本发明涉及一种化合物的制备方法，具体设计一种伊曲康唑衍生物的制备方法。
技术背景
伊曲康唑是一种合成的广谱抗真菌药，为三氮唑衍生物，于1984年发明，这种药可以口服，也可以静脉注射。对皮肤癣菌(毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌)、酵母菌[新生隐球菌、糠秕孢子菌属、念珠菌属(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其它的酵母菌和真菌感染有效。体外研究已证实该品可抑制真菌细胞膜的主要成份之一麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌效应。
它是世界卫生组织的基本药物清单，是基本卫生系统中最重要的药物。与氟康唑相比，伊曲康唑的活性范围更广。它还可用于囊菌病、孢霉病、组织胞浆菌病和甲癣菌病的应用。伊曲康唑超过99％的蛋白质，几乎没有渗透到脑脊液中。因此，它不应被用于治疗脑膜炎或其他中枢神经系统感染。它也被用于系统性感染，如曲霉菌病、念珠菌病和隐球菌病。有报道伊曲康唑还可用于治疗基底细胞癌、非小细胞肺癌和前列腺癌。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含衍生物的控制。衍生物往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制衍生物的水平，在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。
本发明提供的伊曲康唑衍生物的合成方法，尚未见报道，对伊曲康唑衍生物进行相关的药理学、药动学等研究，伊曲康唑衍生物也可能具有更好的药用前景。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控的新型药物分子伊曲康唑衍生物的合成方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
一种伊曲康唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)取1-乙酰-4-(4-羟基苯基)哌嗪ⅰ溶于极性非质子溶剂中，加入碱，然后加入化合物x，加热搅拌反应得到化合物ⅱ；
(2)取化合物ⅱ溶于有机溶剂中，加入碱，加热搅拌反应，再经重结晶提纯分离得到化合物ⅲ；
(3)取化合物ⅲ溶于极性非质子溶剂中，在冰浴下，加入对硝基卤代苯和无机碱，反应得到化合物ⅳ；
(4)取化合物ⅳ溶于有机溶剂中，加入还原剂还原得到化合物ⅴ；
(5)取化合物ⅴ悬浮于吡啶和三乙胺中，在冰浴条件下，加入二甲酰肼，反应过夜后，冷却处理，分离得到化合物ⅵ；
(6)将化合物ⅵ悬浮于有机溶剂中，加入碘代仲丁烷回流反应，得到化合物ⅶ，即伊曲康唑衍生物。
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)取1-乙酰-4-(4-羟基苯基)哌嗪ⅰ溶于极性非质子溶剂中，加入碱后，在0～20度条件下加入化合物x，加热搅拌2到4小时，得到化合物ⅱ；
(2)取化合物ⅱ溶于有机溶剂中，加入碱，在50-120度加热搅拌20h，再经重结晶提纯分离得到化合物ⅲ；
(3)取化合物ⅲ溶于极性非质子溶剂中，在冰浴下，加入对硝基卤代苯和无机碱，110度反应18小时，得到化合物ⅳ；
(4)取化合物ⅳ溶于有机溶剂中，加入还原剂还原后得到化合物ⅴ；
(5)取化合物ⅴ悬浮于吡啶和三乙胺中，在冰浴条件下，加入二甲酰肼，100度反应过夜后，冷却处理，经柱色谱分离得到化合物ⅵ；
(6)将化合物ⅵ悬浮于有机溶剂中，加入碘代仲丁烷回流反应20小时后，得到化合物ⅶ，即伊曲康唑衍生物。
本发明制备得到的伊曲康唑衍生物，化学名称为4-(4-(4-(4-(((2r,4s)-2-((1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧杂-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(仲-丁基)-1h-1,2,4-三氮唑-4-碘分子量为817.55，分子式为c35h39cl2in8o3，结构式如下：
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，步骤(1)所述的极性非质子溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或乙腈。
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，步骤(1)所述的碱为氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾；反应时间为2至4小时。
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，步骤(2)所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃或丙酮。
