醇等c1-c10的各级醇(伯醇、仲醇及叔醇)中的任意一种。其中，加入酸性溶液或有机酸试剂有利于反应进行，此处的酸性溶液包括无机酸水溶液或有机溶液，如：盐酸、硫酸，有机酸试剂如甲酸、乙酸等；优选下列醇类试剂和酸性溶液/有机酸试剂任意体积组合，如甲醇、乙醇、甲酸、乙酸之间的组合。中间体ⅲ质量用量与第四溶剂的体积用量为重量体积比的0.1～1。
第五溶剂选自卤代烷类溶剂、芳烃溶剂、酯类溶剂中的任意一种或几种。其中卤代烷类溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和1,2-二溴乙烷等溶剂；其中芳烃溶剂包括甲苯、苯和二甲苯等溶剂；其中酯类溶剂包括乙酸乙酯和乙酸丁酯等工业上常用的有机溶剂。优选常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸丁酯。中间体ⅱ质量用量与第五溶剂的体积用量为重量体积比的0.1～1。
进一步地，氨基保护试剂为氯化苄，对甲氧基苄基氯，3,5-二甲氧基氯化苄，氯甲酸苄酯，二碳酸二叔丁酯，芴甲氧羰酰氯，烯丙氧羰酰氯，2-(三甲基硅基)乙氧羰氧酰氯，甲氧羰酰氯，乙氧羰酰氯，对甲苯磺酰氯，三苯甲基氯中的任意一种。
进一步地，r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯与氨基保护剂用量的摩尔比值为1:1～3，优选为1:1.2。
进一步地，s1步骤中，第一碱性物质选自无机碱或有机碱，无机碱为碱金属化合物、碱土金属化合物中的任意一种或几种，有机碱为三级胺。
具体地，此处无机碱包括但不限于其中一种或几种地任意组合，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁等碱金属及碱土金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙等碱金属及碱土金属碳酸盐。有机碱包括三乙胺、三正丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(dmap)和嘧啶等三级胺。优选有机碱，如三乙胺、三正丁胺和吡啶。
具体地，第一碱性物质用量为r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯摩尔用量的1.1倍及以上为佳。r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯与第一碱性物质用量的摩尔比值为1:1～3，优选为1:1.2。
s2步骤中的第二碱性物质为金属醇盐或碱金属类无机碱。金属醇盐包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等有机碱，碱金属类无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。
中间体ⅴ与第二碱性物质用量的摩尔比值为1：1～3，优选为1:1.2：
s3步骤中的第三碱性物质为有机碱或无机碱。具体地，无机碱包括但不限于碱金属化合物和碱土金属化合物，碱金属/碱土金属化合物包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁等碱金属及碱土金属氢氧化物以及碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙等碱金属及碱土金属碳酸盐；有机碱包括dmap、吡啶、嘧啶和三乙胺、三正丁胺等三级胺。本发明中优选无机碱，如碳酸钠、碳酸锂。
中间体ⅳ与第三碱性物质用量的摩尔比值为1：1～3，优选为1:1.2。
进一步地，s4步骤中的所述催化剂包括钯碳、铂碳、raneycu、raneyni(w-2～w-7型)、raneyco和掺杂重金属的镍、四三苯基膦钯，四羰基镍，三丁基锡氢，三甲基碘硅烷，氢氧化钯，硝酸铈铵中的任意一种。优选钯碳催化剂。
进一步地，催化剂与中间体ⅲ的质量比为1～20％。此处需要说明的是，1％及以上为本发明的优选方案，低于1％仍有足够的反应活性，但通常会延长反应时间。
进一步地，s5步骤中，中间体ⅱ与对甲苯异氰酸酯用量的摩尔比值为1:1～3，优选为1:1.2。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供的一种制备ag-041r的新方法，以3-氨基氧化吲哚为起始原料，整个工艺过程中对于温度、压强以及反应条件的要求可在常规设备上进行操控，在不使用高温、超低温、高压等苛刻条件下便能以较高的收率得到目标产物ag-041r，该工艺对设备要求较低，所需能耗低，利于节能减排和成本投入；此外本发明提供的制备方法中避免使用价格昂贵的过度金属催化剂的同时亦保证在制备ag-041r过程中具有较高的产率和产物浓度，通过优化合成路线以降低了生产过程中的成本投入；
