本发明涉及(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物的合成方法及其中间体。
背景技术：
二十世纪60年代，paudler等人从日本粗榧(cephalotaxusdrupacea)中分离出一类结构相似的生物碱，cephalotaxine是其中的主要成分。(﹣)-三尖杉碱是三尖杉酯碱(harringtonine)的母体化合物，此类生物碱存在于三尖杉属的8种植物中。1969年，powell通过x衍射最终确定了它的结构：三尖杉碱含有五个环，其中含有[4,4]-氮杂螺环并苯并环庚胺的独特结构体系。(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物对各类型白血病及恶性淋巴瘤有效，对急性粒细胞性白血病，急性单核细胞性白血病和急性早幼粒细胞性白血病的疗效较好，特别可用于白细胞数低的病例。其中homoharringtonine已于2012年被fda批准用于成年慢性粒细胞性白血病的治疗，商品名为synribo，由teva公司生产。因此，(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物的合成研究始终能吸引科学家的兴趣。
(﹣)-三尖杉碱属的成员
目前已知的关于三尖杉酯碱的合成了路线可概括为如下：
在这些路线中只有robin、russell、gin、李卫东小组的路线得到的是单一构型的化合物，其他均为1:1的非对应异构体，这些手性路线中又以gin小组和李卫东小组的工作最具有代表性：
gin小组以光学纯的d苹果酸为原料，通过手性记忆的方式保留其手性中心构建碳链，通过形成分子内四元环来降低位阻，从而实现了(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物的合成,并完成了一系列活性测试。(j.am.chem.soc.2006,128,12370-12371；chem.eur.j.2008,14,4293-4306)但是该路线较长，且需要使用有机金属试剂如lhmds和-78℃的低温条件，且分子内成四元环产率不高，降低了该路线的应用价值。
2017年，李卫东小组以氯乙酸甲酯的烯醇硅醚为亲核试剂，在-60℃和三氟化硼乙醚的催化下，成功以高收率、高选择性得到氯取代的三尖杉酯碱类化合物。使用zn/hoac还原c-cl键，得到(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物。氯原子对立体选择性的提高起着关键的作用。但该方法学仍需使用超低温条件，且(﹣)-三尖杉碱的酮酸酯的制备比较麻烦，原料酮酸容易脱羧分解，需要低温保存。
因此，开发一条简洁、高效易于工业化的(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物的合成路线成为当前研究的重点。
技术实现要素：
本发明所要解决的问题是为了克服现有技术中需要使用易燃的有机金属试剂以及-78℃到-60℃等超低温和无水无氧等工业上较难控制或需要较高成本的条件，而提供了一种(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物的合成方法及其中间体。本发明的合成方法利用消旋的环氧支链化合物高选择性地与(﹣)-三尖杉碱反应得到手性化合物，简单、温和、易于工业化。
本发明提供了一种如下所示的化合物i的合成方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在缩合剂的作用下，将化合物a与化合物4进行如下所示的缩合反应得到化合物i即可；
r为氢、或取代或未取代的c1-6烷基；
其中，所述的取代的c1-6烷基中的取代基为or1或ocor2，r1为c6-14芳基取代的c1-4烷基；r2为氢或c1-4烷基。
所述的c1-6烷基优选c1-4烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁
、叔丁基、正戊基、异戊基，优选
所述的r1中c6-14芳基取代的c1-4烷基中的c6-14的芳基优选为苯基、萘基、蒽基或菲基。r1中c6-14的芳基取代的c1-4烷基中的c1-4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
r1优选bn。
r2中的c1-4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
r2优选氢或甲基。
所述的r优选
在化合物i的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物a的体积摩尔比为10l/mol～40l/mol，例如：25l/mol。
在化合物i的合成方法中，所述的化合物4与化合物a的摩尔比值可为本领域进行此类反应的常规比值，优选为2～4，例如，3.0。
在化合物i的合成方法中，所述的缩合剂可为本领域进行此类反应的常规缩合剂，优选edci、dcc和dic中的一种或多种，优选为所述的缩合剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物a的摩尔比值为2～4，例如：3.0。
在化合物i的合成方法中，所述的反应在催化剂的存在下进行，或者不在催化剂的存在下进行。所述的催化剂优选dmap或hobt。当所述的催化剂为dmap时，优选所述的催化剂与化合物a的摩尔比值为0.05～0.1，例如，0.1。当所述的催化剂为hobt时，优选所述的催化剂与化合物a的摩尔比值为0.5～1.0，例如，1.0。
优选的化合物i的合成方法包括如下步骤：向化合物4与溶剂形成的溶液中加入缩合剂和催化剂，然后再加入化合物a进行所述的反应，优选加入化合物a与溶剂形成的溶液。所述的化合物a的加入温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为-5℃～25℃，例如，0℃。优选加入化合物a与溶剂形成的溶液。
在化合物i的合成方法中，所述的反应的温度优选为室温。
在化合物ii的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物a消失时作为反应终点。所述的反应时间优选10～18小时。
在化合物i的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，水洗，干燥(例如：无水na2so4)，去除(例如减压蒸馏)溶剂，得到粗产物，进行纯化。
所述的化合物i的合成方法，其还可包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂、碱和过渡金属螯合剂的作用下，将化合物3进行如下所示的氧化反应得到化合物4即可；
其中，r的定义同前所述。
在化合物4的合成方法中，所述的溶剂可为本领域的常规溶剂，优选有机溶剂和水的混合溶剂。所述的混合溶剂中，所述的有机溶剂与水的体积比值优选为2～0.5，例如，1.5或1.0。所述的有机溶剂优选酮类溶剂，更优选为丙酮。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物3的体积摩尔比为10l/mol～20l/mol，例如：10l/mol、15l/mol或10.87l/mol。
在化合物4的合成方法中，所述的氧化剂可为本领域的常规氧化剂，优选为酸性氧化剂，更优选为oxone。所述的氧化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物3的摩尔比值为1～5，例如：3.0。
在化合物4的合成方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选无机碱，更优选为碱金属的碳酸盐和/或碳酸氢盐。所述的碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠。所述的碱金属的碳酸氢盐优选为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物3的摩尔比值为3.0～6.0，例如，4.5、4.45或4.48。
在化合物4的合成方法中，所述的过渡金属螯合剂可为本领域进行此类反应的常规过渡金属螯合剂，优选乙二胺四乙酸二钠。所述的过渡金属螯合剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物3的摩尔比值为0.01～0.1，例如，0.06、0.045或0.03。
在化合物4的合成方法中，所述的反应的温度优选为室温。
在化合物4的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物3消失时作为反应终点，所述的反应时间优选10～14小时。
在化合物4的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，淬灭反应，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，水洗，干燥(例如：无水na2so4)，去除(例如减压蒸馏)溶剂，得到粗产物，进行纯化。
所述的化合物i的合成方法，其还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物2a进行酯化反应得到化合物3即可；
其中，r的定义同前所述。
