一种三步法合成28-高芸苔素内酯的制备方法与流程

本发明涉及有机化学领域，尤其是涉及一种三步法合成28-高芸苔素内酯的制备方法。

背景技术

芸苔素内酯是一种对人畜无害、无毒的新型绿色环保植物生长激素。1979年，美国科学家grove（grovem.d.etal.nature(london,unitedkingdom),1979,281(5728):216-217）从油菜花粉中分离出的一种激素，并通过对其结晶物进行鉴定，确认其结构为甾醇类化合物，称之为芸苔素内酯。芸苔素内酯是自然界最新发现的植物生长调节剂，被称为第六类植物生长调节剂，其生物活性远远超过现有五大激素（生长素、赤霉素、细胞分裂素、脱落酸和乙烯）。目前已发现的芸苔素内酯类似物有40多种，但生物活性高且有实用价值的很少，其主要有：24-混表芸苔素内酯、24-表芸苔素内酯、28-高表芸苔素内酯和28-高芸苔素内酯（其化学结构分别如图1）。其中，28-高芸苔素内酯的生物活性较高，是目前唯一对单、双子叶和木本科植物均高活性的植物激素。因此，研究28-高芸苔素内酯的合成与生产具有重要的理论和现实意义。

在众多关于28-高芸苔素内酯合成的文献报道中，其最具工业前景的合成路线是：以豆甾醇为原料，经羟基的磺酰化、环化、仲醇氧化、重排、烯烃的不对称氧化和baeyer-villiger氧化反应，共六步反应得目标产物：28-高芸苔素内酯。但在该合成路线的关键步骤中，其第五步烯烃的双羟基化成（2α,3α,22r,23r）-四羟基-24s-乙基-β-高-5α-胆甾-6-酮：使用了昂贵且剧毒的四氧化锇（oso4）作为氧化剂，且烯烃的双羟基化反应的立体选择性不高，增加了成本，污染了环境。

因此，优化28-高芸苔素内酯的合成工艺，是降低28-高芸苔素内酯的制备成本和实现工业化生产的关键技术问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的三步法合成28-高芸苔素内酯的制备方法，该制备方法解决了现有技术中制备成本高、环境污染大和难于工业化生产的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种三步法合成28-高芸苔素内酯的制备方法，特征是：

a、制备（2α,3α,22r,23r）-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯（1）：以(2,22)-二烯-24s-乙基-5α-胆甾-6-酮为原料，在氧化剂、手性催化剂和第一种溶剂的作用下生成二环氧化合物(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯（1）；

b、制备(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯（2）：以步骤a中制备的（2α,3α,22r,23r）-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯（1）为原料，经催化剂、二氧化碳和第二种溶剂的作用下生成(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯（2）；

c、制备28-高芸苔素内酯（3）：以步骤b中制备的(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯（2）为原料，在碱性试剂或酸性试剂作用下水解后，制得成品：28-高芸苔素内酯（3）。

在步骤a中，所用的氧化剂为过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾、过氧化钙、过氧化钡、过硫酸氢钾、过硫酸氢钠、2,2-过氧化二氢丙烷、2,5-二甲基-2,5-过氧化二氢己烷、2,2-双(过氧化叔丁基)丙烷、2,2-双(过氧化叔丁基)丁烷、2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)己烷、叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化异丙苯、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酰、甲乙酮过氧化物、过氧新庚酸1,1-二甲基-3-羟丁酯、过氧化新癸酸酯、过氧化异丙苯酯、过氧化新癸酸叔戊酯、过氧新戊酸叔丁酯、过辛酸叔戊酯、过辛酸叔丁酯、过苯甲酸叔戊酯、过苯甲酸叔丁酯、异丙苯基过氧酯、叔辛基过氧酯、叔戊基过氧酯、叔丁基过氧酯、2-乙基己基过氧二碳酸酯、叔丁基过氧缩酮、叔戊基过氧缩酮或青蒿素中的一种；所用的手性催化剂为手性果糖酮或手性奎尼丁酮中的一种；所用的第一种溶剂为水、乙腈、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、正丙醚、异丙醚、正丁基醚、叔丁基醚、新戊基醚、苯甲醚、二苯醚、α-萘甲醚、β-萘甲醚、环氧乙烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种。

在步骤a中，所用的氧化剂优选过硫酸氢钾；所用的手性催化剂优选手性果糖酮；所用的溶剂优选水。

在步骤b中，所用的催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苯基三甲基溴化铵、苯基三甲基氯化铵；甲基三辛基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、三甲基十二烷基溴化铵、三甲基十二烷基氯化铵、三甲基十四烷基溴化铵或三甲基十四烷基氯化铵中的一种；所用的第二种溶剂为水、乙腈、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、正丙醚、异丙醚、正丁基醚、叔丁基醚、新戊基醚、苯甲醚、二苯醚、α-萘甲醚、β-萘甲醚、环氧乙烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种。

