改进的生物制品车间的生产系统的制作方法

本发明涉及一种生物制品车间的生产系统，尤其是涉及生物制品车间，生产流水线布局，及生产方法。

背景技术：

随着越来越多的人们受惠于生物制品，生物制品领域的竞争也愈发激烈，而生物制品车间不仅关系到生物制药公司的生物药品生产规模、生产效率与生产成本，还关系到应变市场的能力。因此，合理化的生物制药车间的生产流水线布局和生产方法，将有效地帮助生物制药公司提高产品竞争力。

生物制品的生产主要包括细胞培养和分离纯化两个阶段，即在终级反应器线(以下简称反应器线)中完成细胞培养，随后在分离纯化生产线中完成分离纯化，其产能主要由终级反应器和分离纯化设备决定。实际生产中可以使用多条反应器线和一条分离纯化线来完成上述生产过程，其中多条反应器线设置于同一培养间中，并配备有一套共同的培养基配制系统和一套在线清洗系统(cip)，每个反应器线在花费一定的培养周期完成一个批次的细胞培养后，必须再花费一定的清场准备周期依次对反应器线和培养基配制罐进行清场准备(包括cip步骤)，方可再进行下一批次的细胞培养。因此现实中使用多个反应器线切换生产，使得各条反应器线在完成某批次培养后至下一批次到来前的时间进行清场和准备，可以发挥批次之间的高效切换作用，减少清场准备周期对产能的影响。

细胞培养中，终级反应器的培养周期通常为14天左右，批次间的清场及准备周期通常为6天左右，各项周期之和为20天左右。分离纯化中的纯化周期通常为7天左右。

现有技术中针对上述周期的特点，常使用3条反应器线以发挥批次之间最高效切换的作用，间隔时间为7天。例如反应器线1-3通常按照以下方式来运行：

(1)反应器1开始培养第一批次的细胞；

(2)在一个特定的批次间隔时间(例如7天)后，反应器2开始培养第二批次的细胞；

(3)在二个特定的批次间隔时间(例如14天)后，反应器3开始培养第三批次的细胞；

(4)在三个特定的批次间隔时间(例如21天)后，反应器1开始培养第四批次的细胞,此时反应器1在(2)或(3)步骤的时间段内已完成第一批次细胞培养(例如第14天)，并且反应器及配制系统完成清场准备(例如第20天)，因此可以开始新批次的细胞培养。

……如上所述循环进行。

虽然随着技术的革新，工艺的优化，相关周期可能会变化，但现有技术存在的技术问题包括：当某一批次产品生产完毕后，不仅需要对该反应器线进行清场准备，还需要进一步对通用的培养基配制罐进行清场准备方可在该反应器线进行下一批次的生产，反应器及培养基配制系统的清场准备时间使得任一条反应器线的运行无法达到无缝衔接。

此外，使用过多的反应器线还会导致以下技术问题：

(1)反应器线中的设备成本高昂，使用多条反应器线将明显增加设备成本；

(2)每条反应器线均需要配备人员操作和维护，人力雇佣成本亦较高；

(3)在生产不同类型的产品时，从gmp的角度也不利于污染控制和生产流程控制；

技术实现要素：

本发明的目的包括提供一种成本降低、流程可控、市场应变能力提高的生物制品的生产系统，以解决现有技术中的上述问题，具体技术方案如下所述。

一方面，本发明提供了一种生物制品车间的生产系统。所述生产系统包含一个或多个生物制品车间生产单元。

在一些方案中，所述生产单元包括生产线、培养基配制模块和在线清洗系统/装置，所述生产线自上游至下游依次包括细胞培养模块、分离纯化模块，所述培养基配制模块为细胞培养模块提供培养基，所述细胞培养模块内设有至少两条反应器线，分离纯化模块内至少设有一条分离纯化线，所述分离纯化线的处理能力大于或等于单条反应器线的产能，其中，培养基配制模块独立地对各条反应器配备专用的培养基配制罐，并且所述在线清洗系统设置有至少两套。