(2)溴乙醛缩乙二醇反应步骤之前，通过加入氨基保护剂对伯胺进行保护，大大提高了该步反应的收率，进而提高了整条工艺路线的总收率；
(3)本发明提供的方法中各个步骤的工艺操作简单，各个步骤中得到的反应物能够通过简单常规的方法进行处理、提纯，降低各阶段产物分离提纯过程中的难度，从而适用于大规模的工业化生产。
具体实施方式
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
s1步骤：
实施例1
2l的三口瓶中加入r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯110g(0.5mol)、三乙胺50.6g(0.5mol)、1l二氯甲烷，在0～25℃的温度范围内分批加入氯甲酸苄酯84.8g(0.5mol)，之后冰浴搅拌0.8h，接着于18℃反应0.6h，停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相，然后加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物170.3g，收率96.2％。
实施例2
2l的三口瓶中加入r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯110g(0.5mol)、三正丁胺101.9g(0.55mol)、1l二氯甲烷，在0～25℃的温度范围内分批加入氯化苄69.6g(0.55mol)，之后冰浴搅拌1h，接着于20℃反应0.8h，停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物169.6g，收率95.8％。
实施例3
2l的三口瓶中加入r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯110g(0.5mol)、吡啶47.3g(0.6mol)、1l二氯甲烷，在0～25℃的温度范围内分批加入对甲氧基苄基氯94g(0.6mol)。之后冰浴搅拌1.3h，接着于23℃反应1h，停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物171.9g，收率97.1％。
实施例4
2l的三口瓶中加入r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯110g(0.5mol)，三乙胺101.2g(1.0mol)，1l三氯甲烷，在0～25℃的温度范围内分批加入二碳酸二叔丁酯218.2g(1.0mol)。之后冰浴搅拌1.5h，接着于25℃反应1.5h，停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物165.5g，收率93.5％。
实施例5
2l的三口瓶中加入r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯110g(0.5mol)、三乙胺152.2g(1.5mol)、1l四氢呋喃，在0～25℃的温度范围内分批加入甲氧羰酰氯141g(1.5mol)，之后冰浴搅拌1.5h，接着于25℃反应1.6h，停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物167.7g，收率94.7％。
实施例6：
2l的三口瓶中加入r-2-(3-胺基-2-氧吲哚啉-3-基)乙酸甲酯110g(0.5mol)，三乙胺60.76g(0.6mol)，1l甲苯，在0～25℃的温度范围内分批加入三苯甲基氯223g(0.8mol)。之后冰浴搅拌2h，接着于25℃反应2h，停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物171.0g，收率96.6％。
s2步骤：
实施例7
2l的三口瓶中加入中间体ⅴ141.6g(0.4mol)、溴乙醛缩二乙醇78.4g(0.4mol)、叔丁醇钾45.1g(0.4mol)，1ln,n-二甲基乙酰胺、95℃下搅拌反应7h，停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物164.9g，收率87.7％。
实施例8
2l的三口瓶中加入中间体ⅴ141.6g(0.4mol)，溴乙醛缩二乙醇86.2g(0.44mol)，乙醇钠30.0g(0.44mol)，1ln,n-二甲基乙酰胺。100℃下搅拌反应8h。停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物156.4g，收率83.2％。
实施例9
