本发明属于有机合成技术领域及药物应用技术领域，尤其是一种哮喘药物fevipiprant的简洁合成方法。
背景技术：
氮杂吲哚，是吲哚、嘌呤等的生物电子等排体。该分子中sp2-杂化的n原子置换了吲哚母环7-位上的c原子，使7-氮杂吲哚具有不同于吲哚的物理化学性质，如1-位n的酸性(也为氢键供体)和3-位c的亲核性有所增强，以及7-位n原子成为氢键受体。7-氮杂吲哚被广泛地用做化学探针和药物。例如，已上市药物vemurafenib，iii期临床药物fevipiprant以及pexidartinib均含有7-氮杂吲哚结构。其中，fevipiprant用于治疗中至重度哮喘和特应性皮炎。一项临床二期试验表明fevipiprant用药12周后，其痰嗜酸性粒细胞数下降数量为安慰剂组的3.5倍，可以安全有效地降低中重度哮喘患者的嗜酸性粒细胞气道炎症反应，改善患者的肺功能和生活质量。
已有文献(1.acsmed.chem.lett.2017,8,582-586；2.bioorg.med.chem.2013,21,6582-6591.)报道fevipiprant的合成路线如下图所示，采用7-氮杂吲哚为原料，经过7步反应得到最终产物。该合成路线因需要使用苯磺酰保护基，碘甲烷，lda及buli强碱而存在原子经济性低，合成路线冗长，总产率低(2.1％)，环境污染大等问题。因此，开发该分子的简洁、绿色的合成路线将具有极大的价值。
通过检索，发现如下一篇与本发明专利申请相关的专利公开文献：
一种fevipiprant及其中间体的制备方法(cn106188040a)，公开了一种fevipiprant及其中间体的制备方法,其特征在于：2-氨基-3-溴吡啶和4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯甲醛先进行缩合反应形成席夫碱中间体,再经还原反应获得3-溴-n-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺、3-溴-n-(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)-吡啶-2-胺与乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯进行乌尔曼关环反应,再通过皂化或脱羧反应获得fevipiprant即n[1-(4-((甲烷)磺酰基)-2-三氟甲基苯基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸。该合成中的关键步骤乌尔曼关环反应需要用到碘化亚铜，这样可能使得最终药物铜含量超标。本发明作为一种全新的fevipiprant制备方法，不仅步骤短、无需过渡金属催化、工艺操作方便、产物易纯化和易放大生产,还可以达到比较高的产率，易于实现fevipiprant的工业化生产。
通过对比，本发明专利申请与上述专利公开文献存在本质的不同。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种哮喘药物fevipiprant的简洁合成方法，该方法合成步骤少，工艺简单，反应条件温和，生产成本低，无过渡金属催化。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种哮喘药物fevipiprant的简洁合成方法，所述方法包括以下步骤d：使化合物4反应生成fevipiprant；
而且，所述化合物4生成fevipiprant是通过在三乙基硅烷还原下实现的。
而且，所述方法进一步包括步骤c：使化合物3反应生成化合物4；
而且，所述化合物3生成化合物4是通过与草酰氯反应，再与氢氧化钠或者其它强碱发生水解反应实现的。
而且，所述方法进一步包括步骤b：使化合物1和化合物2反应生成化合物3；
而且，所述中化合物1和化合物2是通过在三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐及碱作用下发生关环反应实现的。
而且，所述方法还包括步骤a：使1-(3-吡啶基)-2-丙酮发生氧化反应生成化合物1。
而且，所述方法的步骤如下:
而且，所述方法的具体步骤如下:
步骤a：化合物1(3-(2-oxopropyl)pyridine1-oxide)的合成：
在圆底烧瓶中依次加入1-(3-吡啶基)-2-丙酮、二氯甲烷、间氯过氧苯甲酸，其中，所述1-(3-吡啶基)-2-丙酮：二氯甲烷：间氯过氧苯甲酸的比例mmol：ml：mmol为14.8：50：17.8，室温反应过夜；反应完全后，浓缩得到粗产品；柱层析纯化得到产物，黄色固体，即为化合物1(3-(2-oxopropyl)pyridine1-oxide)；
其中，柱层析纯化时使用二氯甲烷和甲醇，二氯甲烷:甲醇的体积比为100:1～30:1；
步骤b：化合物3
(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine)的合成：
在氩气保护下，在干燥的双口瓶中依次加入化合物1、化合物2(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-甲胺、无水二氯甲烷、碳酸钾、
其中，柱层析纯化时使用石油醚、乙酸乙酯，石油醚：乙酸乙酯的体积比为50:1～5:1；
步骤c：化合物4
(2-(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoaceticacid)的合成：
