本发明涉及一种n-芳基磺酰胺的合成方法，特别涉及一种超声搅拌条件下合成n-芳基磺酰胺的方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
磺酰胺类化合物是一类非常重要的杂原子化合物，不仅具有广泛的药理活性，也是有机合成中重要的合成中间体。芳香胺化合物和磺酰氯的亲核反应是合成n-芳基磺酰胺化合物最主要的方法，但是大部分芳香胺化合物是通过芳香硝基化合物加氢还原制得，官能团耐受性受一定影响，同时导致产物成本增加。
2015，四川罗美明教授报道了唯一一例硝基芳香化合物与芳基磺酰氯反应直接制备n-芳基芳磺酰胺。氯化铁和反式-n，n′-二甲基-1，2-己二胺(dmdach)协同催化硝基苯与磺酰氯反应，亚硫酸氢钠作为还原剂，dmso作为反应机制，氩气保护下，60℃搅拌反应12小时制备n-芳基磺酰胺化合物的工作(j.org.chem.2015，80，3504-3511，反应式1)。
该方法反应条件复杂，使用有毒易爆的二甲基亚砜作为有机溶剂，且不能制备n-芳基脂肪磺酰胺，严重限制了其产业化应用。
技术实现要素：
为了克服传统技术中存在的不足，本发明的目的是旨在提供一种不仅可以提高反应效率，降低生产成本，还可以减少反应三废排放的环境友好的n-芳基磺酰胺的制备方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种超声辅助合成n-芳基磺酰胺的方法，将具有式1所述结构的芳香硝基化合物、式2所述结构的磺酰氯和铁粉的混合水溶液在超声以及搅拌的双重辅助下进行一锅串联反应(硝基还原/磺酰氯还原/磺酰胺化一锅串联反应)，制得式3所示的n-芳基磺酰胺化合物；
ar-no2
式1
r-so2cl
式2
ar为芳基，优选为c5～c25的芳基；进一步优选为苯、五元或六元的杂环芳基、或者由苯环、五元杂环、六元杂环中的至少两个芳香环并合形成的稠环基团；所述的苯、杂环芳基、稠环基团的环结构上允许含有取代基(取代基a)；
r为c1～c30的烃基或者取代烃基。
直接芳香硝基化合物和磺酰氯合成n-芳基磺酰胺存在反应效率低，原料转化率不高等技术不足。为解决该问题，本发明以芳香硝基化合物和磺酰氯为反应底物，创新地以铁粉为还原剂以及催化剂，水为溶剂以及氢源，并创新地在超声以及搅拌的双重辅助下进行硝基还原/磺酰氯还原/磺酰胺化的串联反应，得到n-芳基磺酰胺化合物。本发明创新的采用铁作为催化还原剂，并创新的辅助于超声以及机械搅拌，如此可明显提升反应效率，可将反应时间缩短至1h内，不仅如此，还可明显提升原料的转化率，提升产物收率。
本发明中，所述芳香硝基化合物，取代基a为h、c1～c10的烃基、c1～c10的烃基氧基、c6～c20的芳基、c5～c20的杂环芳基、羟基、巯基、甲硫基、三氟甲硫基、氰基、酰基、c2～c30的酯基、三氟甲基、卤素或氰基。
较优选的方案，所述芳香硝基化合物为具有式1-a所述结构化合物中的至少一种：
r1～r5独自为h、c1～c10的烃基、c1～c10的烃基氧基、c6～c20的芳基、c5～c20的杂环芳基、羟基、巯基、甲硫基、三氟甲硫基、氰基、酰基、c2～c30的酯基、三氟甲基、卤素或氰基；
或者r1～r5中，相邻的基团一起构成5～10元的部分或全部不饱和的环状结构；所述的环状结构上还允许含有杂原子以及取代基。
更进一步优选，式1-a中，所述的r1、r2、r4、r5为h，r3为h、c1～c6的烷基、c1～c6的烷氧基、三氟甲基、卤素或氰基。
所述的磺酰氯中，所述的r优选为碳数在1～30的烃基或者取代烃基。
优选地，r为c1～c30的烷烃基、烯烃基、炔烃基、五元～六元的环烷基、部分不饱和的五元～七元的环烃基、苯、五元～六元杂环芳基、或者由苯环、五元杂环、六元杂环中的至少两个芳香环并合形成的稠环基团。
所述的烷烃基、烯烃基、炔烃基、环烷基、环烃基、苯、杂环芳基、稠环基团的环结构上允许含有取代基(取代基b)；所述的取代基优选为h、c1～c6的烷基、c1～c6的烷氧基、羟基、巯基、甲硫基、三氟甲硫基、氰基、酰基、c2～c30的酯基、三氟甲基、卤素或氰基。
作为优选，所述的磺酰氯具有式2-a结构式：
r6为h、c1～c6的烷基、c1～c6的烷氧基、羟基、巯基、甲硫基、三氟甲硫基、氰基、酰基、c2～c30的酯基、三氟甲基、卤素或氰基。
本发明所述的杂环上的杂元素为除碳以外的其他元素，优选为n、o、s中的至少一种。
作为优选，芳香硝基化合物、磺酰氯的摩尔比为1∶1～2，优选为1∶1.5～2。
在优选的比例范围下，可在进一步缩小反应时间的前提下，还提升了产物的收率。
芳香硝基化合物、铁的摩尔比为1∶2～4，优选为3～3.5。在优选的比例范围下，可在进一步缩小反应时间的前提下，还提升了产物的收率。
优选的方案，水作为反应介质以及氢源。水的用量不低于其理论反应量。
进一步优选，芳香硝基化合物与水的摩尔体积比为：0.75～1.5mmol/ml，优选为1mmol∶1ml。
优选的方案，所述串联反应过程中，超声功率为25～60w，超声频率为17khz～80khz。
进一步优选，超声功率为30～60w，更进一步优选为35～40w。优选超声功率下，产物的收率更高。
进一步优选，超声频率为20khz～60khz；更进一步优选为40khz～60khz。
本发明还创新的发现，在所述的超声辅助下，配合机械搅拌，可以在缩短反应时间的前提下，还可意外提升转化率。
本发明创新地发现，串联反应过程中，对反应体系进行超声以及机械搅拌，具有明显协同效果，可以明显缩短反应时间，提升产物的收率。
作为优选，所述的搅拌转速优选为300～700r/min。
本发明串联反应的反应路线如反应方程式2所示：
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)硝基苯、铁粉等原料来源丰富易得，价格低廉；
2)以铁粉作为还原剂和催化剂，最大的优点是，反应效率高，成本低；另一方面，副产物为氢氧化铁和氯化铁固体，可以回收再生；
3)使用超声波和机械搅拌相结合，在缩短反应时间的同时，提高反应产率；
4)使用水作为反应介质和氢源，不仅成本低，还确保反应的安全性。
5)反应效率高，无其他有机副产物生成，萃取后重结晶既可得到备n-芳基脂肪磺酰胺化合物纯品。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
实施例1
n-苯基苯磺酰胺(n-phenylbenzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺2.26g，产率97％。
实施例2：
以45w/40khz的超声搅拌替换35w/40khz的超声搅拌：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液在45w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺2.26g，产率97％。