在化合物3的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为甲醇和卤代烃类溶剂的混合溶剂。所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷。所述的混合溶剂中，所述的卤代烃类溶剂和甲醇的体积比值优选为4.0～1.0，例如，4.0或1.0。所述的溶剂的用量可谓本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的体积摩尔比为1l/mol～10l/mol，例如：2.27l/mol、2.13l/mol或8.64l/mol。
在化合物3的合成方法中，所述的酸可为本领域进行此类反应的常规酸，优选为路易斯酸，更优选bf3·meoh。所述的酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2a的摩尔比值为0.96～1.0。
在化合物3的合成方法中，所述的反应的温度优选为室温。
在化合物3的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物2a消失时作为反应终点，所述的反应时间优选6～10小时。
在化合物3的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，淬灭反应，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，水洗，干燥(例如：无水na2so4)，去除(例如减压蒸馏)溶剂，得到粗产物，进行纯化。
所述的化合物i的合成方法，其还可更进一步包括如下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物2进行水解反应得到化合物2a；
其中，r的定义同前。
在化合物2a的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂，更优选为甲醇。所述的溶剂的用量可谓本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的体积摩尔比为0.1l/mol～5l/mol，更优选为0.4l/mol～4l/mol，例如：3.18l/mol、2.97l/mol或0.43l/mol。
在化合物2a的合成方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规用碱，优选为无机碱，更优选为碱金属的氢氧化物，例如，氢氧化钠。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的摩尔比值为2.0～5.0，例如：3.0、2.97或3.18。
在化合物2a的合成方法中，所述的碱优选以碱的水溶液的形式参与反应，更优选为4m的碱的水溶液。
在化合物2a的合成方法中，所述的反应的温度优选为室温。
在化合物2a的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物2中的两个酯基消失时作为反应终点。所述的反应时间优选2～15小时。
在化合物2a的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，淬灭反应，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，水洗，干燥(例如：无水na2so4)，去除(例如减压蒸馏)溶剂，得到粗产物，进行纯化。
所述的化合物i的合成方法，其还可更进一步包括如下步骤：在溶剂中，在膦试剂的作用下，将化合物1与丁烯二酸二甲酯进行如下所示的反应得到化合物2即可；
其中，r的定义同前所述。
在化合物2的合成方法中，所述的溶剂可为本领域的常规溶剂，优选醚类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃，更优选为无水四氢呋喃。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的体积摩尔比为1l/mol～0.2l/mol，例如：0.35l/mol、0.32l/mol或0.42l/mol。
在化合物2的合成方法中，所述的膦试剂可为本领域的膦试剂，优选为烷基膦试剂，更优选为c1～c4的烷基膦试剂，例如，三正丁基膦。所述的膦试剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为1～1.5，例如：1.2或1.5。
在化合物2的合成方法中，所述的化合物1与丁烯二酸二甲酯的摩尔比值可为本领域进行此类反应的常规比值，优选0.7～1，例如：1.0。
优选的化合物2的合成方法包括如下步骤：向丁烯二酸二甲酯和膦试剂在溶剂的混合溶液中滴加化合物1，进行所述的反应。所述的化合物1的滴加温度优选为零度。
在化合物2的合成方法中，所述的反应的温度优选为室温。
在化合物2的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物1a消失时作为反应终点。所述的反应时间优选12～48小时。
在化合物2的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，浓缩得到粗产物，进行纯化。
本发明还提供了一种化合物ii的合成方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物i与卤代试剂进行如下所示的反应得到化合物ii即可；其中，化合物i的合成方法同前所述；
x为f、cl、br或i；
r的定义同前所述，但不为氢；
r’为or1’或羟基取代或未取代的c1-6烷基，其中，r1’为c6-14芳基取代的c1-4烷基。
所述的c1-6烷基优选c1-5烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或异戊基，更优选
r1’中，所述的c6-14芳基取代的c1-4烷基中的c6-14芳基优选苯基、萘基、蒽基或菲基。
所述的c1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
r1’优选为obn。
所述的r’优选
在化合物ii的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂和/或芳烃类溶剂，或羧酸，更优选为醚类溶剂和芳烃类溶剂的混合溶剂。所述的羧酸优选为醋酸。所述的混合溶剂中，所述的醚类溶剂和所述的芳烃类溶剂的体积比值优选为0.2～5，例如，5或1、。所述的醚类溶剂优选为乙醚。所述的芳烃类溶剂优选为苯。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物i的体积摩尔比为9l/mol～80l/mol，例如：9.26l/mol、71.42l/mol、69.0l/mol或32.25l/mol。
所述的卤代试剂可为本领域进行此类反应的常规卤代试剂，优选为mgbr2·et2o、hbr、hbf4乙醚溶液或mgi2·et2o。当所述的卤代试剂为hbr时，所述的卤代试剂优选为hbr的醋酸溶液。所述的卤代试剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物i的摩尔比值为2.0～10.0，例如：3.0或2.53。当所述的卤代试剂为hbr时，所述的溶剂为羧酸，优选为醋酸。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物i的体积摩尔比为9l/mol～20l/mol，例如：9.26l/mol。
在化合物ii的合成方法中，所述的反应的温度优选为室温。
在化合物ii的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物i消失时作为反应终点，所述的反应时间优选2～24小时。
在化合物ii的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，淬灭反应，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，水洗，干燥(例如：无水na2so4)，去除(例如减压蒸馏)溶剂，得到粗产物，进行纯化。
在化合物ii的合成方法中，当r中含有能被卤素取代的基团时，例如，ocor2取代的c1-6烷基时，所述的反应经过下述两个步骤的反应：(1)在溶剂中，在卤代试剂的作用下，将化合物i进行如下的开环反应；(2)在溶剂中，在醋酸和agno3的作用下，将(1)中得到的化合物m进行如下所示的反应得到化合物ii即可；
其中，a为br取代的c1-6烷基，r’为羟基取代的c1-6烷基；步骤(1)的方法和条件同化合物ii的合成方法中的方法和条件所述。
步骤(2)中，所述的溶剂优选thf/h2o的混合溶剂，更优选thf/h2o＝1/1的混合溶剂。所述溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物m的体积摩尔比为20l/mol～40l/mol，例如：37.0l/mol。
步骤(2)中，所述的醋酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物m的摩尔比值为5.0～20.0，例如，10.0。
步骤(2)中，所述的agno3的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物m的摩尔比值为1.0～3.0，例如，2.0。
步骤(2)中，所述的反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选室温，更优选为避光条件下室温。
