本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种绿色高效合成盐酸多西环素的方法。
背景技术：
盐酸多西环素(doxycyclinehydrochloride)的化学名为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12α-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，是经典的半合成四环素类抗生素，具有广谱、强效、长效的特点。盐酸多西环素既是人用药，在林业、畜牧业和渔业方面同样具有广泛应用。此外，研究表明，盐酸多西环素还具有抗肿瘤、神经保护等多种药理活性。
目前，盐酸多西环素的合成多是以土霉素为原料，首先经过氯代反应得到11α-氯-6,12-半缩酮土霉素和11α-氯-12羰基土霉素混合物，再用脱水剂将6位上的羟基经脱水除去得到11α-氯代甲烯土霉素，然后将11α-氯代甲烯土霉素用金属催化剂进行脱氯、氢化，最后转盐得到盐酸多西环素。在脱氯、氢化过程中，金属催化剂对异构体选择性影响极大，并直接影响成品的质量、收率和成本。文献以11α-氯-甲烯土霉素对甲苯磺酸盐为原料，经一步法或两步法得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，最后转盐得到盐酸多西环素。一步法中，pd/c或硅胶键合的三苯基膦氯化铑催化剂同时进行脱氯氢化；两步法则用不同活性的pd/c为催化剂，将脱氯和不对称氢化分为两步进行，希望能减少步骤，提高产品的收率和含量。经过实验对比，发现一步法若以非均相的pd/c为催化剂，则立体选择性差，收率低；硅胶键合的rh(pph3)3cl虽为均相催化剂，但成本高；而文献中的两步法存在收率低的缺点。因此，开发收率高、选择性好的绿色高效合成盐酸多西环素的方法具有重要意义。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种合成过程绿色简单且原料廉价易得的绿色高效合成盐酸多西环素的方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种绿色高效合成盐酸多西环素的方法，其特征在于具体步骤为：
(1)将氯化钯粉末加入去离子水中并充分溶解得到氯化钯溶液待用，将氢氧化钠加入去离子水中充分溶解得到氢氧化钠溶液待用，在配制好的氢氧化钠溶液中加入脂肪酸类化合物并超声使脂肪酸类化合物充分溶解，直至溶液中无块状脂肪酸类化合物为止得到脂肪酸类化合物的钠溶液，将配制好的氯化钯溶液加热至65℃，然后边搅拌氯化钯溶液边加入脂肪酸类化合物的钠溶液，即可得到氢氧化钯溶液，持续搅拌使反应更加均匀，在得到的氢氧化钯溶液中加入质量浓度为30％的双氧水溶液制得纳米氧化钯溶胶，在纳米氧化钯溶胶中加入纳米羟基磷灰石，搅拌均匀后获得纳米氧化钯催化剂材料，然后放入焙烧炉进行焙烧得到催化剂i纳米氧化钯材料，所述脂肪酸类化合物为二十碳稀酸、二十碳三烯酸、亚油酸、硬脂酸或花生酸；
(2)将盐酸盐和氯化钯溶于乙酸水溶液中制成钯盐溶液，然后将该钯盐溶液与质量分数为8％的聚醇类化合物和体积分数为80％的乙酸溶液以及植酸混合制成纺丝液，将纺丝液加入注射器中，采用内径为0.8mm的不锈钢纺丝头与高压直流电源输出端连接，接收器为铝箔，与地线连接，纺丝液的流速利用微量注射泵控制，纺丝条件为：纺丝电压为21kv，接收距离为12cm，纺丝液流速为1.0ml/h，环境温度为20℃，相对湿度为30％，得到的催化剂ii纤维膜在室温下真空干燥24h后备用，所述盐酸盐为氯化钠、氯化钾或氯化镁，所述聚醇类化合物为聚乙烯醇、聚乙二醇或聚丙烯醇；
(3)在高压釜中加入脱氧甲醇、催化剂i和11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐，于30-60℃通入氢气使反应釜内压强为0.3-1mpa，反应完全后趁热减压抽滤出催化剂i，母液浓缩后得到化合物2；
