本发明涉及药物化学合成领域，具体地说是一种苯溴马隆的制备方法。
背景技术：
苯溴马隆(benzbromarone)是一种尿酸排泄剂，最早由法国labaz公司于60年代开发成功，1971年在德国上市，临床上用于加快尿酸的排泄和痛风的治疗。us5266711和wo2012048058分别报道了用(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮(ii)与溴素在醋酸中溴代制备苯溴马隆的方法，该方法用溴素为溴化剂，易产生设备腐蚀、污染环境，并无法避免的产生(3-溴-4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮和(6-溴-2-乙基-3-苯并呋喃基)-(3,5-二溴-4-羟基苯基)甲酮等副产物，给产物的精制带来麻烦。cn102659727报道用溴代丁二酰亚胺(nbs)为溴化剂进行溴代反应的制备苯溴马隆，收率86％，但nbs价格较贵，生产成本较高。近年来，用一些新型选择性溴化剂进行化合物的溴化反应得到广泛应用。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种收率高、工艺简单、污染小、溴利用率高、易实现工业化的苯溴马隆的制备方法。
本发明采用如下方案：
在装有气体吸收装置的反应器中，加入一定量的冠醚·溴和hoac，搅拌下，慢慢加入一定量的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮(ii)的hoac溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆(i)。反应生成的副产物hbr气体经稀碱吸收成溴盐，测定溴盐的含量后，用于冠醚·溴的制备。滤液减压蒸除hoac，残留物加入适量水，搅拌，加入一定量的回收hbr制成的溴盐和氧化剂回收冠醚并制备成冠醚·溴，循环利用。
所述的原料摩尔比为n((4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮)：n(冠醚冠醚·溴)＝1:2.0-2.05。n(冠醚)：n(溴盐):n(氧化剂)＝1:2.2:2.2。
所述的冠醚·溴为18-冠醚-6·溴，15-冠醚-5·溴，二苯并18-冠醚-6·溴，二苯并15-冠醚-5·溴，二环己烷并18-冠醚-6·溴，二环己烷并15-冠醚-5·溴中的一种或几种。
所述用于吸收hbr气体的碱为naoh,nh4oh,lioh,koh,mg(oh)2,ba(oh)2,ca(oh)2，k2co3，na2co3，nahco3中的一种或几种。
所述的溴盐为碱吸收hbr产生的盐，包括nh4br,libr,nabr,kbr,mgbr2,babr2,cabr2中的一种或几种。
所述的氧化剂为h2o2,naclo,nh4vo3,t-buooh中的一种或几种。
与现有公开的内容相比，本发明的有益效果在于，以冠醚·溴进行溴代反应，提高了反应的选择性和溴的利用率，避免了单溴代物和三溴代物杂质的生成。冠醚和副产物hbr可回收循环利用。
附图说明
图1是本发明的反应式。
具体实施方式
下面结合具体的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
分别称取2mmol的15-冠醚-5、4.4mmol的libr和4.4mmol的naclo，分别溶于7ml水中，室温下，将三种溶液混合并搅拌30min，过滤，水洗3次，干燥，得黄色固体15-冠醚-5·溴，收率87％。
将2.0mmol的15-冠醚-5·溴溶于15ml的hoac中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的10ml的hoac溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率91％。mp151-152℃。
反应过程中，用10％的lioh溶液吸收反应产生的hbr至中性，制备成libr，硝酸银滴定法测定libr含量。
滤液减压蒸除hoac，残留物加入15ml水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收hbr产生的libr和4.84mmol的naclo溶液，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，制得15-冠醚-5·溴，循环利用。
实施例2
分别称取2mmol的二苯并18-冠醚-6和4.4mmol的nabr，分别溶于7ml水中，再称取4.4mmol的质量分数为30％的h2o2，室温下，将三种溶液混合并搅拌30min，过滤，水洗3次，干燥，得黄色固体二苯并18-冠醚-6·溴，收率88％。
将2.03mmol的二苯并18-冠醚-6·溴溶于15ml的hoac中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的10ml的hoac溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率94％。mp152-153℃。
反应过程中，用20％的naoh溶液吸收反应产生的hbr至中性，制备成nabr，硝酸银滴定法测定nabr含量。
滤液减压蒸除hoac，残留物加入15ml水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收hbr产生的nabr溶液和4.84mmol质量分数为30％的h2o2，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，得二苯并18-冠醚-6·溴，收率87％，循环利用。