步骤(2)中，所述的水解反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物m消失时作为反应终点，所述的反应时间优选1～5小时。
步骤(2)中，所述的水解反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，用有机溶剂稀释，水洗，干燥，浓缩得到化合物ii。
本发明还提供了一种如下所示(﹣)-三尖杉碱酯类衍生物的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂、氢源和碱的作用下，将化合物ii进行如下所示的催化氢化反应得到化合物iii即可；所述的化合物ii的合成方法的步骤和条件如前所述；
x和r’的定义同前所述；
r”为羟基取代或未取代的c1-6烷基。所述的c1-6烷基优选c1-4烷基，例如，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或异戊基，优选异丙基或异戊基。所述羟基取代的c1-6烷基优选
在化合物iii的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇类、酯类和醚类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选为甲醇。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或乙二醇二甲醚。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物ii的体积摩尔比为10l/mol～120l/mol，更优选为45l/mol～95l/mol，例如：48.38l/mol、93.75l/mol或55.56l/mol。
在化合物iii的合成方法中，所述的催化剂可为本领域进行此类反应的常规催化剂，优选为raney-ni或10％的钯碳，更优选为raney-ni。所述的催化剂的用量为此类反应的常规用量，只要不影响反应的进行，即可，优选其与化合物ii的质量摩尔比为5-100g/mol，更优选为20-80g/mol，例如：30g/mol、或80g/mol。
在化合物iii的合成方法中，所述的氢源优选为氢气、甲酸衍生物和环己烯中的一种或多种，更优选为氢气。
在化合物iii的合成方法中，所述的碱为羧酸钠，优选醋酸钠和/或新戊酸钠。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物ii的质量摩尔比为2.5～3.0，例如，2.95或2.93。
在化合物iii的合成方法中，所述的催化氢化反应的温度为有机合成领域此类反应所需要的常规温度，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为室温，更优选为10～30℃。所述的催化氢化反应的压力为有机合成领域进行此类反应所需要的常规压力，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为常压。
在化合物iii的合成方法中，所述的催化氢化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物ii消失为反应终点，例如，所述的催化氢化反应的反应时间为6h～24h。
在化合物iii的合成方法中，所述的催化氢化反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选下列步骤：有机溶剂稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到化合物iii。例如：二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，柱层析纯化得到化合物iii。
本发明还提供了一种化合物4、i或ii，其结构如下所示：
x、r和r’的定义同前所述，其中但化合物4中的r不为氢。
当所述的化合物ii中x为f，r’为
本发明还提供了一种化合物i或ii在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用；化合物ii中，优选x为f，r’为
本发明还提供了一种化合物8的合成方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物i-a与卤代试剂进行如下所示的反应得到化合物8即可；
在化合物8的合成方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂和/或芳烃类溶剂，更优选为二者的混合溶剂。所述的混合溶剂中，所述的醚类溶剂和所述的芳烃类溶剂的体积比值优选为2～1，更优选1:1。所述的醚类溶剂优选为乙醚。所述的芳烃类溶剂优选为苯。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物i的体积摩尔比为10l/mol～1l/mol，例如：5l/mol。
所述的卤代试剂可为本领域进行此类反应的常规卤代试剂，优选为hbf4乙醚溶液。所述的卤代试剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物i-a的摩尔比值为10～3，例如：5.0。
在化合物8的合成方法中，所述的反应的温度优选为室温。
在化合物8的合成方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以化合物i消失时作为反应终点，所述的反应时间优选2～24小时。
在化合物8的合成方法中，所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，淬灭反应，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，水洗，干燥(例如：无水na2so4)，去除(例如减压蒸馏)溶剂，得到粗产物，进行纯化。
所述的化合物8的合成方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在缩合剂的作用下，将化合物a与化合物4a进行如下所示的缩合反应得到化合物i-a即可；所述的缩合反应的方法和条件同前所述；
本发明还提供一种如下所示的化合物3的合成方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物2a进行酯化反应得到化合物3即可；所述步骤的方法和条件同前所述；
其中，r的定义同前所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中如果没有特别说明，所述的反应均在室温1个大气压下进行，所述的室温为10℃～30℃。
本发明中，所述的oxone为过硫酸氢钾(casno.：70693-62-8)。
本发明的积极进步效果在于：所涉及的合成方法利用消旋的环氧支链化合物与(﹣)-三尖杉碱进行酯化反应，高选择性的得到手性化合物，合成路线简单、温和、易于工业化，克服了现有的路线中需要使用有机金属试剂等危险试剂以及-78到-60℃等超低温和无水无氧等工业上较难控制或需要较高成本的条件。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下面实施例中，calcd.for是指计算值，found是指实际值；relativeintensity是指相对强度。
实施例1支链4a的制备
将丁烯二酸二甲酯(5.0g，34.7mmol)溶于12ml无水thf中，加入三丁基膦(8.4g，41.6mmol)，室温下搅拌15min，冷却到零度。将1a(3.0g，34.7mmol)滴加到反应体系中，反应12h。点板，反应完全，将体系旋干，得到2a的粗产物。
将2a的粗产物溶于15ml甲醇中，加入26ml4mnaoh水溶液，反应3h，水解完全。加入50ml水稀释体系，用25ml二氯甲烷萃取3次，除去三丁基氧膦和其他杂质。将水相用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，硫酸镁干燥，旋干。得到白色固体，为二酸化合物。
将得到的二酸溶于300mldcm/meoh＝4/1的混合溶剂中，加入5.8ml50％(体积分数)的bf3·meoh的甲醇溶液，反应8h，点板，二酸几乎反应完全。用nahco3的饱和溶液淬灭反应，加入100ml水稀释，分液，水相用50ml二氯甲烷洗涤1次，有机相弃去。将水相用盐酸酸化，用二氯甲烷萃取50mlx3，饱和食盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，旋干，得到无色液体3a。m＝6.8g，w＝91％。ir(kbr):2958,1745,1690,1647,1436,1328,1296,1268,1197,1174,1081,1009,939,819,765,670,561cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.13(t,j＝7.4hz,1h),3.67(s,3h),3.34(s,2h),2.10(t,j＝6.7hz,2h),1.78(dd,j＝12.8,6.3hz,1h),0.92(d,j＝6.5hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.37,171.11,147.66,125.35,52.02,38.04,31.78,28.10,22.35,22.28.ms(esi)m/z:223.1[m+na]+.hrmsm/zcalcd.forc10h16o4na:223.0941；found:223.0941.