在一些具体实施方案中，所述分离纯化模块设有一条分离纯化线。

在一些具体实施方案中，所述在线清洗系统或在线清洗装置为三套。

在一些具体实施方案中，所述细胞培养模块中设有一个细胞培养间。

在一些具体实施方案中，所述细胞培养模块中设有一个细胞培养间，以及一个预留细胞培养间。

在一些具体实施方案中，所述细胞培养模块中设有两个细胞培养间。

在一些具体实施方案中，所述细胞培养模块中的细胞培养间设有两条反应器线。

在一些具体实施方案中，所述分离纯化线的分离纯化处理能力等于单条反应器线的产能。

在一些具体实施方案中，所述分离纯化线的分离纯化处理能力为单个细胞培养间内所有反应器线的产能之和。

在一些具体实施方案中，所述生物制品车间是单抗车间。

在一些具体实施方案中，本发明提供了一种单抗车间的生产单元，其包括生产线、培养基配制模块和在线清洗系统，所述生产线自上游至下游依次包括细胞培养模块、分离纯化模块，所述培养基配制模块为细胞培养模块提供培养基，所述细胞培养模块内设有两条反应器线，分离纯化模块内设有一条分离纯化线，所述分离纯化线的处理能力等于单条反应器线的产能，其中，培养基配制模块独立地对各条反应器配备专用的培养基配制罐，并且所述在线清洗系统设置有三套。

在一些具体实施方案中，所述生产单元按照如下方案运行：按照特定的间隔时间轮流启用各条反应器线，并在每个反应器线完成一个批次的细胞培养周期后，使用多个在线清洗系统对该反应器及其配制罐的同时进行清场，并进行下一批次准备以完成一个清场准备周期，接着再启用该反应器以完成新一个批次的细胞培养周期，往复循环，所述间隔时间为：(细胞培养周期+清场准备周期)/反应器数量，在所述间隔时间大于或等于纯化周期的前提下，取其最小值。

在一些具体实施方案中，所述生产单元按照如下方案运行：按照特定的间隔时间轮流启用两条反应器线，在每个反应器线完成一个批次的细胞培养周期后，使用多个在线清洗系统对该反应器及其配制罐的同时进行清场，并进行下一批次生产的准备以完成一个清场准备周期，接着再启用该反应器以完成新一个批次的细胞培养周期，往复循环，所述间隔时间为：(细胞培养周期+清场准备周期)/反应器数量，所述反应器数量为2。

另一方面，本发明提供了一种生物制品车间或其生产区结构，包括配制间、细胞培养间、层析间、超滤间以及在线清洗系统，所述配制间内设有培养基配制罐，所述细胞培养间内设有至少两条反应器线，所述层析间内设有处理能力大于或等于单条反应器线产能的层析系统，所述超滤间内设有处理能力大于或等于单条反应器线产能的超滤系统，所述至少两条反应器线中的产物统一经层析系统和超滤系统进行分离纯化，其中，配制间内对各条反应器独立地配备专用的培养基配制罐，并且所述在线清洗系统设置有至少两套。

在一些具体实施方案中，所述在线清洗系统为三套。

在一些具体实施方案中，所述细胞培养间的数量为一个。

在一些具体实施方案中，所述细胞培养间的数量为两个。

在一些具体实施方案中，所述单个细胞培养间设有两条反应器线。

在一些具体实施方案中，所述层析间内设有处理能力等于单条反应器线产能的层析系统，所述超滤间内设有处理能力等于单条反应器线产能的超滤系统。

在一些具体实施方案中，所述层析系统和/或超滤系统的处理能力为单个细胞培养间内所有反应器线的产能之和。

在又一个方面，本发明提供利用所述生物制品生产单元或生物制品生产区生产生物制品的方法。

在一些方案中，本发明所述生物制品包括但不限于采用不同表达系统的工程细胞，例如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞，所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等；也包括从人或动物组织提取的单组分的内源性蛋白；以及基因治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品、微生态制品等生物制品。在一些具体实施方式中，所述生物制品是单克隆抗体。