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，步骤(2)所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，步骤(3)所述的极性非质子溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或乙腈。
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，步骤(3)所述的无机碱为碳酸钾或碳酸铯。
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，步骤(4)所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，步骤(4)所述的还原剂为铁粉、锌粉、钯碳或氯化亚锡。
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，步骤(6)所述的有机溶剂为乙腈、丙酮或2-丁酮。
作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，步骤(1)所述的化合物x为cis-甲磺酸-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲酯。
有益效果：本发明提供的伊曲康唑衍生物的制备方法具有以下优点：
1.本发明提供的新型药物分子伊曲康唑衍生物的合成方法，工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、合成效率高，工艺可放大生产、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好。
2.并且本发明制备得到的伊曲康唑衍生物，可为伊曲康唑的质量、安全性和效能科学评价提供重要依据，也可开发用于治疗各种原因引起的真菌感染的药物，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为本发明提供的伊曲康唑衍生物的制备工艺流程图。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，但不是限制本发明。
实施例1
如图1所示：伊曲康唑衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)化合物ⅱ的制备:
取1-乙酰-4-(4-羟基苯基)哌嗪(化合物ⅰ)(22.00g,96mmol)溶于二甲基亚砜(500ml)中，在冰浴下向其中滴加氢氧化钠(2.5g)的二甲基亚砜溶液，加毕于冰浴下继续搅拌一小时后向其中加入化合物x(30g)，加毕，升至90摄氏度搅拌反应两小时后，冷却加水稀释后用乙酸乙酯萃取，萃取液经干燥后浓缩经硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷-甲醇，体积比50:1)得到化合物物ii(35g)，收率89.0％。
化合物ii的1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.23(s,1h),δ7.92(s,1h),δ7.60～7.59(d,1h),δ7.50(d,1h),δ6.98～6.96(d,2h),δ6.83～6.80(d,2h),δ4.86～4.75(dd,2h),δ4.52(br,2h),δ4.38～4.35(m,1h),δ3.94～3.92(t,1h),δ3.90～3.80(m,2h),δ3.52～3.50(m,1h),δ3.50～3.40(m,4h),δ3.30～3.25(m,4h),δ2.10(s,3h).ms:532.2[m-h]+。
(2)化合物ⅲ的制备:取化合物ⅱ(23g,43mmol)悬浮于甲醇(350ml)中，加入230ml3n的naoh溶液，68度反应20小时后浓缩至50ml时加入水后用二氯甲烷(500mlx2)萃取，有机相合并，经干燥后，浓缩，用正己烷打浆后的得到19g白色固体化合物ⅲ，收率为89.7％。
化合物ⅲ的1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.21(s,1h),δ7.90(s,1h),δ7.59～7.57(d,1h),δ7.48(d,1h),δ6.96～6.94(d,2h),δ6.82～6.80(d,2h),δ4.86～4.75(dd,2h),δ4.52(br,2h),δ4.38～4.35(m,1h),δ3.94～3.92(t,1h),δ3.90～3.80(m,2h),δ3.52～3.50(m,1h),δ3.50～3.40(m,4h),δ3.30～3.25(m,4h).ms:490.2[m-h]+。
(3)化合物ⅳ的制备:取化合物ⅲ(19g，39mmol)溶于二甲基亚砜(190ml)中，在冰浴条件下，加入对氯硝基苯(6.3g，39mmol)，碳酸钾(11g，77mmol)110度反应18小时，冷却至室温后，倾入冰水中得到淡黄色悬浮液，抽滤后用水洗涤真空干燥后得到22g黄色固体化合物ⅳ，收率为92.8％。