将化合物3a(1.0g,5.0mmol)溶于25ml丙酮中，加入50mg乙二胺四乙酸二钠。将碳酸氢钠(1.9g,22.5mmol)和oxone(4.6g,15.0mmol)分别同于25ml水中，同时缓慢滴加到反应体系中，持续2h，继续反应12h，反应完全。用5％盐酸酸化体系，二氯甲烷萃取25mlx3，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，旋干，得到无色液体4a。m＝1.06g，w＝98％。ir(kbr):2958,1746,1439,1369,1311,1204,1003,961,923,878,817,769,645cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.74(s,3h),3.30(dd,j＝7.4,4.5hz,1h),3.16(d,j＝17.4hz,1h),2.68(d,j＝17.4hz,1h),1.97–1.72(m,1h),1.70–1.51(m,1h),1.40(dd,j＝14.3,7.2hz,1h),1.18–0.84(m,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.31,169.87,61.64,57.30,52.30,36.91,33.61,26.59,22.55,22.41.ms(esi)m/z:239.0[m+na]+.hrmsm/zcalcd.forc10h17o5:217.1071；found:217.1069.
实施例2化合物3a的制备
将二酸2aa(1.0g,5.4mmol)溶于10ml乙酰氯中，加热到50℃反应3h，旋干，加入20ml甲醇，加热到50℃，反应过夜，旋干，硅胶柱层析，pe/ea＝3/1。得到3a，m＝0.88g，w＝82％。
实施例3：化合物3a的合成
将二酸2aa(1.0g,5.4mmol)溶于25ml甲醇中，加入0.88gamberlyst15，加热到60℃，反应7h，过滤，旋干，硅胶柱层析，pe/ea＝3/1。得到3a，m＝0.86g，w＝
80％。
实施例4：醛1b的制备
将苄基三甲基硅醚(5.0g,27.7mmol)和三甲基烯丙基硅烷(3.8g,33.3mmol)溶于66ml二氯甲烷中，冷却到-40℃，依次加入丙酮(3.2g,55.4mmol)和tmsotf
(0.62g,2.8mmol)，反应2h，用三乙胺(0.77ml,5.5mmol)淬灭反应，升温到室温，旋干，硅胶柱层析(pe/ea＝50/1)，得到无色液体。m＝5.2g，w＝98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44–7.14(m,5h),6.03–5.75(m,1h),5.08(d,j＝12.2hz,2h),4.45(s,2h),2.35(d,j＝7.2hz,2h),1.25(s,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ139.71,134.71,
128.22,127.28,127.06,117.24,75.02,63.71,45.13,25.45.ms(ei)m/z(relativeintensity):
190([m]+,0.05),91(100).(modifiedbasedontetra.lett.1991,32,4779-4782.)
将上述端烯化合物(2.0g,10.5mmol)溶于100mldcm/meoh＝4/1的混合溶剂中，冷却到-78℃。将臭氧通入体系至体系变蓝(约45min),加入三苯基膦(8.3g,31.5mmol)淬灭反应，保持低温反应30min，室温下搅拌2h，旋干，硅胶柱层析(pe/ea＝5/1)，得到无色液体1b。m＝2.0g，w＝97％。ir(kbr):2976,1705,1599,1497,1454,1387,1367,1312,1213,1153,1116,1088,1062,1028,922,887,738,697,615,453cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.91(t,j＝3.0hz,1h),7.50–7.16(m,5h),4.50(s,2h),2.61(d,j＝3.0hz,2h),1.41(s,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ202.48,138.81,128.32,127.35,127.25,74.42,64.01,53.96,26.01.ms(ei)m/z(relativeintensity):192([m]+,0.05),91(100).hrmsm/zcalcd.forc12h16o2:192.1150；found:192.1153.
实施例5：支链4b的制备
将丁烯二酸二甲酯(2.3g,15.6mmol)和三丁基膦(5.8ml,23.4mmol)在5mlthf中搅拌15min，室温下，将醛1b(3.0g,15.6mmol)加入到反应体系中，反应48h，反应完全。旋干，硅胶柱层析(pe/ea＝50/1–10/1)，得到无色液体2b。m＝4.5g，w＝91％。ir(kbr):2974,1740,1653,1497,1454,1436,1384,1366,1333,1260,1198,1173,1105,1064,1012,889,850,828,781,738,698,574cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48–7.22(m,5h),7.15(t,j＝7.4hz,1h),4.45(s,2h),3.76(s,3h),3.67(s,3h),3.39(s,2h),2.48(d,j＝7.4hz,2h),1.30(s,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.12,167.22,141.70,139.22,128.28,127.25,127.22,126.85,75.09,63.94,52.00,51.98,40.16,32.36,25.60.ms(esi)m/z:343.1[m+na]+.hrmsm/zcalcd.forc18h25o5:321.1697；found:321.1693.
将2b(3.0g,9.4mmol)溶于28ml甲醇中，加入7ml4mnaoh水溶液，反应12h，水解完全。加入50ml水稀释体系，用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，硫酸镁干燥，旋干。得到白色固体，为二酸化合物。
将上述二酸化合物溶于20mldcm/meoh＝1/1的混合溶剂中，加入1.5ml50％(体积分数)的bf3·meoh的甲醇溶液，反应8h，点板，二酸几乎反应完全。用nahco3的饱和溶液淬灭反应，加入100ml水稀释，分液，水相用50ml二氯甲烷洗涤1次，有机相弃去。将水相用盐酸酸化，用二氯甲烷萃取50mlx3，饱和食盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，旋干，得到白色固体3b。m＝2.2g，w＝76％。mp:66–67℃.ir(kbr):2980,1731,1690,1497,14391407,1384,1337,1298,1263,1201,1177,1099,1056,1000,920,881,816,781,760,741,696,668,598,569,518,464cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.20(m,6h),4.45(s,2h),3.67(s,3h),3.38(s,2h),2.51(d,j＝7.4hz,2h),1.31(s,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.82,170.99,144.42,139.14,128.32,127.28,127.26,126.37,75.10,64.01,52.07,40.51,32.04,25.58.ms(esi)m/z:329.2[m+na]+.hrmsm/zcalcd.forc17h23o5:307.1540；found:307.1537.
