本发明涉及食品医药化工
技术领域：
，更具体的说是涉及一种含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物及其制备方法和作为α-葡萄糖苷酶抑制剂在抗糖尿病药物中的应用。
背景技术：
：萘环结构广泛存在于许多合成化合物中，具有广泛的生物活性。近十年来，此类化合物在药物化学和药物开发领域中已经引起越来越多的关注。萘环衍生物亦表现出广泛的生物活性，如抗炎、抗增殖、抗疟、抗菌和抗真菌活性等。另一方面，芳基哌嗪类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，并已广泛应用于各种领域，包括有机合成化学、生物科学、材料科学、药物化学。值得注意的是，芳基哌嗪类化合物被报道具有多种生物活性，如抗氧化、抗菌、抗结核和抗癌。此外，1,2,4-噁二唑类化合物也具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗高血压、抗结核、抗糠尿病等。糖尿病是一类以高血糖为主要表现特征的代谢型疾病，由胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用减弱引起。长期高血糖是一系列糖尿病并发症产生的主要原因，此类并发症包括肾脏类疾病、冠心病、中风、外周动脉类疾病、神经病变和视网膜病变等，故抑制高血糖以控制后续并发症是一种治疗糖尿病的重要方法，而α-葡萄糖苷酶是一种位于小肠上皮细胞的膜结合酶，能催化双糖和寡糖中糖苷键的断裂，抑制α-葡萄糖苷酶的活性能够有效降低碳水化合物的消化速率以及抑制餐后高血糖，因此，α-葡萄糖苷酶已经被广泛认为是用于治疗糖尿病的重要靶点之一。目前临床应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖[o-4，6-双脱氧-4[[(1s,4r,5s,6s)4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯]氨基]-(-d-吡喃葡糖基(1→4)-o-(-d-吡喃葡糖基(1→4)-d-吡喃葡萄糖]、伏格列波糖[5-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇]和米格列醇[1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇]。然而这些经典的α-葡萄糖苷酶抑制剂虽然有良好的降低餐后血糖的作用，但其价格较高，且有一定的毒副作用，例如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。因此研究和开发新型、低毒、高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂具有十分重要的意义。技术实现要素：有鉴于此，本发明提供了一种新型的含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物及其制备方法和应用，将萘环及其衍生物、芳基哌嗪类化合物、噁二唑类化合物相结合，设计合成了一类新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂。为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物，其特征是它们具有如式(i)所示结构通式：其中：通式i中的r1、r2、r3、r4、r5为氢、氟、氯、溴、硝基、c1～c5烷氧基或c1～c5烷基。。本发明的含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物对α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理明确，通过抑制小肠粘膜的α-葡萄糖苷酶的活性以延缓碳水化合物的吸收，有效降糖并使血糖维持在平稳水平。本发明还提供制备上述通式i的一种含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物的方法，包括下列步骤：1)将2-萘甲腈、盐酸羟胺和碳酸钠以摩尔比为1：(2～6)：(2～6)的比例置于圆底烧瓶中，加入溶剂乙醇(每1mmol2-萘甲腈加入乙5-20ml醇溶剂)，70-80℃反应12～24小时，得n-羟基-2-萘甲脒，反应式如下：2)将n-羟基-2-萘甲脒和三氯乙酸酐以摩尔比为1：(1～3)的比例置于圆底烧瓶中，加入溶剂甲苯(每1mmoln-羟基-2-萘甲脒加入5-20ml甲苯溶剂)，100-120℃反应2～5小时，得3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑，反应式如下：3)将3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑和取代芳基哌嗪以摩尔比为1：(1～2)的比例置于圆底烧瓶中，加入thf(每1mmol3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑加入5-20mlthf溶剂)，60-80℃反应12～24小时，得含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物(i)，反应式如下：上述制备方法简单成熟，且制备条件温，反应过程易控制。本发明还提供了一种含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物的应用，该化合物对α-葡萄糖苷酶具有较好的抑制活性，将其应用于制备抗糖尿病的药物中，为抗糖尿病药物的开发和应用提供了新的选择。具体实施方式下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例13-(萘-2-基)-5-(4-苯基哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑(1)的制备：1)将2-萘甲腈(10mmol)、盐酸羟胺(20mmol)、碳酸钠(20mmol)和乙醇(100ml)置于圆底烧瓶中，加热回流反应12小时，停止反应，冷却至室温，过滤去除不溶物，将滤液旋干，用硅胶柱层析分离纯化得n-羟基-2-萘甲脒，收率78％；2)将n-羟基-2-萘甲脒(10mmol)、三氯乙酸酐(12mmol)和甲苯(50ml)置于圆底烧瓶中，加热回流反应5小时，旋干溶剂，加入200ml乙酸乙酯溶解残余物，水洗两遍，饱和碳酸氢钠洗两遍，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用胶柱层析分离纯化得3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑，收率64％；3)将3-(萘-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑(1mmol)、1-苯基哌嗪(1mmol)和20mlthf置于圆底烧瓶中，加热回流反应24小时，停止反应冷却至室温，旋去溶剂，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率81％。制品结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.28(t,4h),3.57(t,4h),6.80-6.94(m,3h),7.28-7.31(m,2h),7.58-7.59(m,2h),7.78-7.93(m,3h),8.47-8.49(m,1h),9.04-9.05(m,1h)；eimsm/z＝357[m+]。