2l的三口瓶中加入中间体ⅴ141.6g(0.4mol)，溴乙醛缩二乙醇94.1g(0.48mol)，叔丁醇钠46.7g(0.48mol)，1ln,n-二甲基乙酰胺。110℃下搅拌反应8.3h。停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物162.3g，收率86.3％。
实施例10
2l的三口瓶中加入中间体ⅴ141.6g(0.4mol)，溴乙醛缩二乙醇156.7g(0.8mol)，叔丁醇钾89.8g(0.8mol)，1ln,n-二甲基甲酰胺。120℃下搅拌反应8.5h。停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物164.1g，收率87.3％。
实施例11
2l的三口瓶中加入中间体ⅴ141.6g(0.4mol)，溴乙醛缩二乙醇235.1g(1.2mol)，叔丁醇钾134.7g(1.2mol)，1l二甲亚砜。120℃下搅拌反应9h。停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物150.6g，收率80.1％。
实施例12
2l的三口瓶中加入中间体ⅴ141.6g(0.4mol)，溴乙醛缩二乙醇86.2g(0.44mol)，叔丁醇钾49.4g(0.44mol)，1ln,n-二甲基乙酰胺。120℃下搅拌反应8h。停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，真空干燥得产物162.6g，收率86.5％。
s3步骤：
实施例13
2l的三口瓶中加入中间体ⅳ141.1g(0.3mol)，对甲基苯胺32.1g(0.3mol)，氢氧化钾16.8g(0.3mol)，1l乙醇/水(10:1)。冰浴下搅拌反应7h。停止反应，减压浓缩，加入1l乙酸乙酯，用水(1lx3)洗涤有机相，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得产物150.9g，收率89.6％。
实施例14
2l的三口瓶中加入中间体ⅳ141.1g(0.3mol)，对甲基苯胺35.3g(0.33mol)，氢氧化钠14.4g(0.36mol)，1l乙醇/水(10:1)。冰浴下搅拌反应8h。停止反应，减压浓缩，加入1l乙酸乙酯，用水(1lx3)洗涤有机相，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得产物147.2g，收率87.4％。
实施例15
2l的三口瓶中加入中间体ⅳ141.1g0.3mol，对甲基苯胺38.5g(0.36mol)，碳酸钾49.8g(0.36mol)，1l乙醇/水(10:1)。冰浴下搅拌反应8h。停止反应，减压浓缩，加入1l乙酸乙酯，用水(1lx3)洗涤有机相，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得产物141.6g，收率84.1％。
实施例16
2l的三口瓶中加入中间体ⅳ141.1g(0.3mol)，对甲基苯胺64.2g(0.6mol)，氢氧化钾36.7g(0.6mol)，1l甲醇/水(10:1)。冰浴下搅拌反应8.5h。停止反应，减压浓缩，加入1l乙酸乙酯，用水(1lx3)洗涤有机相，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得产物148.5g，收率88.2％。
实施例17
2l的三口瓶中加入中间体ⅳ141.1g(0.3mol)，对甲基苯胺96.2g(0.9mol)，氢氧化钾50.5g(0.9mol)，1l异丙醇/水(10:1)。冰浴下搅拌反应9h。停止反应，减压浓缩，加入1l乙酸乙酯，用水(1lx3)洗涤有机相，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得产物145.8g，收率86.6％。
s4步骤：
实施例18
2l的三口瓶中加入中间体ⅲ112.2g(0.2mol)，钯碳1.12g，1l乙醇，通入氢气反应5h，氢气的压强保持在0.05mpa，过滤除去催化剂，减压浓缩，真空干燥得产物81.9g，收率95.8％。
实施例19
2l的三口瓶中加入中间体ⅲ112.2g(0.2mol)，铑碳3.35g，1l乙醇，通入氢气反应5h，氢气的压强保持在0.1mpa，过滤除去催化剂，减压浓缩，真空干燥得产物82.5g，收率96.5％。
实施例20
2l的三口瓶中加入中间体ⅲ112.2g(0.2mol)，铂碳5.6g，1l乙醇，通入氢气反应5h，氢气的压强保持在0.2mpa，过滤除去催化剂，减压浓缩，真空干燥得产物83.1g，收率97.2％。
实施例21