本发明的生物制品车间的生产系统至少存在以下优点：

(1)提高了反应器线的利用率，以较少的反应器数量即可达到更高的生产效率，并因此降低了反应器昂贵的成本。

(2)通过设置预留的细胞培养间，使得车间规模更容易根据市场情况扩大产能；并当使用两个细胞培养间时，两组反应器线可生产不同类型的产品，兼容性强。

(3)有效降低了污染风险。

名词解释

细胞培养周期：单个终级反应器完成一个批次细胞培养的时间。

清场准备周期：单个终级反应器完成一个批次细胞培养后，该反应器及其对应的培养基配制罐的清洗时间与该反应器其对应的培养基配制罐投入下一批次细胞培养的生产前准备时间之和。

分离纯化周期：对于单个终级反应器的一个批次细胞培养，分离纯化线进行层析和超滤等处理的时间。

间隔时间：多个终级反应器轮流启用时，启用时间相邻的两个反应器的启用时间差。

附图说明

图1显示的是实施例1生产区结构中生产系统的布局

图2显示的是实施例2生产区结构中生产系统的布局

图3显示的是实施例3生产区结构中生产系统的布局

具体实施方式

实施例1

单抗车间的生产区结构，包括培养基配制模块、细胞培养模块、分离纯化模块和在线清洗系统，细胞培养模块包括一个细胞培养间，每个细胞培养间内设有三条反应器线，分离纯化模块设有一条分离纯化线，培养基配制模块对应于所有反应器线统一设有一套培养基配制系统，在线清洗系统的数量为一套。

具体而言，如图1所示，其中培养基配制模块位于培养基配制间内，为上游的细胞培养提供培养基，分离纯化模块包括层析间和超滤间，其中层析间包括层析一室和层析二室，本实施例的分离纯化线即由设置于层析间的层析系统和设置于超滤间的超滤系统组成，其中层析系统包括两组，分别位于层析一室和层析二室。此外，细胞培养模块和分离纯化模块之间还设有一个离心机。在线清洗系统的数量为一套，可依次对单条反应器线和培养基配制罐进行清洗。

本实施例的生产区结构中的生产系统按照如下方案运行：按照特定的间隔时间轮流启用3条反应器线，并在每个反应器线完成一个批次的细胞培养周期后，使用单个在线清洗系统对该反应器及其配制罐的依次进行清场准备以完成一个清场准备周期，接着再启用该反应器以完成新一个批次的细胞培养周期，往复循环。

细胞培养中，反应器的培养周期为14天，反应器和培养基配制系统的清场及准备时间为6天，各项周期之和为20天，分离纯化中的纯化周期为7天。当使用3条反应器线时，可以将批次间隔时间缩短至最小，此时间隔时间受制于纯化周期，故间隔时间按照7天来计算(计算过程：批间间隔时间假设为n天，批次1与批次4均使用1号反应器生产线，所以批次4开始时间需晚于批次1清场及准备结束时间。即3n+1≥20，n≥6。此时批次间隔时间受制于纯化周期，纯化周期为7天，即批次间隔时间n＝7)。例如反应器线1-3通常按照以下方式来运行：

(1)反应器1开始培养第一批次的细胞；

(2)在一个特定的批次间隔时间(7天)后，反应器2开始培养第二批次的细胞；

(3)在二个特定的批次间隔时间(14天)后，反应器3开始培养第三批次的细胞；

(4)在三个特定的批次间隔时间(21天)后，反应器1开始培养第四批次的细胞,此时反应器1在(2)或(3)步骤的时间段内已完成第一批次细胞培养(例如第14天)，并且反应器1及培养基配制系统完成清场及准备(第20天)，因此反应器1可以在第21天后开始新批次的细胞培养。

按照第(4)步相似的方式再次启用反应器2、反应器3、反应器1……如上所述循环进行。

本实施例的相关参数如下：

细胞培养：3×2000l反应器线

分离纯化：1×2000l分离纯化生产线

每批生产规模为2000l，制剂量为2.5万支/批。反应器培养周期为14天，理论上间隔时间必须大于5天(3×间隔时间≥14天)，考虑清场及准备时间之和为6天，此时间隔时间受限于纯化周期，按照7天一批的最优化方案进行，实际生产300天时，产值如表1所示。