实施例25-(4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(2)的制备，制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率为收率85％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:2.15(s,3h),3.27(t,4h),3.58(t,4h),6.70(dd,1h),6.81(d,1h),7.13(d,1h),7.57-7.59(m,2h),7.79-7.90(m,3h),8.46-8.48(m,1h),9.02-9.04(m,1h)；eimsm/z＝405[m+]。实施例33-(萘-2-基)-5-(4-间甲基苯基哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑(3)的制备，制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率为收率82％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:2.34(s,3h),3.29(t,4h),3.59(t,4h),6.58-6.68(m,2h),7.05-7.17(m,2h),7.54-7.58(m,2h),7.75-7.88(m,3h),8.47-8.49(m,1h),9.01-9.05(m,1h)；eimsm/z＝371[m+]。实施例43-(萘-2-基)-5-(4-对甲基苯基哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑(4)的制备，制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率为收率87％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:2.35(s,3h),3.27(t,4h),3.56(t,4h),6.63-6.65(dd,2h),7.04-7.08(dd,2h),7.51-7.55(m,2h),7.74-7.82(m,3h),8.45-8.47(m,1h),9.02-9.06(m,1h)；eimsm/z＝371[m+]。实施例55-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(5)的制备，制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率为收率69％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.26(t,4h),3.58(t,4h),3.83(s,3h),6.63-6.69(m,2h),6.84-6.93(m,2h),7.53-7.57(m,2h),7.78-7.81(m,3h),8.44-8.49(m,1h),9.01-9.07(m,1h)；eimsm/z＝387[m+]。实施例65-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(6)的制备，制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率64％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.24(t,4h),3.56(t,4h),3.84(s,3h),6.38-6.50(m,3h),7.14-7.19(dd,1h),7.54-7.58(m,2h),7.76-7.80(m,3h),8.45-8.49(m,1h),9.02-9.06(m,1h)；eimsm/z＝387[m+]。实施例75-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(7)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率72％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.27(t,4h),3.58(t,4h),3.83(s,3h),6.66(dd,2h),6.83(dd,2h),7.52-7.56(m,2h),7.72-7.82(m,3h),8.43-8.47(m,1h),9.03-9.07(m,1h)；eimsm/z＝387[m+]。实施例85-(4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(8)的制备，制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率74％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:1.32(t,3h),3.24(t,4h),3.57(t,4h),4.08(q,2h),6.64-6.69(m,2h),6.84-6.91(m,2h),7.50-7.54(m,2h),7.78-7.84(m,3h),8.46-8.49(m,1h),9.04-9.09(m,1h)；eimsm/z＝401[m+]。实施例95-(4-(3-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(9)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率76％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:1.33(t,3h),3.28(t,4h),3.58(t,4h),4.09(q,2h),6.31-6.36(m,2h),6.51-6.53(m,1h),7.16(dd,1h),7.53-7.57(m,2h),7.74-7.80(m,3h),8.45-8.49(m,1h),9.01-9.05(m,1h)；eimsm/z＝401[m+]。实施例105-(4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(10)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率76％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:1.32(t,3h),3.27(t,4h),3.59(t,4h),4.11(q,2h),6.62(dd,2h),6.83(dd,2h),7.55-7.58(m,2h),7.72-7.79(m,3h),8.46-8.48(m,1h),9.02-9.06(m,1h)；eimsm/z＝401[m+]。实施例115-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(11)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率79％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.26(t,4h),3.57(t,4h),7.01(d,1h),7.56-7.59(m,2h),7.73(d,1h),7.75-7.79(m,3h),7.85(dd,1h),8.42-8.47(m,1h),9.03-9.05(m,1h)；eimsm/z＝420[m+]。实施例125-(4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(12)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率73％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.27(t,4h),3.55(t,4h),6.52(m,1h),6.79(m,1h),7.45(m,1h),7.52-7.58(m,2h),7.72-7.86(m,3h),8.43-8.48(m,1h),9.04-9.07(m,1h)；eimsm/z＝393[m+]。