双口瓶中加入化合物3、二氯甲烷，其中，所述化合物3：二氯甲烷的比例mmol：ml为1.03：2.1，氩气保护下降至0℃，加入草酰氯，所述草酰氯与化合物3的摩尔比为4.13：1.03，0℃搅拌半小时后，回流1小时；反应液降至室温后，加入naoh水溶液，所述naoh水溶液的浓度为1m，该naoh水溶液：二氯甲烷的体积比为6：2.1，反应液室温搅拌半小时后分液，有机相弃去，水相用3m盐酸将ph调至3，二氯甲烷萃取3次；合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到产物，黄色固体，即得化合物4
(2-(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoaceticacid)；
步骤d：哮喘药物fevipiprant
(2-(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)aceticacid)的合成：
双口瓶中加入三乙基硅烷、三氟乙酸，所述三乙基硅烷：三氟乙酸的比例mmol：ml为1.59：0.5，氩气保护下降至0℃，加入化合物4，所述化合物4：三乙基硅烷的摩尔比为0.45：1.59，升至室温搅拌半小时后，加热至50℃反应4小时，减压蒸馏除去三氟乙酸；加入二氯甲烷和水，分液，二氯甲烷萃取水相；合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到粗产品；柱层析纯化得到产物，浅黄色固体，即得哮喘药物fevipiprant
(2-(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)aceticacid)；
其中，柱层析纯化使用二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷:甲醇的体积比为100:1～10:1。
本发明取得的优点和积极效果是：
1、本发明方法是以1-(3-吡啶基)-2-丙酮为原料，氧化生成吡啶氮氧化物，在温和条件下关环得到7-氮杂吲哚母核，该方法合成步骤少，工艺简单，反应条件温和，生产成本低，无过渡金属催化，整个合成不用任何保护基，开拓了较为简单的四步法制备fevipiprant的方法。
2、本发明作为一种全新的fevipiprant制备方法，不仅步骤短、无需过渡金属催化、工艺操作方便、产物易纯化和易放大生产，还可以达到比较高的产率，易于实现fevipiprant的工业化生产。
附图说明
图1为本发明中化合物3在氘代三氯甲烷中的核磁共振氢谱图；
图2为本发明中化合物3在氘代三氯甲烷中的核磁共振碳谱图；
图3为本发明中化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁共振氢谱图；
图4为本发明中化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁共振碳谱图；
图5为本发明中fevipiprant在氘代三氯甲烷中的核磁共振氢谱图；
图6为本发明中fevipiprant在氘代三氯甲烷中的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
一种哮喘药物fevipiprant的简洁合成方法，所述方法包括以下步骤d：使化合物4反应生成fevipiprant；
较优地，所述化合物4生成fevipiprant是通过在三乙基硅烷还原下实现的。
较优地，上述方法进一步包括步骤c：使化合物3反应生成化合物4；
较优地，所述化合物3生成化合物4是通过与草酰氯反应，再与氢氧化钠或者其它强碱发生水解反应实现的。
较优地，上述方法进一步包括步骤b：使化合物1和化合物2反应生成化合物3；
较优地，所述化合物1和化合物2是通过在吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(pybrop)及碱作用下发生关环反应实现的。
较优地，上述方法还包括步骤a：使1-(3-吡啶基)-2-丙酮发生氧化反应生成化合物1。
综上，本发明哮喘药物fevipiprant的简洁合成方法的合成路线图可以为如下：
实施例2
一种哮喘药物fevipiprant的简洁合成方法，步骤如下：
步骤a：化合物1(3-(2-oxopropyl)pyridine1-oxide)的合成。
在圆底烧瓶中依次加入1-(3-吡啶基)-2-丙酮(cas:6302-03-0)(2.0g,14.8mmol)，二氯甲烷(50ml)，间氯过氧苯甲酸(3.1g,17.8mmol)，室温反应过夜。反应完全后，浓缩得到粗产品。柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇的体积比为100:1～30:1)得到产物1.97g,产率88％，黄色固体，即为化合物1(3-(2-oxopropyl)pyridine1-oxide)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(d,j＝6.4hz,1h),8.12(s,1h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),7.15-7.16(m,1h),3.73(s,2h),2.28(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ203.0,140.0,137.9,133.5,127.9,125.8,46.7,30.0.hrms(+esi-tof)m/z:[m+h]+calcdforc8h10no2152.0706,found152.0709.
