本发明涉及一种医药原料药利奈唑胺的制备方法。
背景技术：
近年来，大量耐药细菌的出现，困扰着全球临床及公众健康，并且该种情况愈发严重。因此，开发具有新型作用机制、结构新型的抗菌药物在细菌感染的治疗中日益重要。
由美国辉瑞公司研制开发的利奈唑胺作为人工合成的唑烷酮类抗生素，用于治疗革兰性阳性（g+）球菌引起的感染，包括由mrsa引起的疑似或确诊院内获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂性皮肤或皮肤软组织感染以及万古霉素肠球菌感染。
利奈唑胺作为目前临床上使用的一种唑烷酮类抗生素，含有一个手性中心，其结构式为
利奈唑胺的制备方法在us5688792、us5837870、wo2006004922、j.med.chem.39(3),673-679,1996、tetrahedronlett.，40(26)，4855，199、us4150029、us4250318、us4476136、us4340606、us4461773、j.med.chem.32，1673(1989)、j.med.chem.2005,48(19),5900-5908,tetrahedronlett.，45，1323(1989)、wo9309103、us9512751和us3654298等文献中均有报道。
但以上文献报道的合成方法，总有各种各样的问题，比如wo9309103和us9512751中公开了氨基甲酸酯与正丁基锂、二异丙基氨基锂的反应来制备5s-乙酰氨基甲基取代的恶唑烷酮，操作危险，副反应较多；j.med.chem.2005,48(19),5900-5908文献报道了和我们相同的合成路线，但是其操作包括柱层析，操作繁琐，且成本较高；wo95/07271报道的文献中使用了易爆试剂叠氮化钠，且后续还需要催化氢化步骤，存在安全隐患，同时副产物较多。
技术实现要素：
对现有技术中利奈唑胺制备方法的不足，本发明要解决的问题是提供一种改进的适用于放大生产利奈唑胺制备方法。
本发明方法包括如下顺序的步骤。
（1）将起始物料1和起始物料2溶于极性溶剂中，升温至50-90℃，反应完毕，降温，过滤，干燥，得到中间体1（无需进一步纯化）。
（2）将得到的中间体溶于有机溶剂中，加入催化剂和羰基化试剂，升温，反应完毕，过滤，干燥，得中间体2。
（3）将中间体2、胺解试剂溶于醇水混合溶剂中，升温，反应完毕，减压蒸除有机溶剂，降温，萃取，干燥，过滤，得到中间体3的有机溶液，将该溶液直接用于下一步反应。
（4）将中间体3的溶液降至一定温度，加入一定量的碱，滴加乙酰化试剂，滴毕，升温继续反应一定时间，反应完毕，依次用酸性水溶液、碱性水溶液和氯化钠饱和溶液洗涤，干燥，减压蒸除有机溶剂，加入一定量的丙酮或乙酸乙酯结晶，过滤，干燥，得到目标产物。
步骤（1）所用的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，优选乙醇；反应温度为50-90℃，优选60-80℃；反应时间为10-24小时，优选12-16小时；起始物料1与起始物料2的摩尔比例为1:1-1:1.5，优选1:1-1:1.2；析晶温度为10-50℃，优选15-35℃。
步骤（2）制备中间体2：所用中间体1无需纯化；所用催化剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)、三乙胺和吡啶；优选dmap；催化剂用量为1-100%（摩尔量，以中间体1计），优选1-20%；所用羰基化试剂选自：羰基二咪唑、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、光气和固体光气，优选羰基二咪唑和固体光气；羰基化试剂与中间体1的摩尔比为1-2:1，优选1-1.5:1；反应溶剂选n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等极性非质子溶剂，优选乙腈；反应温度为20-90℃，优选40-80℃；析晶时间为0.5-10小时，优选0.5-2小时；析晶温度为10-50℃，优选20-45℃。
步骤（3）制备中间体3中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或以上醇与水的混合溶剂，优选乙醇与水的混合溶剂；乙醇在混合溶剂的比例为1-100%，优选40-100%；脱保护的试剂选自水合肼、甲胺溶液等，优选水合肼；脱保护反应温度为40-90℃，优选50-80℃；反应时间为0.5-5小时，优选1-3小时；反应摩尔比为1:3-15；优选1:6-12。
步骤（4）中所用的碱选自：三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钠等，优选三乙胺；反应溶剂为thf、dmf、二氯甲烷、乙腈等，优选二氯甲烷；乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐，优选乙酸酐；反应温度为0-40℃，优选0-30℃；结晶溶剂选为乙酸乙酯、丙酮。