实施例135-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(13)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率66％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:2.13(s,3h),2.35(s,3h),3.24(t,4h),3.58(t,4h),6.32(dd,1h),6.69(dd,1h),6.95(dd,1h),7.54-7.57(m,2h),7.72-7.76(m,3h),8.43-8.48(m,1h),9.04-9.07(m,1h)；eimsm/z＝385[m+]。实施例145-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(14)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率64％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.27(t,4h),3.59(t,4h),6.59(dd,1h),7.09-7.13(m,2h),7.53-7.56(m,2h),7.73-7.79(m,3h),8.42-8.46(m,1h),9.02-9.06(m,1h)；eimsm/z＝426[m+]。实施例155-(4-(3,5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(15)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率69％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.28(t,4h),3.58(t,4h),6.83(d,2h),7.04(dd,1h),7.54-7.57(m,2h),7.74-7.78(m,3h),8.43-8.49(m,1h),9.01-9.07(m,1h)；eimsm/z＝426[m+]。实施例165-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(16)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率74％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.26(t,4h),3.57(t,4h),6.73(dd,2h),7.32(dd,2h),7.52-7.56(m,2h),7.71-7.79(m,3h),8.42-8.47(m,1h),9.03-9.05(m,1h)；eimsm/z＝391[m+]。实施例175-(4-(2-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(17)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率77％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.24(t,4h),3.56(t,4h),6.63(m,2h),7.22(m,1h),7.52-7.59(m,3h),7.72-7.78(m,3h),8.43-8.49(m,1h),9.01-9.04(m,1h)；eimsm/z＝436[m+]。实施例185-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(18)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率72％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.27(t,4h),3.55(t,4h),6.84-6.91(m,4h),7.50-7.55(m,2h),7.74-7.76(m,3h),8.45-8.48(m,1h),9.05-9.09(m,1h)；eimsm/z＝436[m+]。实施例195-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(19)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率81％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.25(t,4h),3.58(t,4h),7.03(dd,2h),7.52-7.56(m,2h),7.73-7.77(m,3h),8.02(dd,2h),8.46-8.49(m,1h),9.06-9.09(m,1h)；eimsm/z＝402[m+]。实施例205-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(20)的制备，制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率76％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.29(t,4h),3.56(t,4h),6.66(dd,2h),7.45(dd,2h),7.54-7.58(m,2h),7.76-7.79(m,3h),8.42-8.45(m,1h),9.02-9.06(m,1h)；eimsm/z＝436[m+]。实施例215-(4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基)-3-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑(21)的制备,制备方法与实施例1相同，将实施例1中换为制品收率79％，结构式如下：1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ:3.29(t,4h),3.56(t,4h),7.36(dd,1h),7.54-7.58(m,5h),7.72-7.79(m,3h),8.43-8.47(m,1h),9.05-9.09(m,1h)；eimsm/z＝402[m+]。实施例22在96孔板中每孔加入120μlph＝6.8的磷酸盐缓冲溶液，再加入20μlα-葡萄糖苷酶磷酸盐缓冲溶液，10μl样品的dmso溶液，混匀后置于37℃恒温培养15分钟，再加入20μl的底物pngp磷酸盐缓冲溶液(2.5mmol/l)，混匀后置于37℃恒温培养15分钟。采用酶标仪测定405nm波长处的吸光值。上市药物阿卡波糖为阳性对照。样品对α-葡萄糖苷酶抑制率的计算公式为：抑制率(％)＝(1-δ样品/δa对照)*100％。结果见表1。表1.含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物的α-葡萄糖苷酶抑制活性(ic50)。化合物序号ic50(μm)化合物序号ic50(μm)145.891211.49216.251336.70334.10149.26452.091513.52548.191644.58628.811752.06718.401822.36837.74197.58948.072056.141025.452110.04118.17阿卡波糖817.38由表1可以看出大部分含萘环的1,2,4-噁二唑-芳基哌嗪型化合物具有较好的抑制α-葡萄糖苷酶活性，其中化合物2、7、11、12、14、19、21对α-葡萄糖苷酶具有非常好的抑制活性。本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。当前第1页12