(4)将催化剂ii纤维膜中密封包裹活性炭制成圆球，放入装有甲醇和化合物2的高压釜中，在80℃、300kpa的条件下通入氢气，反应完全后趁热减压抽滤出催化剂ii，滤液中加入磺基水杨酸，于35-40℃搅拌2-6h后冷却至5℃，抽滤，滤饼以冷乙醇洗涤、干燥得到化合物3；
(5)将化合物3加入质量比为1:1的乙醇盐酸混合液中，升温至50℃溶解，搅拌10min后趁热抽滤，滤液中加入晶种，逐渐冷却至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用冷乙醇洗，减压干燥得到淡黄色粉末盐酸多西环素；
合成过程中的反应方程式为：
进一步优选，步骤(1)中所述氯化钯与脂肪酸类化合物的投料质量比为1:2。
进一步优选，步骤(2)中所述盐酸盐与氯化钯的投料摩尔比为0.07:0.0375，所述氯化钯、质量分数为8％的聚醇类化合物和体积分数为80％的乙酸溶液与植酸的投料质量比为4.5:100:8。
进一步优选，步骤(3)中所述脱氧甲醇、催化剂i与11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的投料配比为500ml:0.5g:100g。
进一步优选，步骤(4)中所述催化剂ii、活性炭与化合物2的投料质量比为10:1:100。
进一步优选，步骤(5)中所述化合物3与乙醇盐酸混合液的投料质量比为1:5。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明合成方法绿色简单、原料廉价易得且目标产物收率较高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
把1.5g氯化钯粉末放入盛有250ml去离子水的烧杯中，使之充分溶解得到氯化钯溶液待用；称量4g氢氧化钠放入盛有50ml去离子水的烧杯中，充分搅拌得到氢氧化钠溶液待用；在配制好的氢氧化钠溶液的烧杯中加入3.0g二十碳烯酸，并将烧杯置于超声波清洗器中剧烈搅拌使二十碳烯酸充分溶解，直至溶液中无块状二十碳烯酸为止得到二十碳烯酸钠溶液；将配制好的250ml氯化钯溶液加热至65℃，然后边搅拌氯化钯溶液边迅速加入配制好的二十碳烯酸钠溶液，即可得到氢氧化钯溶液，持续搅拌10min，使反应更加均匀；在得到的氢氧化钯溶液中加入100ml质量浓度为30％的双氧水溶液，30min后停止反应制得纳米氧化钯溶胶；在纳米氧化钯溶胶中加入50g纳米羟基磷灰石，搅拌均匀后得到纳米氧化钯催化剂材料，放入焙烧炉中于600℃焙烧2h得到纳米氧化钯催化剂材料(催化剂i-二十碳烯酸)。
实施例2
把1.5g氯化钯粉末放入盛有250ml去离子水的烧杯中，使之充分溶解得到氯化钯溶液待用；称量4g氢氧化钠放入盛有50ml去离子水的烧杯中，充分搅拌得到氢氧化钠溶液待用；在配制好的氢氧化钠溶液的烧杯中加入3.0g二十碳三烯酸，并将烧杯置于超声波清洗器中剧烈搅拌使二十碳三烯酸充分溶解，直至溶液中无块状二十碳三烯酸为止得到二十碳三烯酸钠溶液；将配制好的250ml氯化钯溶液加热至65℃，然后边搅拌氯化钯溶液边迅速加入配制好的二十碳三烯酸钠溶液，即可得到氢氧化钯溶液，持续搅拌10min，使反应更加均匀；在得到的氢氧化钯溶液中加入100ml质量浓度为30％的双氧水溶液，30min后停止反应制得纳米氧化钯溶胶；在纳米氧化钯溶胶中加入50g纳米羟基磷灰石，搅拌均匀后得到纳米氧化钯催化剂材料，放入焙烧炉中于600℃焙烧2h得到纳米氧化钯催化剂材料(催化剂i-二十碳三烯酸)。
实施例3