将化合物3b(1.0g,3.3mmol)溶于25ml丙酮中，加入50mg乙二胺四乙酸二钠。将碳酸氢钠(1.2g,14.7mmol)和oxone(3.0g,9.8mmol)分别溶于25ml水中，同时缓慢滴加到反应体系中，持续2h，继续反应12h。用5％盐酸酸化体系，二氯甲烷萃取25mlx3，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，旋干，硅胶柱层析(pe/ea＝1/1)得到无色液体4b。m＝0.65g,w＝61％。回收原料87mg。ir(kbr):2975,1740,1497,1438,1389,1367,1282,1174,1068,1006,884,851,739,698,647,574cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.48(br,1h),7.40–7.17(m,5h),4.53–4.34(m,2h),3.70(s,3h),3.54(dd,j＝7.4,3.6hz,1h),3.11(d,j＝17.4hz,1h),2.67(d,j＝17.4hz,1h),2.13–2.00(m,1h),1.63(dd,j＝14.7,7.5hz,1h),1.36(d,j＝20.9hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.94,169.85,138.94,128.31,127.33,127.30,74.44,63.97,59.24,56.70,52.26,40.04,33.83,25.98,24.92.ms(esi)m/z:345.2[m+na]+.hrmsm/zcalcd.forc17h23o6:323.1489；found:323.1487.
实施例6：支链4c的制备
醛1c可根据文献合成(j.am.chem.soc.2004,126,9536-9537.)。
将丁烯二酸二甲酯(2.5g,17.1mmol)和三丁基膦(4.2ml,17.1mmol)在6mlthf中搅拌15min，室温下，将醛1c(1.4g,14.3mmol)加入到反应体系中，反应48h，反应完全。旋干，硅胶柱层析(pe/ea＝50/1–10/1)，得到无色液体2c。m＝2.4g,w＝74％。ir(kbr):2953,1744,1651,1436,1375,1286,1171,1113,1068,1012,889,851,828,776,574cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.94(t,j＝7.3hz,1h),4.71(d,j＝24.1hz,2h),3.73(s,3h),3.67(s,3h),3.35(s,2h),2.32(dd,j＝15.0,7.4hz,2h),2.14(t,j＝7.5hz,2h),1.71(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.14,167.23,145.31,144.14,125.42,110.77,51.96,51.92,36.09,32.10,27.01,22.33.ms(esi)m/z:249.1[m+na]+.hrmsm/zcalcd.forc12h19o4:227.1278；found:227.1276.
将2c(2.0g,8.8mmol)溶于28ml甲醇中，加入7ml4mnaoh水溶液，反应12h，水解完全。加入50ml水稀释体系，用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，硫酸镁干燥，旋干。得到白色固体，为二酸化合物。
将上述二酸化合物溶于20mldcm/meoh＝1/1的混合溶剂中，加入1.5ml50％(体积分数)的bf3·meoh的甲醇溶液，反应8h，点板，二酸几乎反应完全。用nahco3的饱和溶液淬灭反应，加入100ml水稀释，分液，水相用50ml二氯甲烷洗涤1次，有机相弃去。将水相用盐酸酸化，用二氯甲烷萃取50mlx3，饱和食盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，旋干，得到无色液体3c。m＝1.5g，w＝81％。ir(kbr):2953,1743,1691,1436,1376,1330,1290,1198,1172,1116,1013,938,892,819,778,667,561cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.10(t,j＝7.3hz,1h),4.73(d,j＝25.8hz,2h),3.68(s,3h),3.35(s,2h),2.36(dd,j＝15.0,7.4hz,2h),2.16(t,j＝7.4hz,2h),1.72(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.30,171.04,148.03,144.03,125.02,110.94,52.09,35.98,31.78,27.23,22.34.ms(esi)m/z:235.0[m+na]+.hrmsm/zcalcd.forc11h17o4:213.1121；found:213.1120.
将化合物3c(0.50g,2.4mmol)溶于5ml甲酸中，加入两滴浓硫酸，室温下反应24h，反应完全。用20ml二氯甲烷将溶液稀释，用饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，旋干，油泵抽干，得到无色液体6。m＝0.62g,w＝100％。ir(kbr):2948,1739,1712,1689,1651,1470,1436,1411,1372,1337,1299,1252,1204,1184,1145,1004,932,860,813,773,670,545cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(s,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),3.69(s,4h),3.35(s,2h),2.35–2.21(m,2h),1.97–1.84(m,2h),1.50(s,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.96,170.97,160.41,147.46,125.25,82.66,52.14,39.38,31.67,26.06,23.75.ms(esi)m/z:281.0[m+na]+.hrmsm/zcalcd.forc12h22o6n:276.1442[m+nh4]+；found:276.1438.
将化合物6(0.59g,2.3mmol)溶于15ml丙酮中，加入50mg乙二胺四乙酸二钠。将碳酸氢钠(0.86g,10.3mmol)和oxone(2.1g,6.8mmol)分别同于10ml水中，同时缓慢滴加到反应体系中，持续2h，继续反应12h，反应完全。用5％盐酸酸化体系，二氯甲烷萃取25mlx3，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，旋干，得到无色液体4c。m＝0.63g，w＝100％。ir(kbr):3482,2972,1736,1439,1368,1200,1061,998,953,882,843,797,669,505cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.46(br,1h),7.97(s,1h),3.71(s,3h),3.30(dd,j＝6.8,5.5hz,1h),3.04(d,j＝17.3hz,1h),2.74(d,j＝17.3hz,1h),2.07–1.85(m,2h),1.81–1.54(m,2h),1.48(d,j＝8.5hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.49,169.83,160.55,82.50,62.06,57.58,52.25,37.38,33.45,26.08,25.87,23.03.ms(esi)m/z:297.0[m+na]+.hrmsm/zcalcd.forc12h19o7:275.1125；found:275.1122.
实施例7：支链4d的制备
将衣康酸单甲酯(2.0g,13.9mmol)溶于100ml丙酮中，加入50mg乙二胺四乙酸二钠。将碳酸氢钠(5.3g,62.6mmol)和oxone(12.8g,41.6mmol)分别同于50ml水中，同时缓慢滴加到反应体系中，持续2h，继续反应12h，反应完全。用5％盐酸酸化体系，乙酸乙酯萃取50mlx3，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，旋干，得到无色液体4d。m＝1.54g，w＝69％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.74(s,3h),3.23(d,j＝5.6hz,1h),3.11(d,j＝17.1hz,1h),2.97(d,j＝5.6hz,1h),2.74(d,j＝17.1hz,1h).ms(esi)m/z:183.0[m+na]+.