2l的三口瓶中加入中间体ⅲ112.2g(0.2mol)，铑碳7.8g，1l甲醇，通入氢气反应5h，氢气的压强保持在0.3mpa，过滤除去催化剂，减压浓缩，真空干燥得产物78.7g，收率92.1％。
实施例22
2l的三口瓶中加入中间体ⅲ112.2g(0.2mol)，铑碳10.3g，1l丙醇，通入氢气反应5h，氢气的压强保持在0.4mpa，过滤除去催化剂，减压浓缩，真空干燥得产物78.1g，收率91.3％。
实施例23
2l的三口瓶中加入中间体ⅲ112.2g(0.2mol)，铑碳11.2g，1l正丁醇，通入氢气反应5h，氢气的压强保持在0.1mpa，过滤除去催化剂，减压浓缩，真空干燥得产物79.7g，收率93.2％。
s5步骤：
实施例24
1l的三口瓶中加入中间体ⅱ42.7g(0.1mol)，对甲苯异氰酸酯13.3g(0.1mol)，500ml二氯甲烷。室温下搅拌反应1.5h。停止反应，减压浓缩，用水(500mlx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得目标产物52.9g，收率94.4％，产物ee值>99％。。
实施例25
1l的三口瓶中加入中间体ⅱ42.7g(0.1mol)，对甲苯异氰酸酯14.6g(0.11mol)，500ml1,2-二氯甲烷。室温下搅拌反应2h。停止反应，减压浓缩，用水(500mlx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得目标产物52.6g，收率93.8％，产物ee值>99％。
实施例26
1l的三口瓶中加入中间体ⅱ42.7g(0.1mol)，对甲苯异氰酸酯15.9g(0.12mol)，500ml三氯甲烷。室温下搅拌反应2.5h。停止反应，减压浓缩，用水(500mlx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得目标产物53.1g，收率94.7％，产物ee值>99％。
实施例27
1l的三口瓶中加入中间体ⅱ42.7g(0.1mol)，对甲苯异氰酸酯26.5g(0.2mol)，500ml甲苯。室温下搅拌反应3h。停止反应，减压浓缩，用水(500mlx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得目标产物52.1g，收率92.9％，产物ee值>99％。
实施例28
1l的三口瓶中加入中间体ⅱ42.7g(0.1mol)，对甲苯异氰酸酯39.8g(0.3mol)，500ml乙酸乙酯。室温下搅拌反应2h。停止反应，减压浓缩，用水(500mlx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得目标产物50.7g，收率90.4％，产物ee值>99％。
实施例29
1l的三口瓶中加入中间体ⅱ42.7g(0.1mol)，对甲苯异氰酸酯14.6g(0.11mol)，500ml乙酸丁酯。室温下搅拌反应2h。停止反应，减压浓缩，用水(500mlx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，真空干燥得目标产物53.3g，收率95.2％，产物ee值>99％。
对比例1
1l的三口瓶中加入(r)-甲基-2-(3-氨基-2-氧化吲哚-3-基)乙酸酯44g(0.2mol)，对甲苯异氰酸酯32g(0.24mol)，500ml乙腈。室温下搅拌反应5h。停止反应，减压浓缩，用水(500mlx3)洗涤反应液，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得目标产物65.2g，收率80％。
对比例2
2l的三口瓶中加入(r)-甲基-2-(2-氧-3-(3-对甲苯基)脲基)吲哚啉-3-基)乙酸酯65.2g(0.18mol)，溴乙醛缩二乙醇176.3g(0.9mol)，叔丁醇钾40.4g(0.36mol)，1ln,n-二甲基乙酰胺。100℃下搅拌反应12h。停止反应，用水(1lx3)洗涤反应液，保留有机相。加入100g无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得产物16.9g，收率20％。
对比例3
1l的三口瓶中加入(r)-甲基-2-(1-(2,2-二乙氧乙基)-2-氧-3-(3-(对甲苯基)脲基)吲哚啉-3-基)乙酸酯16.9g(0.07mol)，对甲基苯胺11.8g(0.11mol)，氢氧化钾4.8g(0.09mol)，0.5l乙醇/水(10:1)。冰浴下搅拌反应12h。停止反应，减压浓缩，加入0.5l二氯甲烷，用水(0.5lx3)洗涤有机相，保留有机相。加入50g无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得产物30.5g，收率80.1％。