把1.5g氯化钯粉末放入盛有250ml去离子水的烧杯中，使之充分溶解得到氯化钯溶液待用；称量4g氢氧化钠放入盛有50ml去离子水的烧杯中，充分搅拌得到氢氧化钠溶液待用；在配制好的氢氧化钠溶液的烧杯中加入3.0g亚油酸，并将烧杯置于超声波清洗器中剧烈搅拌使亚油酸充分溶解，直至溶液中无块状亚油酸为止得到亚油酸钠溶液；将配制好的250ml氯化钯溶液加热至65℃，然后边搅拌氯化钯溶液边迅速加入配制好的亚油酸钠溶液，即可得到氢氧化钯溶液，持续搅拌10min，使反应更加均匀；在得到的氢氧化钯溶液中加入100ml质量浓度为30％的双氧水溶液，30min后停止反应制得纳米氧化钯溶胶；在纳米氧化钯溶胶中加入50g纳米羟基磷灰石，搅拌均匀后得到纳米氧化钯催化剂材料，放入焙烧炉中于600℃焙烧2h得到纳米氧化钯催化剂材料(催化剂i-亚油酸)。
实施例4
把1.5g氯化钯粉末放入盛有250ml去离子水的烧杯中，使之充分溶解得到氯化钯溶液待用；称量4g氢氧化钠放入盛有50ml去离子水的烧杯中，充分搅拌得到氢氧化钠溶液待用；在配制好的氢氧化钠溶液的烧杯中加入3.0g硬脂酸，并将烧杯置于超声波清洗器中剧烈搅拌使硬脂酸充分溶解，直至溶液中无块状硬脂酸为止得到硬脂酸钠溶液；将配制好的250ml氯化钯溶液加热至65℃，然后边搅拌氯化钯溶液边迅速加入配制好的硬脂酸钠溶液，即可得到氢氧化钯溶液，持续搅拌10min，使反应更加均匀；在得到的氢氧化钯溶液中加入100ml质量浓度为30％的双氧水溶液，30min后停止反应制得纳米氧化钯溶胶；在纳米氧化钯溶胶中加入50g纳米羟基磷灰石，搅拌均匀后得到纳米氧化钯催化剂材料，放入焙烧炉中于600℃焙烧2h得到纳米氧化钯催化剂材料(催化剂i-硬脂酸)。
实施例5
把1.5g氯化钯粉末放入盛有250ml去离子水的烧杯中，使之充分溶解得到氯化钯溶液待用；称量4g氢氧化钠放入盛有50ml去离子水的烧杯中，充分搅拌得到氢氧化钠溶液待用；在配制好的氢氧化钠溶液的烧杯中加入3.0g花生酸，并将烧杯置于超声波清洗器中剧烈搅拌使花生酸充分溶解，直至溶液中无块状花生酸为止得到花生酸钠溶液；将配制好的250ml氯化钯溶液加热至65℃，然后边搅拌氯化钯溶液边迅速加入配制好的花生酸钠溶液，即可得到氢氧化钯溶液，持续搅拌10min，使反应更加均匀；在得到的氢氧化钯溶液中加入100ml质量浓度为30％的双氧水溶液，30min后停止反应制得纳米氧化钯溶胶；在纳米氧化钯溶胶中加入50g纳米羟基磷灰石，搅拌均匀后得到纳米氧化钯催化剂材料，放入焙烧炉中于600℃焙烧2h得到纳米氧化钯催化剂材料(催化剂i-花生酸)。
实施例6
在1000ml的高压釜中加入500ml脱氧甲醇、自制的纳米钯炭催化剂材料(催化剂i-二十碳烯酸)0.5g和11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐100g(质量含量为96％)，在50℃、500kpa的条件下通入氢气，4h反应结束，母液中化合物2的含量为93.1％，脱氯加氢产物含量为1.7％，原料含量为3.85％(面积归一化)，趁热减压抽滤出催化剂i，母液浓缩后得到化合物275g。
实施例7
在1000ml的高压釜中加入500ml脱氧甲醇、自制的纳米钯炭催化剂材料(催化剂i-二十碳三烯酸)0.5g和11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐100g(质量含量为96％)，在50℃、500kpa的条件下通入氢气，4h反应结束，母液中化合物2的含量为92.9％，脱氯加氢产物含量为2.4％，原料含量为1.6％(面积归一化)，趁热减压抽滤出催化剂i，母液浓缩后得到化合物271g。
实施例8
在1000ml的高压釜中加入500ml脱氧甲醇、自制的纳米钯炭催化剂材料(催化剂i-亚油酸)0.5g和11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐100g(质量含量为96％)，在50℃、500kpa的条件下通入氢气，4h反应结束，母液中化合物2的含量为95.7％，脱氯加氢产物含量为2.1％，原料含量为1.1％(面积归一化)，趁热减压抽滤出催化剂i，母液浓缩后得到化合物263g。