实施例8：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(i-a)的制备
将酸4a(104mg,0.48mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入edci(92mg,0.48mmol)和dmap(2.0mg,0.016mmol)，搅拌5min，冷却至0℃，将(﹣)-三尖杉碱(50mg,0.16mmol)溶于1mldcm加入到体系中，反应过夜。反应完全后，用10ml二氯甲烷稀释，分别依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干。硅胶柱层析(pe/ea＝1/1–pe/ea/tea＝1/1/0.01)。白色蓬松粉末，m＝84mg，w＝100％。dr>10/1.[α]22d–93.7°(c0.77,chcl3).ir(kbr):2956,1744,1653,1504,1487,1456,1436,1372,1349,1309,1223,1163,1117,1037,930cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.58(d,j＝28.8hz,2h),5.88(dd,j＝10.5,6.0hz,3h),5.03(s,1h),3.76(d,j＝9.6hz,1h),3.67(s,3h),3.65(s,3h),3.23–2.98(m,2h),2.91(td,j＝11.5,7.3hz,1h),2.72(d,j＝17.0hz,1h),2.66–2.51(m,2h),2.45(d,j＝17.0hz,1h),2.40–2.28(m,2h),2.01(dd,j＝21.7,9.5hz,1h),1.93–1.81(m,1h),1.70(ddd,j＝20.2,14.2,8.1hz,3h),1.41–1.29(m,1h),1.17(dt,j＝14.2,7.1hz,1h),0.89(dd,j＝16.2,6.6hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ169.67,169.44,157.09,146.65,145.65,133.47,127.94,112.89,109.57,100.79,100.20,74.71,70.48,60.62,57.20,56.91,56.13,53.85,51.78,48.51,43.36,36.84,34.02,31.38,26.43,22.49,22.24,20.21.ms(esi)m/z:514.2[m+h]+.hrmsm/zcalcd.forc28h36o8n:514.2435；found:514.2431.
实施例9：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(i-a)的制备
将酸4a(104mg,0.48mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入dcc(99mg,0.48mmol)和dmap(2.0mg,0.016mmol)，搅拌5min，冷却至0℃，将(﹣)-三尖杉碱(50mg,0.16mmol)溶于1mldcm加入到体系中，反应过夜。反应完全后，用10ml二氯甲烷稀释，分别依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干。硅胶柱层析(pe/ea＝1/1–pe/ea/tea＝1/1/0.01)。白色蓬松粉末，m＝80mg，w＝97％。
实施例10：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(i-a)的制备
将酸4a(104mg,0.48mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入dic(61mg,0.48mmol)和dmap(2.0mg,0.016mmol)，搅拌5min，冷却至0℃，将(﹣)-三尖杉碱(50mg,0.16mmol)溶于1mldcm加入到体系中，反应过夜。反应完全后，用10ml二氯甲烷稀释，分别依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干。硅胶柱层析(pe/ea＝1/1–pe/ea/tea＝1/1/0.01)。白色蓬松粉末，m＝78mg，w＝94％。
实施例11：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(i-a)的制备
将酸4a(104mg,0.48mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入dic(61mg,0.48mmol)和hobt(65mg,0.48mmol)，搅拌5min，冷却至0℃，将(﹣)-三尖杉碱(50mg,0.16mmol)溶于1mldcm加入到体系中，反应过夜。反应完全后，用10ml二氯甲烷稀释，分别依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干。硅胶柱层析(pe/ea＝1/1–pe/ea/tea＝1/1/0.01)。白色蓬松粉末，m＝70mg，w＝84％。
实施例12：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(i-a)的制备
将酸4a(104mg,0.48mmol)溶于3mlthf中，加入edci(92mg,0.48mmol)和dmap(2.0mg,0.016mmol)，搅拌5min，冷却至0℃，将(﹣)-三尖杉碱(50mg,0.16mmol)溶于1mlthf加入到体系中，反应过夜。反应完全后，用10ml二氯甲烷稀释，分别依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干。硅胶柱层析(pe/ea＝1/1–pe/ea/tea＝1/1/0.01)。白色蓬松粉末，m＝80mg，w＝97％。
实施例13：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(i-b)的制备
将酸4b(153mg,0.48mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入edci(92mg,0.48mmol)和dmap(2.0mg,0.016mmol)，搅拌5min，冷却至0℃，将(﹣)-三尖杉碱(50mg,0.16mmol)溶于1mldcm加入到体系中，反应过夜。反应完全后，用10ml二氯甲烷稀释，分别依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干。硅胶柱层析(pe/ea＝1/1–pe/ea/tea＝1/1/0.01)。白色蓬松粉末，m＝94mg，w＝96％。[α]22d–89.8°(c0.44,chcl3).ir(kbr):2955,1741,1654,1504,1487,1453,1438,1367,1348,1307,1271,1223,1116,1031,930,879,739,698,601cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42–7.17(m,5h),6.52(d,j＝13.8hz,2h),5.96–5.76(m,3h),5.02(s,1h),4.43(s,2h),3.76(d,j＝9.6hz,1h),3.65(d,j＝11.5hz,6h),3.04(d,j＝12.6hz,2h),2.96–2.72(m,2h),2.55(q,j＝16.7hz,4h),2.22(dd,j＝14.3,6.8hz,1h),1.93(ddd,j＝20.8,16.8,9.8hz,3h),1.79–1.64(m,2h),1.44(dd,j＝14.4,8.0hz,1h),1.29(d,j＝17.3hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ169.42,169.34,157.12,146.67,145.67,139.24,133.25,128.25,127.75,127.50,127.23,112.87,109.71,100.77,100.26,75.20,74.48,70.53,63.88,58.51,57.24,56.43,56.04,53.84,51.83,48.52,43.27,40.13,34.21,31.16,25.83,24.81,20.19.ms(esi)m/z:620.5[m+h]+.hrmsm/zcalcd.forc35h42o9n:620.2854；found:620.2853.
实施例14：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(i-c)的制备
将酸4c(132mg,0.48mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入edci(92mg,0.48mmol)和dmap(2.0mg,0.016mmol)，搅拌5min，冷却至0℃，将(﹣)-三尖杉碱(50mg,0.16mmol)溶于1mldcm加入到体系中，反应过夜。反应完全后，用10ml二氯甲烷稀释，分别依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干。硅胶柱层析(pe/ea＝1/1–pe/ea/tea＝1/1/0.01)。白色蓬松粉末，m＝88mg，w＝97％。dr>10/1.[α]22d–79.3°(c0.41,chcl3)ir(kbr):2950,1721,1654,1504,1488,1453,1437,1372,1349,1310,1272,1223,1193,1131,1070,1034,930,871,807,731,600cm-1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s,1h),6.58(d,j＝40.6hz,2h),6.00–5.76(m,3h),5.03(s,1h),3.76(d,j＝9.6hz,1h),3.67(s,3h),3.65(s,3h),3.22–2.98(m,2h),2.91(td,j＝11.5,7.0hz,1h),2.57(ddd,j＝18.7,16.9,10.0hz,4h),2.43–2.27(m,2h),2.01(q,j＝9.5hz,1h),1.88(ddd,j＝12.1,7.7,4.6hz,1h),1.75(dd,j＝10.0,5.8hz,4h),1.45(d,j＝10.0hz,8h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ169.29,169.26,160.21,156.90,146.64,145.70,133.48,127.99,113.04,109.62,100.77,100.39,82.32,74.82,70.44,61.22,57.43,57.21,56.30,53.89,51.82,48.54,43.42,37.32,33.74,31.44,26.03,25.85,22.90,20.26.ms(esi)m/z:572.2[m+h]+.hrmsm/zcalcd.forc30h38o10n:572.2490；found:572.2486.
