本发明涉及药物的合成领域，具体涉及抗肿瘤药物瑞戈非尼化合物的制备方法。
背景技术：
瑞戈非尼是由德国拜耳公司研发的一种具口服活性的新型二苯脲类广谱激酶抑制剂，通过抑制促进肿瘤组织生长的多种酶(包括vegfr-1、vegfr-2、vegfr-3、pdgfr-β、fgfr1和c-kit等)，进而起到抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的作用。
瑞戈非尼的化学名称为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺，具体结构如下：
目前关于瑞戈非尼合成路线报道情况如下：
1、“瑞戈非尼的合成工艺改进的研究(苏鹏，袁晨欢，王德才等)”报道：
该反应路线步骤繁琐，且最后一步异氰酸酯化合物存在稳定性差，容易生成对称脲副产物，不适合工业化生产。
2、专利wo2011128261报道合成路线:
该方法为了解决现有技术中4-氨基-3-氟苯酚中氧原子的亲核性差的问题，将4-氨基-3-氟苯酚制备成相应的亚胺类中间体，然后该亚胺类中间体再与[4-氯(2-吡啶基)]-n-甲基-甲酰胺(7)反应，增强了4-氨基-3-氟苯酚中氧原子的亲核性，选择性增强，使得主要产物为醚类化合物8b，但是反应操作和后处理过程都比较繁琐。并且最后一步仍然采用异氰酸酯化合物参与反应，不利用工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的瑞戈非尼化合物制备方法，该制备方法工艺路线简单，反应条件温和，总收率高，副产物少，环境友好，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种瑞戈非尼化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、4-氨基-3-氟苯酚与化合物ⅲ在碘化钾、碱、相转移催化剂条件下反应制得化合物ⅳ；
b、化合物ⅳ与化合物ⅴ、异丁酰乙酸甲酯反应得终产品瑞戈非尼(ⅰ)。
其中，步骤a中所使用的相转移催化剂为四乙基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵或三乙基苄基氯化铵，进一步优选三乙基苄基氯化铵，相转移催化剂摩尔用量为化合物ⅱ的1-2倍；化合物ⅱ与化合物ⅲ的摩尔配比为1:1-2；所使用的碱为氢氧化钠，4-氨基-3-氟苯酚与碱的摩尔比为1:1-2；碘化钾的摩尔用量为化合物ⅱ摩尔用量1-1.5倍，优选的摩尔用量为1.5倍。
步骤b中所述的化合物ⅳ、化合物ⅴ、异丁酰乙酸甲酯摩尔比为1:1:1-2；反应温度为100-140℃，优选100-120℃；反应时间为3-4h。
本发明关于瑞戈非尼化合物的制备方法，取得以下有益效果：
(1)步骤a采用4-氨基-3-氟苯酚与化合物ⅲ反应，提高了醚化反应收率，并利用相转移催化技术使反应在水溶液中进行，达到了清洁生产的目的。
(2)该工艺反应路线简单，条件温和，容易操作，产品总收率高，副产物少，环境污染少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物ⅲ的制备
于反应瓶中加入4-氨基-3-氟苯酚12.71g、氢氧化钠4.11g、碘化钾21.42g、四乙基溴化铵21.02g、500ml水，加热至30℃搅拌溶解，当温度达到70℃时，逐级滴加化合物ⅲ21.61g，搅拌反应2h。反应结束后，冷却，加入2％氢氧化钠水溶液洗涤，分液，有机层用乙醇进行重结晶，得到化合物ⅳ23.44g，产品收率89.6％，纯度99.85％。
实施例2
化合物ⅲ的制备
于反应瓶中加入4-氨基-3-氟苯酚12.71g、氢氧化钠4.10g、四乙基溴化铵21.01g、500ml水，加热至30℃搅拌溶解，当温度达到70℃时，逐级滴加化合物ⅲ43.21g，搅拌反应2h。反应结束后，冷却，加入2％氢氧化钠水溶液洗涤，分液，有机层用乙醇进行重结晶，得到化合物ⅳ13.31g，产品收率50.8％，纯度99.71％。
实施例3
化合物ⅲ的制备
于反应瓶中加入4-氨基-3-氟苯酚12.71g、氢氧化钠8.12g、碘化钾42.82g、十六烷基三甲基氯化铵64.10g、500ml水，加热至30℃搅拌溶解，当温度达到70℃时，逐级滴加化合物ⅲ21.61g，搅拌反应2h。反应结束后，冷却，加入2％氢氧化钠水溶液洗涤，分液，有机层用乙醇进行重结晶，得到化合物ⅳ24.90g，产品收率95.2％，纯度99.89％。
实施例4
化合物ⅲ的制备
于反应瓶中加入4-氨基-3-氟苯酚12.71g、氢氧化钠4.13g、碘化钾32.11g、三乙基苄基氯化铵22.78g、500ml水，加热至30℃搅拌溶解，当温度达到70℃时，逐级滴加化合物ⅲ21.61g，搅拌反应2h。反应结束后，冷却，加入2％氢氧化钠水溶液洗涤，分液，有机层用乙醇进行重结晶，得到化合物ⅳ25.48g，产品收率97.5％，纯度99.96％。
实施例5
瑞戈非尼(ⅰ)的制备
向反应瓶中依次加入化合物ⅳ23.41g、化合物ⅴ17.52g、异丁酰乙酸甲酯2.92g、4-二甲胺基吡啶16.42g、800mldmf，搅拌溶解，将温度控制在80℃，反应4h，tlc监测反应完成。停止反应，将温度降至室温加入乙·酸乙酯进行萃取，分液得到有机层进行减压浓缩得到33.51g，产品收率71.8％，纯度99.68％。
实施例6
瑞戈非尼(ⅰ)的制备
向反应瓶中依次加入化合物ⅳ24.87g、化合物ⅴ18.62g、异丁酰乙酸甲酯27.45g、4-二甲胺基吡啶17.45g、800mldmf，搅拌溶解，将温度控制在100℃，反应3h，tlc监测反应完成。停止反应，将温度降至室温加入乙酸乙酯进行萃取，分液得到有机层进行减压浓缩得到46.27g，产品收率93.5％，纯度99.89％。
实施例7
瑞戈非尼(ⅰ)的制备
向反应瓶中依次加入化合物ⅳ25.47g、化合物ⅴ19.07g、异丁酰乙酸甲酯14.06g、4-二甲胺基吡啶17.45g、800mldmf，搅拌溶解，将温度控制在120℃，反应3h，tlc监测反应完成。停止反应，将温度降至室温加入乙酸乙酯进行萃取，分液得到有机层进行减压浓缩得到48.75g，产品收率96.2％，纯度99.91％。
实施例8
瑞戈非尼(ⅰ)的制备
向反应瓶中依次加入化合物ⅳ13.27g、化合物ⅴ9.93g、异丁酰乙酸甲酯7.32g、4-二甲胺基吡啶6.21g、800mldmf，搅拌溶解，将温度控制在140℃，反应4h，tlc监测反应完成。停止反应，将温度降至室温加入乙酸乙酯进行萃取，分液得到有机层进行减压浓缩得到25.55g，产品收率96.8％，纯度99.93％。