实施例9
在1000ml的高压釜中加入500ml脱氧甲醇、自制的纳米钯炭催化剂材料(催化剂i-硬脂酸)0.5g和11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐100g(质量含量为96％)，在50℃、500kpa的条件下通入氢气，4h反应结束，母液中化合物2的含量为98.8％，脱氯加氢产物含量为0.4％，原料含量为0.8％(面积归一化)，趁热减压抽滤出催化剂i，母液浓缩后得到化合物287g。
实施例10
在1000ml的高压釜中加入500ml脱氧甲醇、自制的纳米钯炭催化剂材料(催化剂i-花生酸)0.5g和11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐100g(质量含量为96％)，在50℃、500kpa的条件下通入氢气，4h反应结束，母液中化合物2的含量为99.1％，脱氯加氢产物含量为0.5％，原料含量为0.4％(面积归一化)，趁热减压抽滤出催化剂i，母液浓缩后得到化合物291g。
实施例11
将氯化钠(3g，0.07mol)和氯化钯(4.5g，0.0375mol)溶于35g体积分数为80％的乙酸溶液中制成na2[pdcl4]溶液，然后将该溶液与100g质量分数为8％的pva和体积分数为80％的乙酸溶液以及8g植酸(pa)混合制成纺丝液，将纺丝液加入体积为200ml的注射器中，采用内径为0.8mm的不锈钢纺丝头与高压直流电源输出端连接，接收器为铝箔，与地线连接，纺丝液的流速利用微量注射泵控制，纺丝条件为：纺丝电压为21kv，接收距离为12cm，纺丝液流速为1.0ml/h，环境温度为20℃，相对湿度为30％，得到的催化剂ii纤维膜(氯化钠)在室温下真空干燥24h后备用。
实施例12
将氯化钾(5.5g，0.07mol)和氯化钯(4.5g，0.0375mol)溶于35g体积分数为80％的乙酸溶液中制成k2[pdcl4]溶液，然后将该溶液与100g质量分数为8％的pva和体积分数为80％的乙酸溶液以及8g植酸(pa)混合制成纺丝液，将纺丝液加入体积为200ml的注射器中，采用内径为0.8mm的不锈钢纺丝头与高压直流电源输出端连接，接收器为铝箔，与地线连接，纺丝液的流速利用微量注射泵控制，纺丝条件为：纺丝电压为21kv，接收距离为12cm，纺丝液流速为1.0ml/h，环境温度为20℃，相对湿度为30％，得到的催化剂ii纤维膜(氯化钾)在室温下真空干燥24h后备用。
实施例13
将氯化镁(6.8g，0.07mol)和氯化钯(4.5g，0.0375mol)溶于35g体积分数为80％的乙酸溶液中制成mg[pdcl4]溶液，然后将该溶液与100g质量分数为8％的pva和体积分数为80％的乙酸溶液以及8g植酸(pa)混合制成纺丝液，将纺丝液加入体积为200ml的注射器中，采用内径为0.8mm的不锈钢纺丝头与高压直流电源输出端连接，接收器为铝箔，与地线连接，纺丝液的流速利用微量注射泵控制，纺丝条件为：纺丝电压为21kv，接收距离为12cm，纺丝液流速为1.0ml/h，环境温度为20℃，相对湿度为30％，得到的催化剂ii纤维膜(氯化镁)在室温下真空干燥24h后备用。
实施例14