实施例15：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(i-d)的制备
将酸4d(76mg,0.48mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入edci(92mg,0.48mmol)和dmap(2.0mg,0.016mmol)，搅拌5min，冷却至0℃，将(﹣)-三尖杉碱(50mg,0.16mmol)溶于1mldcm加入到体系中，反应过夜。反应完全后，用10ml二氯甲烷稀释，分别依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干。硅胶柱层析(pe/ea＝1/1–pe/ea/tea＝1/1/0.01)。白色蓬松粉末，m＝71mg，w＝98％。dr＝5/1.正己烷：丙酮＝3/1重结晶，dr>20:1.重结晶收率65％。母液旋干，溶于甲醇，加入4当量的naoh(4m,aq.)，反应过夜，10ml二氯甲烷3次，旋干，回收(﹣)-三尖杉碱，旋光保持。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.64(s,1h),6.55(s,1h),5.90(dt,j＝13.4,1.6hz,3h),5.05(s,1h),3.79(s,1h),3.69(s,3h),3.66(s,3h),3.11(tdd,j＝14.1,10.6,6.6hz,2h),2.93(td,j＝11.6,6.9hz,1h),2.67–2.47(m,3h),2.38(q,j＝4.4,3.0hz,2h),2.08–1.95(m,1h),1.91(dd,j＝7.7,4.5hz,1h),1.75(dq,j＝8.0,4.9,4.5hz,2h).ms(esi)m/z:458.2[m+h]+.
实施例16：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(ii-a)的制备
将mgbr2·et2o(48mg,0.19mmol)溶于2ml乙醚/苯＝5/1的混合溶剂中，加入i-a(32mg,0.062mmol),在30℃下反应24h，tlc(ea/meoh＝5/1)监测。反应完全后，用饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取5mlx3，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干。m＝37mg,w＝100％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.67(s,1h),6.52(s,1h),6.04(d,j＝9.8hz,1h),5.88(dd,j＝18.9,1.4hz,2h),5.07(s,1h),3.88–3.72(m,3h),3.72–3.63(m,4h),3.59(s,3h),3.16–2.82(m,4h),2.60(dd,j＝17.5,8.0hz,2h),2.40(dd,j＝13.5,6.3hz,1h),2.05(dd,j＝15.7,6.0hz,1h),1.93(td,j＝11.9,3.5hz,3h),1.80–1.71(m,2h),1.66(d,j＝16.8hz,1h),0.94(d,j＝6.6hz,3h),0.79(d,j＝6.5hz,3h).ms(esi)m/z:594.2[m+h]+.hrmsm/zcalcd.forc28h37o8nbr:594.1697；found:594.1704.
实施例17：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(ii-b)的制备
将i-b(20mg,0.032mmol)溶于0.5ml乙酸中，加入27ulhbr(33％,acoh)，室温下反应2h，tlc(ea/meoh＝5/1)监测。反应完全后，用10ml二氯甲烷稀释，加入饱和碳酸氢钠中和乙酸，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干，得到ii-b粗产物，直接投入下一步。ms(esi)m/z:700.15[m+h]+.
实施例18：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物(ii-c)的制备
将i-c(31mg,0.054mmol)溶于0.5ml乙酸中，加入45ulhbr(33％,acoh)，室温下反应2h，tlc(ea/meoh＝5/1)监测。反应完全后，用10ml二氯甲烷稀释，加入饱和碳酸氢钠中和乙酸，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干，得到二溴代物7的粗产物。ms(esi)m/z:686.05[m+h]+.
将该粗产物溶于2mlthf/h2o＝1/1的混合溶剂中，加入醋酸(31ul,0.54mmol)和硝酸银(18mg,0.108mmol)，反应2h，二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干，得到ii-c的粗产物，直接投入下一步。ms(esi)m/z:624.20[m+h]+.
实施例19：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物8的制备
将i-a(30mg,0.058mmol)溶于4ml乙醚/苯＝1/1的混合溶剂中，加入74ul50％hbf4乙醚溶液，在室温下反应24h，tlc(ea/meoh＝5/1)监测。反应完全后，用饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取5mlx3，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(dcm/meoh/tea＝20/1/0.05)，得到氟代化合物8。m＝22mg,w＝71％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.65(s,1h),6.53(s,1h),6.01(d,j＝9.8hz,1h),5.87(dd,j＝12.1,1.3hz,2h),5.06(s,1h),4.21(ddd,j＝31.0,21.4,9.1hz,1h),3.78(d,j＝9.8hz,1h),3.69(d,j＝2.4hz,1h),3.66(s,3h),3.58(s,3h),3.08(ddd,j＝21.4,10.9,6.4hz,2h),3.02–2.85(m,1h),2.73–2.52(m,3h),2.39(dd,j＝13.7,6.5hz,1h),2.10–1.95(m,1h),1.95–1.83(m,1h),1.85–1.67(m,5h),0.92(d,j＝6.4hz,3h),0.86(d,j＝6.4hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.56,171.48,170.21,157.29,146.67,145.84,132.99,128.12,112.54,109.70,100.82,100.52,94.31,92.49,76.35,76.16,75.02,70.51,57.14,55.74,53.94,51.65,48.63,43.34,38.69,38.64,37.19,36.98,31.30,23.93,23.56,21.07,20.28.19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-197.56.ms(esi)m/z:534.45[m+h]+.hrmsm/zcalcd.forc28h37o8nf:534.2498；found:534.2495.
