本发明属于药物化学领域，具体涉及一种赛乐西帕的制备方法。
背景技术：
赛乐西帕是瑞士actelion生物制药公司研发的肺动脉高压(pah)治疗新药，作为首款合成的新型口服ip前列腺环素受体激动剂，已于2015年底获fda批准，正作为肺动脉高压患者开始基础治疗后的添加疗法推广，预期2020年销售额预测达6亿美元以上。
肺动脉高压是一种慢性的、逐步恶化的肺部疾病，其特征是肺动脉出现异常高血压，会导致患者日常活动疲惫。由于心脏会更努力地将血液输送到肺部，该疾病常常会导致致命性的心力衰竭，患者可能过早死亡或需要肺移植。
普通的ip类似物选择性低，对肺大动脉舒张效果差，而赛乐西帕对ip受体具有高选择性、对对肺大动脉和肺小动脉的舒张效果相似、不受血管内皮细胞更替再生的影响。赛乐西帕作为一种选择性口服的ip前列腺环素受体激动剂药物，与其它以环前列腺素通路为靶点、必须吸入或静脉注射给药的药物相比，在使用时更加方便，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。
赛乐西帕的化学名为2-[4-[n-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺，结构式如下：
专利wo2018022704、wo2016180033、wo2017060827、cn107365275报道了赛乐西帕的制备方法，该方法包括了如下主要反应：
该方法的主要缺点在于最后一步制备赛乐西帕的缩合反应，需要用到价格昂贵的缩合剂n，n-羰基二咪唑，其次是甲烷磺酰胺的价格亦是较高，不利于降低成本。因此，有必要探索一条成本低廉的合成路线以适应工业化生产的需要。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的成本较高的缺点，本发明的目的是提供一种成本相当低廉的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
所述的赛乐西帕的合成路线为
其中，x代表卤素原子cl或者br。
本发明提供的一种赛乐西帕的制备方法，具体步骤如下：
1)制备化合物i：化合物ii溶解在有机溶剂中，加入碱和2-卤代乙酰胺，在一定温度下发生缩合反应，得到化合物ii；
2)制备塞乐西帕：化合物i溶解在有机溶剂中，加入碱和甲烷磺酰氯，在一定温度下发生缩合反应，得到化合物赛乐西帕。
进一步地，所述的2-卤代乙酰胺选自2-氯乙酰胺或2-溴乙酰胺。优选地，2-卤代乙酰胺选自2-溴乙酰胺。
所述的制备化合物i所用的有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物；制备赛乐西帕所用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙醚、正己烷、n、甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。优选地，所述的制备化合物i所用的有机溶剂选自甲苯；制备赛乐西帕所用的溶剂选自四氢呋喃。
所述的制备化合物i所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、四甲基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵五水合物、碳酸钾、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种的混合物；制备赛乐西帕所用的碱选自氢化锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物。优选地，所述的制备化合物i所用的碱选自碳酸钾；制备赛乐西帕所用的碱选自氢化锂。
所述的制备化合物i所用的温度选自室温至溶剂的回流温度；制备赛乐西帕所用的温度选自-78℃～溶剂的回流温度。优选地，所述的制备赛乐西帕所用的温度选自室温至溶剂的回流温度。
所述的制备化合物i所用的各种物质的摩尔量之比为化合物ii：溶剂：碱：2-卤代乙酰胺＝1：(20～50)：(0.9～3)：(0.95～2)；制备赛乐西帕所用的各种物质的摩尔量之比为化合物i：溶剂：碱：甲烷磺酰氯＝1：(20～50)：(1～3)：(1～3)。优选地，所述的制备化合物i所用的各种物质的摩尔量之比为化合物ii：溶剂：碱：2-卤代乙酰胺＝1：(40～50)：(1～1.5)：(1～1.5)；制备赛乐西帕所用的各种物质的摩尔量之比为化合物i：溶剂：碱：甲烷磺酰氯＝1：(35～50)：(1～1.5)：(1～1.5)。
所述的制备化合物ii所用的反应时间为2～12小时；制备赛乐西帕所用的反应时间为6～24小时。优选地，所述的制备化合物ii所用的反应时间为4～10小时；制备赛乐西帕所用的反应时间为6～12小时。
本发明的有益效果：本发明公开的一种赛乐西帕的制备方法，克服了现有技术中使用价格昂贵的缩合剂n,n-羰基二咪唑的缺陷，并且用价格更加低廉的甲烷磺酰氯代替价格较高的甲磺酰胺，有效降低了生产成本，适合工业化生产要求。
具体实施方式
起始原料化合物ii可以通过参考专利wo2016180033制备。
实施例1：
步骤1)化合物i的制备：
将化合物ii(3.61g,10mmol)加入到甲苯(50ml)中，再加入碳酸钾(1.38g,10mmol)和2-溴乙酰胺(1.5g,10.9mmol),开启搅拌，加热回流反应6小时，tlc点板监控反应完全，反应液冷却至室温，加入水，搅拌半小时，静置分层，收集上层有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯：石油醚(体积比)＝1:1.5结晶，得到类白色固体化合物i(3.72g,收率89％)。
esi/ms：m/z＝419(m+h)+。
步骤2)赛乐西帕的制备：
将化合物i(3.7g，8.8mmol)加入到n，n-二甲基甲酰胺(30ml)中，室温下加入氢化锂(0.077g，9.68mmol)和甲烷磺酰氯(1.1g，9.68mmol)，开启搅拌，加热回流反应10小时，tlc点板监控反应完全，反应液冷却至室温，浓缩除去部分溶剂，剩余物缓慢加入到冰水中，析出固体，过滤，收集滤饼，用无水乙醇结晶，得到白色固体塞乐西帕(3.67g,收率84％)。
esi/ms：m/z＝497(m+h)+。
1hnmr(400mhz,cdcl3)：δppm8.00(s,1h),7.42(d,2h),7.33(d,2h),7.29-7.17(m,6h),4.72(hept,1h),3.91(s,2h),3.55(t,2h),3.44-3.39(m,2h),3.25(s,3h),1.77-1.64(m,4h),1.26(d,6h)。