实施例3
分别称取2mmol的二环己烷并18-冠醚-6，2.2mmol的mgbr2和4.4mmol的t-buooh，分别溶于10ml水中，室温下，将三种溶液混合并搅拌30min，过滤，水洗3次，干燥，得黄色固体二环己烷并18-冠醚-6·溴，收率90％。
将2.0mmol的二环己烷18-冠醚-6·溴溶于15ml的hoac中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的10ml的hoac溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率91.5％。mp152-153℃。
反应过程中，用15％的mg(oh)2溶液吸收反应产生的hbr至中性，制备成mgbr2，硝酸银滴定法测定mgbr2含量。
滤液减压蒸除hoac，残留物加入15ml水，搅拌10min，加入1.42mmol上述回收hbr产生的mgbr2溶液和2.84mmol的t-buooh，室温反应1.5h，过滤，水洗3次，干燥，得二环己烷18-冠醚-6·溴，收率86％，循环利用。
实施例4
分别称取2mmol的二环己烷并15-冠醚-5，4.4mmol的nh4br和4.4mmol的nh4vo3，分别溶于6ml水中，室温下，将三种溶液混合并搅拌30min，过滤，水洗3次，干燥，得黄色二环己烷并15-冠醚-5·溴，收率85％。
将2.05mmol的二环己烷并15-冠醚-5·溴溶于15ml的hoac中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的8ml的hoac溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，93％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率93％。mp151-153℃。
反应过程中，用10％的nh4oh溶液吸收反应产生的hbr至中性，制备成nh4br，硝酸银滴定法测定nh4br含量。
滤液减压蒸除hoac，残留物加入10ml水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收hbr产生的nh4br溶液和4.84mmol的nh4vo3溶液，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，得二环己烷并15-冠醚-5·溴，收率86％，循环利用。
实施例5
分别称取2mmol的18-冠醚-6和4.4mmol的kbr分别溶于6ml水中，再称取4.4mmol的质量分数为30％的h2o2，室温下，将三种溶液混合并搅拌30min，过滤，水洗3次，干燥，得黄色18-冠醚-6·溴，收率88％。
将2.02mmol的18-冠醚-6·溴溶于15ml的hoac中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的8ml的hoac溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率93％。mp151-152℃。
反应过程中，用10％的koh溶液吸收反应产生的hbr至中性，制备成kbr，硝酸银滴定法测定kbr含量。
滤液减压蒸除hoac，残留物加入10ml水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收hbr产生的kbr溶液和4.84mmol质量分数为30％的h2o2，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，得18-冠醚-6·溴，收率88％，循环利用。
实施例6
将2.0mmol回收的二苯并18-冠醚-6并制备成的二苯并18-冠醚-6·溴溶于15ml的hoac中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的8ml的hoac溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率94％。mp152-153℃。
反应过程中，用10％的k2co3溶液吸收反应产生的hbr至中性，制备成kbr，硝酸银滴定法测定kbr含量。
滤液减压蒸除hoac，残留物加入10ml水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收hbr产生的kbr溶液和4.84mmol质量分数为30％的h2o2，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，得二苯并18-冠醚-6·溴，收率88％，循环利用。
实施例7
将2.02mmol回收的二环己烷并15-冠醚-5并制备成的二环己烷并15-冠醚-5·溴溶于15ml的hoac中，搅拌下，慢慢加入1mmol的(4-羟基苯基)-(2-乙基苯并呋喃-3-基)甲酮的8ml的hoac溶液。室温反应10h，升温至40℃，搅拌30min，冷却至室温，过滤，95％乙醇重结晶，制得苯溴马隆，收率91％。mp151-153℃。
反应过程中，用15％的nahco3溶液吸收反应产生的hbr至中性，制备成nabr，硝酸银滴定法测定nabr含量。
滤液减压蒸除hoac，残留物加入10ml水，搅拌10min，加入4.84mmol上述回收hbr产生的nabr溶液和4.84mmol的naclo溶液，室温反应1h，过滤，水洗3次，干燥，得二环己烷并15-冠醚-5·溴，收率86％，循环利用。