实施例3：
以25w/40khz的超声搅拌替换35w/40khz的超声搅拌：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液在25w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺1.98g，产率85％。
实施例1、实施例2和实施例3可知，调整超声的功率可影响产物的收率，研究发现，在35w以及以上的功率下，可进一步提升产物的收率。
实施例4：
以35w/20khz的超声搅拌替换35w/40khz的超声搅拌：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液在35w/20khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺1.84g，产率79％。
实施例5：
以35w/60khz的超声搅拌替换35w/40khz的超声搅拌：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液在35w/60khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺2.26g，产率97％。
通过实施例1、实施例4、实施例5比较发现，调整超声的频率可影响产物的收率，研究发现，在40khz以及以上的频率下，可进一步提升产物的收率。
对比例1：
以室温(30℃)搅拌反应替换超声波搅拌辅助反应：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液在室温搅拌(600转/分)反应45小时。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺1.49g，产率64％。和实施例1比较发现，仅通过简单的机械搅拌，反应效率低，反应时间是实施例1的45倍，即使如此，产物的收率也明显低于实施例1；通过实施例1和对比例1比较发现，在超声以及机械搅拌下，可以协同提升产物的收率，明显提升反应效率。
对比例2：
以60℃搅拌反应替换超声波搅拌辅助反应：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液在60℃搅拌(600转/分)反应40小时。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺1.86g，产率80％。
对比例2和对比例1比较发现，仅在搅拌下，即使提高反应温度，反应的效率并没有明显提升，反应40h的产率仍明显差于实施例1。
对比例3：
以单一超声波反应条件替换超声波搅拌协同反应条件：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液超声反应(35w/40khz)60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺1.65g，产率71％。
实施例1和对比例3比较发现，仅在超声下，产物的收率明显差率实施例1。
通过实施例1、对比例1～3比较发现，在超声以及搅拌下，可具有协同性，可以明显缩短反应时间，不仅如此，还可明显提升产物收率。
实施例6：
以2摩尔量的苯磺酰氯代替1.5摩尔量的苯磺酰氯
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯3.52g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺2.26g，产率97％。
实施例7：
以1摩尔量的苯磺酰氯代替1.5摩尔量的苯磺酰氯
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯1.77g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺1.56g，产率67％。
通过实施例1、实施例6、7比较发现，在合适的比例范围下，可以提升产物收率。
实施例8：
以3摩尔量的铁粉代替3.5摩尔量的铁粉：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.68，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺1.93g，产率83％。
实施例9
硝基苯与水的摩尔体系比1.5mmol∶1ml代替1mmol∶1ml：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，6.67ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺2.08g，产率90％。
实施例10
硝基苯与水的摩尔体系比0.75mmol∶1ml代替1mmol∶1ml：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，13.3ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应60分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺2.26g，产率97％。
实施例11：
n-(4-甲基苯基)苯磺酰胺的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入4-甲基硝基苯1.37g，苯磺酰氯2.64g，铁粉1.96，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-苯基苯磺酰胺2.37g，产率96％。
实施例12
4-甲基-n-(苯基)苯磺酰胺(4-methyl-n-phenylbenzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，4-甲基苯磺酰氯2.86g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-甲基苯基)苯磺酰胺2.37g，产率96％。
实施例13
4-氟-n-苯基苯磺酰胺(4-fluoro-n-phenylbenzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，4-氟苯磺酰氯2.92g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-氟苯基)苯磺酰胺2.36g，产率94％。
实施例14