本方法与文献报道的其他方法相比，起始物料均已商业化，价格便宜易得，操作简单，只需要常规的过滤、萃取等，即可得到目标产物，同时避免使用了叠氮化钠、丁基锂等危险试剂，所用溶剂均易回收利用，反应收率较高，终产品纯度高达99.9%以上，适宜工业化生产。
具体实施方式
n-(3-酞酰亚胺基-2-(s)-羟基丙基)-3-氟-4-(吗啉基)苯胺（中间体1）的合成：
1）取3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺（起始物料1）1000g，(s)-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺（起始物料2）1243g投入至反应釜中，加入15l乙醇，氮气保护下60℃回流反应16h；反应完毕后，将反应液降温至45℃，抽滤，滤饼乙醇洗，40℃干燥，得黄色固体（中间体1）1834.05g，收率90.09%；
2）取3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺（起始物料1）1000g，(s)-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺（起始物料2）1036g投入至反应釜中，加入20l乙醇，氮气保护下80℃回流反应12h；反应完毕后，将反应液降温至10℃，抽滤，滤饼乙醇洗，40℃干燥，得黄色固体（中间体1）1732.11g，收率85%。
(s)-n-[[3-(3'-氟-4'-吗啉基苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基]邻苯二甲酰亚胺（中间体2）的合成：
1）将1800g中间体1、876.7gn,n'-羰基二咪唑，28.1gdmap加入至反应釜中，加入9l乙腈，氮气保护，80℃反应1.5h；反应完毕后，反应体系降温至25℃；抽滤，50℃干燥，得白色固体（中间体2）1351.86g，收率70.51%；
2）将1800g中间体1、1461gn,n'-羰基二咪唑，7g4-二甲胺基吡啶加入至反应釜中，加入20l乙腈，氮气保护，40℃反应6h；反应完毕后，反应体系迅速降温至45℃；抽滤，50℃干燥，得白色固体（中间体2）1158g，收率60%；
3）将1800g中间体1、2669g固体光气，14g4-二甲胺基吡啶加入至反应釜中，加入20l乙腈，氮气保护，40℃反应6h；反应完毕后，反应体系迅速降温至45℃；抽滤，50℃干燥，得白色固体（中间体2）1158g，收率60%。
(s)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-唑烷酮（中间体3）的合成：
1）将1200g中间体2加入至反应釜中，加入12l50%乙醇水和2160g80%水合肼，升温至70℃搅拌反应0.5h；反应完毕后，减压蒸出乙醇，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤得化合物（中间体3）的二氯甲烷溶液；
2）将1200g（2.82mol）中间体2加入至反应釜中，依次加入6l66%乙醇水、1800g80%水合肼，升温至50℃搅拌反应1.5h；反应完毕后，减压蒸出乙醇，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得化合物（中间体3）的二氯甲烷溶液；
3）将1200g（2.82mol）中间体2加入至反应釜中，依次加入24l20%乙醇水、1080g80%水合肼，升温至90℃搅拌反应5h；反应完毕后，减压蒸出乙醇，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得化合物（中间体3）的二氯甲烷溶液。
利奈唑胺的合成：
1）将化合物（中间体3）的二氯甲烷溶液加入至反应釜中，加入285g三乙胺，室温下缓慢滴加345g乙酸酐；滴加完毕后，继续反应2h，依次用水洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸出溶剂，加入20l丙酮或12l乙酸乙酯，升温溶解，然后降至室温，过滤，干燥，得白色固体（利奈唑胺）664.81g，收率69.87%；
2）将化合物（中间体3）的二氯甲烷溶液抽滤取滤液，加入至反应釜中降温至0℃，加入570g三乙胺，缓慢滴加345g乙酸酐；滴加完毕后，体系升温至25℃反应0.5h，后加入2.4l盐酸水溶液，搅拌10min；再次用水洗涤3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸出溶剂，加入9.6l丙酮重结晶，降温至10℃抽滤，40℃干燥，得白色固体758.85g，收率80%。