步骤b：化合物3
(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine)的合成。
在氩气保护下，在干燥的双口瓶中依次加入化合物1(600mg,3.97mmol)，化合物2((4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-甲胺,1.5g,5.92mmol)，无水二氯甲烷(20ml)，碳酸钾(1.64g,11.91mmol)，
(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine)。
其相关检测结果如图1、图2所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),8.22(d,j＝4.4hz,1h),7.86-7.89(m,2h),7.09-7.12(m,1h),6.58(d,j＝8.4hz,1h),6.36(s,1h),5.79(s,2h),3.04(s,3h),2.28(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.7,143.6,142.4,140.1,136.9,131.5,128.8,128.6,128.5,127.9,125.6(q,j＝6.0hz),120.8,116.8,99.7,44.6,41.5,12.8.hrms(+esi-tof)m/z:[m+h]+calcdforc17h16n2o2f3s369.0879,found369.0877.
步骤c：化合物4
(2-(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoaceticacid)的合成。
10ml双口瓶中加入化合物3(380mg,1.03mmol),dcm(即二氯甲烷，2.1ml)，氩气保护下降至0℃，加入草酰氯(524mg,4.13mmol)，0℃搅拌半小时后，回流1小时。反应液降至室温后，加入1mnaoh水溶液(6ml)。反应液室温搅拌半小时后分液，有机相弃去，水相用3m盐酸将ph调至3，二氯甲烷萃取3次。合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到产物291mg,产率64％，黄色固体，即得化合物4
(2-(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2-oxoaceticacid)。
其相关检测结果如图3、图4所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.70(d,j＝8.0hz,1h),8.36(d,j＝4.4hz,1h),8.33(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.36(dd,j＝8.0hz,4.8hz,1h),6.67(d,j＝8.4hz,1h),5.93(s,2h),3.07(s,3h),2.69(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ179.9,162.3,150.7,147.9,144.9,140.9,140.8,131.8,131.7,128.1,126.04,125.98,124.8,120.3,118.9,109.3,44.5,42.2,13.7.hrms(-esi-tof)m/z:[m-h]-calcdforc19h14n2o5f3s439.0581,found439.0574.
步骤d：哮喘药物fevipiprant
(2-(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)aceticacid)的合成。
10ml双口瓶中加入三乙基硅烷(185mg,1.59mmol),三氟乙酸(0.5ml),氩气保护下降至0℃，加入化合物4(200mg,0.45mmol)，升至室温搅拌半小时后，加热至50℃反应4小时，减压蒸馏除去三氟乙酸。加入二氯甲烷和水，分液，二氯甲烷萃取水相。合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到粗产品。柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇的体积比为100:1～10:1)得到产物159mg,产率82％，浅黄色固体，即得哮喘药物fevipiprant
(2-(2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)aceticacid)。
其相关检测结果如图5、图6所示：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(s,1h),8.24(d,j＝4.4hz,1h),7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.13(dd,j＝7.6hz,4.8hz,1h),6.58(d,j＝8.4hz,1h),5.78(s,2h),3.75(s,2h),3.04(s,3h),2.24(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ176.6,147.7,143.2,142.7,140.1,134.8,131.6,128.5,127.0,125.6(q,j＝6.0hz),124.9,122.1,120.6,116.8,103.9,44.5,41.8,30.2,10.3.符合fevipiprant的结构特征。