实施例20：(﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物9的制备
将mgi2·et2o(25mg,0.071mmol)溶于2ml乙醚中，加入i-a(14mg,0.028mmol),在室温下反应过夜，tlc(ea/meoh＝5/1)监测。反应完全后，用饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取5mlx3，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干得到化合物9。m＝16mg,w＝88％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.66(s,1h),6.50(s,1h),6.03(d,j＝9.8hz,1h),5.92–5.80(m,2h),5.06(s,1h),3.89(dd,j＝12.5,10.8hz,1h),3.78(d,j＝9.8hz,1h),3.67(s,3h),3.57(s,3h),3.13–2.99(m,2h),2.88(td,j＝25.4,11.9hz,2h),2.65–2.50(m,2h),2.45–2.31(m,1h),2.11–1.96(m,1h),1.94–1.82(m,3h),1.77(d,j＝4.7hz,2h),1.71–1.58(m,1h),0.95(d,j＝6.6hz,3h),0.74(d,j＝6.4hz,3h).
实施例21：deoxyharringtonine的制备
将上面得到的化合物ii-a(37mg,0.062mmol)溶于1ml甲醇中，加入5mgray-ni，加入15mg醋酸钠，在h2氛围下，常温常压反应6h，tlc(ea/meoh＝5/1)监测，反应完全。10ml二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥旋干，硅胶柱层析(dcm/meoh/tea＝20/1/0.1)纯化。m＝32mg,w＝100％。[α]22d-106.8°(c1.02,chcl3),(lit:[α]26d–119°(c0.6,chcl3))..1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.63(s,1h),6.54(s,1h),5.99(d,j＝9.8hz,1h),5.91–5.76(m,2h),5.04(s,1h),3.79(s,1h),3.68(s,3h),3.57(s,3h),3.12(ddd,j＝21.4,13.5,7.6hz,2h),3.02–2.88(m,1h),2.66–2.52(m,2h),2.38(dd,j＝13.9,6.7hz,1h),2.27(d,j＝16.5hz,1h),2.08–1.99(m,1h),1.97–1.83(m,2h),1.82–1.70(m,2h),1.48–1.35(m,3h),1.33–1.21(m,1h),1.00–0.91(m,1h),0.84(t,j＝6.1hz,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ173.99,170.40,157.80,146.60,145.77,133.18,128.31,112.59,109.65,100.77,99.91,74.66,74.50,70.63,57.09,55.74,53.87,51.45,48.56,43.27,42.71,36.69,31.53,31.24,27.95,22.65,22.21,20.23.ms(esi)m/z:516.3[m+h]+.hrmsm/zcalcd.forc28h38o8n:516.2592；found:516.2587.
实施例22：deoxyharringtonine(dht)的制备
将上面得到的化合物ii-a(37mg,0.062mmol)溶于3ml甲醇中，加入2mgpd/c,加入15mg醋酸钠，在h2氛围下，常温常压反应24h，tlc(ea/meoh＝5/1)监测，反应完全。10ml二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥旋干，得到的粗产物。m＝32mg,含有10％的环氧化物i-a。
实施例23：harringtonine(ht)的制备
将上面得到的化合物ii-b(43mg,0.062mmol)溶于3ml甲醇中，加入2mgpd/c，加入15mg醋酸钠，在h2氛围下，常温常压反应24h，tlc(ea/meoh＝5/1)监测，反应完全。10ml二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(dcm/meoh/tea＝20/1/0.1)。m＝28mg,w＝87％。[α]22d-69.8°(c0.39,chcl3),(lit:[α]20d–106°(c0.13,chcl3)).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.62(s,1h),6.54(s,1h),6.00(d,j＝9.9hz,1h),5.86(s,2h),5.07(s,1h),3.78(d,j＝9.8hz,1h),3.68(d,j＝6.2hz,3h),3.64(s,1h),3.58(s,3h),3.16–3.03(m,2h),2.93(dd,j＝18.1,12.0hz,1h),2.56(d,j＝6.9hz,2h),2.38(dd,j＝14.1,6.8hz,1h),2.28(d,j＝16.5hz,1h),2.26–2.15(m,1h),2.10–1.95(m,2h),1.89(d,j＝9.8hz,2h),1.80–1.50(m,5h),1.22(s,1h),1.17(s,3h),1.14(s,3h).ms(esi)m/z:532.3[m+h]+.hrmsm/zcalcd.forc28h38o9n:532.2541；found:532.2537.
实施例24：homoharringtonine(hht)的制备
将上面得到的化合物ii-c(34mg,0.054mmol)溶于3ml甲醇中，加入4mgraney-ni，加入13mg醋酸钠，在h2氛围下，常温常压反应24h，tlc(ea/meoh＝5/1)监测，反应完全。10ml二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(dcm/meoh/tea＝20/1/0.1)。m＝22mg，w＝77％。[α]23d–83.2°(c1.21,chcl3),(lit:[α]26d–119°(c0.45,chcl3)).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.62(s,1h),6.54(s,1h),6.00(d,j＝9.8hz,1h),5.87(s,2h),5.05(s,1h),3.79(s,1h),3.68(s,2h),3.57(s,2h),3.51(d,j＝16.1hz,1h),3.09(d,j＝13.0hz,2h),2.95(d,j＝6.8hz,1h),2.59(t,j＝7.6hz,2h),2.38(dd,j＝14.1,6.6hz,1h),2.26(d,j＝16.5hz,1h),2.01(d,j＝8.3hz,2h),1.94–1.83(m,2h),1.76(s,3h),1.39(dd,j＝19.0,5.9hz,4h),1.19(d,j＝1.4hz,6h).ms(esi)m/z:546.3[m+h]+.hrmsm/zcalcd.forc29h40o9n:546.2698；found:546.2698.
实施例25：(﹣)-三尖杉碱酯类衍生物活性测试
细胞以2000个细胞/每孔的数量接种在含有100μlrpmi1640完全培养基中。将待测化学物从最高浓度10μm进行梯度稀释，从高到低共设置9个浓度，然后取稀释好的化合物100μl加入接种好的100μl细胞中，药物处理细胞48小时候，加入cck-8试剂进行细胞活性测定，cck-8处理2小时后，使用酶标仪测定o.d.450的值。本发明化合物对细胞的生长抑制率的计算公式为：细胞抑制率％＝(dmso对照组o.d.值-实验组o.d.值)/dmso对照组o.d.值*100％，进一步通过prismgraphpad软件进行绘制抑制曲线和统计本发明化合物的ic50。
k562细胞(人慢性髓系白血病细胞株)购自美国模式培养物保藏所americantypeculturecollection(atcc)；
u937细胞(人单核细胞白血病细胞株)购自美国模式培养物保藏所americantypeculturecollection(atcc)；
hl60细胞(人急性髓系白血病细胞株)购自美国模式培养物保藏所americantypeculturecollection(atcc)。