化合物ⅳ的1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.25(s,1h),δ7.90(s,1h),δ7.59～7.57(d,1h),δ7.48(d,1h),δ7.29～7.25(m,2h),δ7.08～7.05(d,2h),δ6.96～6.94(d,2h),δ6.82～6.80(d,2h),δ4.86～4.75(dd,2h),,δ4.38～4.35(m,1h),δ3.94～3.92(t,1h),δ3.90～3.80(m,2h),δ3.52～3.50(m,1h),δ3.50～3.40(m,4h),δ3.30～3.25(m,4h).ms:611.2[m-h]+。
(4)化合物ⅴ的制备:取化合物ⅳ(11g,18mmol)悬浮于乙醇(180ml)和水(40ml)中，加入铁粉(11g)和氯化铵(4g)，110度反应3小时后，趁热抽滤，滤液旋干后得到11g淡棕色固体化合物ⅴ，收率为100％。
化合物ⅴ的1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.24(s,1h),δ7.90(s,1h),δ7.59～7.57(d,1h),δ7.48(d,1h),δ7.29～7.25(m,2h),δ7.08～7.05(d,2h),δ6.96～6.94(d,2h),δ6.82～6.80(d,2h),δ4.86～4.75(dd,2h),δ4.52(br,2h),δ4.38～4.35(m,1h),δ3.94～3.92(t,1h),δ3.90～3.80(m,2h),δ3.52～3.50(m,1h),δ3.50～3.40(m,4h),δ3.30～3.25(m,4h).ms:581.2[m-h]+。
(5)化合物ⅵ的制备:取化合物ⅴ(7.5g,13mmol)悬浮于吡啶(180ml)和三乙胺(45ml)中，在冰浴条件下，加入二甲酰肼(3.43g，39mmol)，100度反应22小时，冰浴冷却下，加入饱和食盐水后，用乙酸乙酯(300mlx3)萃取，有机相合并，经干燥后，用体积比为10:1的二氯甲烷：甲醇做洗脱剂，柱色谱分离得8.01g淡黄色固体化合物ⅵ，收率为97.9％。
化合物ⅵ的1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.40(s,2h),δ8.21(s,1h),δ7.90(s,1h),δ7.59～7.57(d,1h),δ7.48(d,1h),δ7.29～7.25(m,2h),δ7.08～7.05(d,2h),δ6.96～6.94(d,2h),δ6.82～6.80(d,2h),δ4.86～4.75(dd,2h),δ4.38～4.35(m,1h),δ3.94～3.92(t,1h),δ3.90～3.80(m,2h),δ3.52～3.50(m,1h),δ3.50～3.40(m,4h),δ3.30～3.25(m,4h).ms:633.2[m-h]+。
(6)化合物ⅶ的制备:取化合物ⅵ(3.6g，6mmol)悬浮于乙腈(100ml)中，在室温下，加入碘代仲丁烷(2.5g，12mmol)，90度反应24小时，形成淡黄色悬浮液。将反应液冷却至室温，抽滤，甲醇洗，真空干燥后得类白色固体化合物ⅶ(99.77％hplc)，收率为91.0％。
化合物ⅶ的1hnmr(400mhz,cdcl3):δ12.2(s,1h),δ8.54(s,1h),δ8.21(s,1h),δ7.90(s,1h),δ7.75(d,2h),δ7.60(d,2h),δ7.48(s,1h),δ7.27(d,1h),δ7.10(d,2h),δ6.90(d,2h),δ6.80(d,2h),δ5.15～5.30(m,1h),δ4.70～4.90(dd,2h),δ4.30～4.40(m,1h),δ3.80～4.0(m,3h),δ3.4～3.60(m,6h),δ3.21(m,4h),δ2.0～2.2(m,2h),δ1.74(d,3h),δ0.98(t,3h).ms:689.2[m-h]+。
实施例2抗真菌实验
1、实验方法：
菌液制备
实验前，将实验菌活化后，酵母菌在沙堡弱琼脂培养基(sda)上，30℃培养48小时；丝状真菌在马铃薯葡萄糖琼脂(pda)培养基上，26℃培养7-10天；用无菌生理盐水配成悬液，经血球计数板计数，用倍量含2％葡萄糖rmpi-1640液体培养基稀释成白念珠菌1.0×103cfu/ml；其它丝状真菌配成2.5×104cfu/ml。分别取菌液0.1ml，加入含有实施例1制备得到的化合物ⅶ的培养基到各孔中，11孔为溶媒对照，12孔为培养基对照。溶媒对照孔中加入0.1ml的稀释后的溶媒，对照孔中加入0.1ml的蒸馏水。加样完毕后，放在摇板机上，转速为100r/min×10min，使药物和菌液充分接触。以不含任何抗生素的含2％葡萄糖rmpi-1640液体培养基作为基础培养基。
2、实验结果判定方法
80％最低抑菌浓度(80％mic)：以空白对照和溶媒对照孔菌已生长为参照，药基孔中菌仅生长80％表示有抑菌作用，菌已生长表示无抑菌作用。具体实验结果如表1所示：
表1伊曲康唑衍生物对真菌80％mic测定结果
由以上实验结果表明，本发明提供方法制备得到的伊曲康唑衍生物具有一定的抗真菌效果。