表1实施例1产能数据表

实施例2

单抗车间的生产区结构，包括培养基配制模块、细胞培养模块、分离纯化模块和在线清洗系统，细胞培养模块包括一个细胞培养间，每个细胞培养间内设有两条反应器线，分离纯化模块设有一条分离纯化线，培养基配制模块对应于每条反应器线分别设有一套培养基配制系统，在线清洗系统的数量为三套，其中培养基配制系统一套，反应器一套，分离纯化模块(含离心机)一套。

具体而言，如图2所示，其中培养基配制模块位于培养基配制间内，包括两套培养基配制系统，分别为上游的细胞培养(两条反应器线)提供培养基，分离纯化模块包括层析间和超滤间，其中层析间包括层析一室和层析二室，本发明的分离纯化线即由设置于层析间的层析系统和设置于超滤间的超滤系统组成，其中层析系统包括两组，分别位于层析一室和层析二室。此外，细胞培养模块和分离纯化模块之间还设有一个离心机。在线清洗系统的数量为三套，可同时对单条反应器线及其培养基配制罐进行清洗。

本实施例的生产区结构中的生产系统按照如下方案运行：按照特定的间隔时间轮流启用两条反应器线，并在每个反应器线完成一个批次的细胞培养周期后，使用多个在线清洗系统对该反应器及其配制罐的同时进行清场准备以完成一个清场准备周期，接着再启用该反应器以完成新一个批次的细胞培养周期，往复循环。

细胞培养中，反应器的培养周期为14天，由于反应器和配制罐可以同时进行清场准备，反应器和培养基配制系统的清场及准备周期为3天左右，各项周期之和为17-18天，分离纯化中的纯化周期为7天左右。虽然理论上当使用3条反应器线时，可以将批次间隔时间缩短至最小，但由于反应器线价格昂贵，为节省成本，本实施例仅使用2条反应器线，间隔时间按照较宽裕的10(最优化方案可压缩至8-9天)天来计算。例如反应器线1-2通常按照以下方式来运行：

(1)反应器1开始培养第一批次的细胞；

(2)在一个特定的批次间隔时间(10天)后，反应器2开始培养第二批次的细胞；

(3)在两个特定的批次间隔时间(20天)后，反应器1开始培养第三批次的细胞,此时反应器1在(2)步骤的时间段内已完成第一批次细胞培养(第14天)，并且反应器和培养基配制罐完成清场准备(第18天)，因此反应器1足以在第20天后开始新批次的细胞培养。

按照第(3)步相似的方式再次启用反应器2、反应器1、反应器2……如上所述循环进行。

本实施例的相关参数如下：

细胞培养：2×3000l反应器线

分离纯化：1×3000l分离纯化生产线

每批生产规模为3000l，制剂量为3.75万支/批。反应器培养周期为14天，理论上间隔时间必须大于7天(2×间隔时间≥14天)，考虑清场及准备时间，按照10天一批的最优化方案进行。

表2实施例2产能数据表

可见，即使按照宽裕的时间间隔方案，本实施例的产能也较实施例1的产能更大。

实施例3

单抗车间的生产区结构，包括培养基配制模块、细胞培养模块、分离纯化模块和在线清洗系统，所述细胞培养模块包括两个细胞培养间，每个细胞培养间内设有两条反应器线，分离纯化模块设有一条分离纯化线，培养基配制模块对应于每条反应器线分别设有一个培养基配制罐，在线清洗系统的数量为三套。

如图3所示，本实施例的生产区结构具体布局类似实施例2，相对于实施例2新增设一个细胞培养间，并且分离纯化处理能力相应地提高一倍。

具体配置如下：

细胞培养：2条2×3000l反应器线(位于两个不同的细胞培养间)

分离纯化：1条6000l生产线

每批生产规模为6000l，制剂量为7.5万支/批，批间交叉运行。反应器培养周期为14天，理论上间隔时间必须大于7天(2×间隔时间≥14天)，考虑清场及准备时间，按照10天一批的最优化方案进行。

表3实施例3产能数据表