4-氯-n-苯基苯磺酰胺(4-chloro-n-phenylbenzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，4-氯苯磺酰氯3.17g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-氯苯基)苯磺酰胺2.46g，产率92％。
实施例15
4-溴-n-苯基苯磺酰胺(4-bromo-n-phenylbenzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，4-溴苯磺酰氯3.83g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-溴苯基)苯磺酰胺2.90g，产率93％。
实施例16
n-苯基-4-三氟甲基苯磺酰胺(n-phenyl-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，4-三氟甲基苯磺酰氯3.67g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-三氟甲基苯基)苯磺酰胺2.74g，产率91％。
实施例17
n-苯基萘-2-磺酰胺(n-phenylnaphthalene-2-sulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，2-萘基苯磺酰氯4.54g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(2-萘基苯基)苯磺酰胺2.66g，产率94％。
实施例18
n-苯基噻吩-2-磺酰胺(n-phenylthiophene-2-sulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，2-噻吩基苯磺酰氯3.88g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(2-噻吩基苯基)苯磺酰胺2.11g，产率88％。
实施例19
n-苯基吡啶-3-磺酰胺(n-phenylpyridine-3-sulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，3-吡啶苯磺酰氯3.81g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(3-吡啶苯基)苯磺酰胺1.97g，产率84％。
实施例20
n-苯基甲基磺酰胺(n-phenylmethanesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入硝基苯1.23g，甲磺酰氯1.72g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-甲基苯磺酰胺1.54g，产率94％。
实施例21
n-(对甲苯基)苯磺酰胺(n-(p-tolyl)benzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入4-甲基硝基苯1.37g，苯磺酰氯2.65g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-甲基苯基)苯磺酰胺2.40g，产率97％。
实施例22
n-(对甲氧苯基)苯磺酰胺(n-(4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入4-甲氧基硝基苯1.53g，苯磺酰氯2.65g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺2.48g，产率94％。
实施例23
n-(4-氟苯基)苯磺酰胺(n-(4-fluorophenyl)benzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入4-氟硝基苯1.41g，苯磺酰氯2.65g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-氟苯基)苯磺酰胺2.29g，产率91％。
实施例24
n-(4-溴苯基)苯磺酰胺(n-(4-bromophenyl)benzenesulfonamide)的苯磺酰胺的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入4-溴硝基苯2.02g，苯磺酰氯2.65g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-溴苯基)苯磺酰胺2.90g产率93％。
实施例25
n-(4-三氟甲基苯基)苯磺酰(n-(4-(trifluoromethyl)phenyl)benzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入4-三氟甲基硝基苯1.91g，苯磺酰氯2.65g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-三氟甲基苯基)苯磺酰胺2.74g，产率91％。
实施例26
n-(4-氰基苯基)苯磺酰胺(n-(4-cyanophenyl)benzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入4-氰基硝基苯1.48g，苯磺酰氯2.65g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-氰基苯基)苯磺酰胺2.22g，产率86％。
实施例27
n-(4-乙酰基苯基)苯磺酰胺(n-(4-acetylphenyl)benzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入4-乙酰基硝基苯1.65g，苯磺酰氯2.65g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(4-乙酰基苯基)苯磺酰胺2.56g，产率93％。
实施例28
n-(2-吡啶基)苯磺酰胺(n-(pyridin-2-yl)benzenesulfonamide)的制备：
在25ml圆底烧瓶中，依次加入2-吡啶硝基苯2.00g，苯磺酰氯2.65g，铁粉1.96g，10ml水，所得混合液在35w/40khz的超声搅拌(600转/分)反应装置中反应50分钟。乙酸乙酯萃取反应物，重结晶得到相应的n-(2-吡啶苯基)苯磺酰胺2.23g，产率95％。
综上可知，创新的采用铁作为催化还原剂，并创新的辅助于超声以及机械搅拌，如此可明显提升反应效率，可将反应时间缩短至1h内，不仅如此，还可明显提升原料的转化率，提升产物收率。