在10g纤维膜(氯化钠)中密封包裹1g活性炭制成圆球，放入装有甲醇500ml的高压釜中，再加入化合物2100g，在80℃、300kpa的条件下通入氢气，反应4.5h，母液中化合物3的含量为80.1％(面积归一化)，趁热减压抽滤出催化剂ii，滤液中加入磺基水杨酸100g，于35-40℃搅拌4h，冷却至5℃，抽滤，滤饼以少量冷乙醇洗涤，干燥得到化合物376.5g。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:1.53(d,j＝8hz,3h),2.50(d,j＝8hz,1h),2.92-2.70(m,6h),3.21(s,3h),3.51(t,j＝8hz,1h),3.65(b,2h,重水交换后消失),5.69(s,1h,重水交换后消失),6.92(d,j＝8hz,1h),6.99(d,j＝8hz,2h),7.20(d,j＝8hz,1h),7.61(d,j＝8hz,2h),7.72(t,j＝8hz,1h),9.12(s,1h,重水交换后消失),9.63(s,1h,重水交换后消失),9.98(s,1h,重水交换后消失),11.51(s,1h,重水交换后消失),15.30(s,1h,重水交换后消失),15.95(s,1h,重水交换后消失)。
实施例15
在10g纤维膜(氯化钾)中密封包裹1g活性炭制成圆球，放入装有甲醇500ml的高压釜中，再加入化合物2100g，在80℃、300kpa的条件下通入氢气，反应4.5h，母液中化合物3的含量为85.1％(面积归一化)趁热减压抽滤出催化剂ii，滤液中加入磺基水杨酸100g，于35-40℃搅拌4h，冷却至5℃，抽滤，滤饼以少量冷乙醇洗涤，干燥得到化合物380.6g。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:1.53(d,j＝8hz,3h),2.50(d,j＝8hz,1h),2.92-2.70(m,6h),3.21(s,3h),3.51(t,j＝8hz,1h),3.65(b,2h,重水交换后消失),5.69(s,1h,重水交换后消失),6.92(d,j＝8hz,1h),6.99(d,j＝8hz,2h),7.20(d,j＝8hz,1h),7.61(d,j＝8hz,2h),7.72(t,j＝8hz,1h),9.12(s,1h,重水交换后消失),9.63(s,1h,重水交换后消失),9.98(s,1h,重水交换后消失),11.51(s,1h,重水交换后消失),15.30(s,1h,重水交换后消失),15.95(s,1h,重水交换后消失)。
实施例16
在10g纤维膜(氯化镁)中密封包裹1g活性炭制成圆球，放入装有甲醇500ml的高压釜中，再加入化合物2100g，在80℃、300kpa的条件下通入氢气，反应4.5h，母液中化合物3的含量为87.1％(面积归一化)趁热减压抽滤出催化剂ii，滤液中加入磺基水杨酸100g，于35-40℃搅拌4h，冷却至5℃，抽滤，滤饼以少量冷乙醇洗涤，干燥得到化合物386g。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:1.53(d,j＝8hz,3h),2.50(d,j＝8hz,1h),2.92-2.70(m,6h),3.21(s,3h),3.51(t,j＝8hz,1h),3.65(b,2h,重水交换后消失),5.69(s,1h,重水交换后消失),6.92(d,j＝8hz,1h),6.99(d,j＝8hz,2h),7.20(d,j＝8hz,1h),7.61(d,j＝8hz,2h),7.72(t,j＝8hz,1h),9.12(s,1h,重水交换后消失),9.63(s,1h,重水交换后消失),9.98(s,1h,重水交换后消失),11.51(s,1h,重水交换后消失),15.30(s,1h,重水交换后消失),15.95(s,1h,重水交换后消失)。
实施例17
把50g化合物3加入250g质量比为1:1的乙醇盐酸混合液中，升温至50℃溶解，搅拌20min后趁热抽滤，滤液中加入晶种，逐渐冷却至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用冷乙醇洗，减压干燥得35.6g淡黄色化合物1盐酸多西环素(质量含量98.0％，ee值为98.6％，面积归一化)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。