在步骤b中，所用的催化剂优选四丁基溴化铵；所用的第二种溶剂优选水。

在步骤c中，所用的碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸钡、磷酸氢钡、磷酸二氢钡、氧化钾、氧化钠、氧化钙、氧化钡、氧化镁、氧化铝、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡中的一种；所用的酸性试剂为：盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、软脂酸、硬脂酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、棕榈酸、丙烯酸、苯甲酸、苯环上取代的苯甲酸、苯乙酸、苯环上取代的苯乙酸、苯磺酸、苯环上取代的苯磺酸、邻苯二甲酸、α-萘甲酸、β-萘甲酸、α-萘乙酸、β-萘乙酸、萘环上取代的α-萘甲酸、萘环上取代的β-萘甲酸、萘环上取代的α-萘乙酸或萘环上取代的β-萘乙酸中的一种。

在步骤c中，所用的碱性试剂优选碳酸钾；所用的酸性试剂优选稀硫酸。

本发明具有绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的优点，该制备方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。

附图说明

图1为活性较高的四种芸苔素内酯的化学结构图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的说明。

一种三步法合成28-高芸苔素内酯的制备方法的合成路线如下式所示：

具体实施例如下：

实施例1：

将(2,22)-二烯-24s-乙基-5α-胆甾-6-酮（410.67g，1.00mol)、过硫酸氢钾（152.00g,1.00mol）、果糖酮（254.32g,1.00mol）、水（2l）置于三口瓶中，于25℃下搅拌5h。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物1：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯（458.67g,1.00mol）转移到三口瓶中，并加入四丁基溴化铵（32.24g,0.10mol）和水（2l），于25℃下通入二氧化碳至反应完全。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物2：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯转移到三口瓶中，并加入碳酸钾（276.00g,2.00mol）和水（2l），于25℃下搅拌5h，加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得目标产物：28-高芸苔素内酯（249.30g，总收率50.4%）。

实施例2：

将(2,22)-二烯-24s-乙基-5α-胆甾-6-酮（410.67g，1.00mol)、50%的双氧水（68.00g,1.00mol）、果糖酮（254.32g,1.00mol）、水（2l）置于三口瓶中，于25℃下搅拌5h。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物1：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯（458.67g,1.00mol）转移到三口瓶中，并加入四丁基溴化铵（32.24g,0.10mol）和水（2l），于25℃下通入二氧化碳至反应完全。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物2：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯转移到三口瓶中，并加入碳酸钾（276.00g,2.00mol）和水（2l），于25℃下搅拌5h，加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得目标产物：28-高芸苔素内酯（237.40g，总收率48.0%）。

实施例3：

将(2,22)-二烯-24s-乙基-5α-胆甾-6-酮（410.67g，1.00mol)、过硫酸氢钾（152.00g,1.00mol）、奎尼丁酮（324.42g,1.00mol）、水（2l）置于三口瓶中，于25℃下搅拌5h。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物1：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯（458.67g,1.00mol）转移到三口瓶中，并加入四丁基溴化铵（32.24g,0.10mol）和水（2l），于25℃下通入二氧化碳至反应完全。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物2：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯转移到三口瓶中，并加入碳酸钾（276.00g,2.00mol）和水（2l），于25℃下搅拌5h，加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得目标产物：28-高芸苔素内酯（227.56g，总收率46.0%）。

实施例4：

将(2,22)-二烯-24s-乙基-5α-胆甾-6-酮（410.67g，1.00mol)、过硫酸氢钾（152.00g,1.00mol）、果糖酮（254.32g,1.00mol）、水（2l）置于三口瓶中，于25℃下搅拌5h。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物1：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯（458.67g,1.00mol）转移到三口瓶中，并加入四丁基氯化铵（27.79g,0.10mol）和水（2l），于25℃下通入二氧化碳至反应完全。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物2：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯转移到三口瓶中，并加入碳酸钾（276.00g,2.00mol）和水（2l），于25℃下搅拌5h，加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得目标产物：28-高芸苔素内酯（237.45g，总收率48.0%）。

实施例5：

将(2,22)-二烯-24s-乙基-5α-胆甾-6-酮（410.67g，1.00mol)、过硫酸氢钾（152.00g,1.00mol）、果糖酮（254.32g,1.00mol）、水（2l）置于三口瓶中，于25℃下搅拌5h。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物1：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯（458.67g,1.00mol）转移到三口瓶中，并加入四丁基溴化铵（32.24g,0.10mol）和水（2l），于25℃下通入二氧化碳至反应完全。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物2：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯转移到三口瓶中，并加入浓硫酸（98.00g,1.00mol）和水（2l）的混合液，于25℃下搅拌5h，加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得目标产物：28-高芸苔素内酯（242.40g，49.0%）。

实施例6：

将(2,22)-二烯-24s-乙基-5α-胆甾-6-酮（410.67g，1.00mol)、过硫酸氢钾（152.00g,1.00mol）、奎尼丁酮（324.42g,1.00mol）、水（2l）置于三口瓶中，于25℃下搅拌5h。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物1：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二环氧-28-高芸苔素内酯（458.67g,1.00mol）转移到三口瓶中，并加入四丁基溴化铵（32.24g,0.10mol）和水（2l），于25℃下通入二氧化碳至反应完全。加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得产物2：(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯。把(2α,3α,22r,23r)-2,3,22,23-二碳酸酯-28-高芸苔素内酯转移到三口瓶中，并加入浓硫酸（98.00g,1.00mol）和水（2l），于25℃下搅拌5h，加入乙酸乙酯，水洗涤，干燥，回收乙酸乙酯，得目标产物：28-高芸苔素内酯（232.50g，47.0%）。