本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯以及西尼地平的工艺。
背景技术
3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯又名3-氨基-巴豆酸肉桂酯，是合成第四代地平类降压药西尼地平原料的关健中间体之一。其化学反应路线分两步完成：第一步由双乙烯酮与肉桂醇进行酯化反应生成乙酰乙酸肉桂酯；第二步由乙酰乙酸肉桂酯与液氨进行胺化反应得到3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯。由于3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯熔点较低，溶解性很大，所以，其大规模生产难度较大，收率低。已知文献报道中的产品颜色为淡黄色到类白色，含量偏低，品质不高，产品出口难度较大。
西尼地平原料药批文在国内也就只有四家药企获批，目前在国内还没有一家药企大量生产西尼地平原料，所以合成西尼地平的关健中间体产品也没有被重视和开发。所见报道的文献中，关于3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的合成，也仅限于实验室打通工艺路线，真正通过放大生产，验证其工艺的可行性时，均不能使用。
技术实现要素：
本发明提供了一种大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺，其能够真正实现大规模工业生产，且保证生产的安全性，也保证制备的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯纯度高。
本发明还提供一种大规模生产西尼地平的工艺，该工艺能够大规模生产西尼地平，且保证制备得到的西尼地平纯度高。
本发明是这样实现的：
一种大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺，包括以下步骤：
将双乙烯酮分批次以30-40分钟滴加10公斤所述双乙烯酮的速率进行滴加，且每批次添加的所述双乙烯酮不超过10公斤；
在线检测每次批次反应得到的乙酰乙酸肉桂酯的含量符合要求后直接进行胺化反应。
一种大规模生产西尼地平的工艺，其包括上述大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺。
本发明的有益效果是：本发明的通过分批次添加双乙烯酮保证生产车间的安全，同时，通过控制双乙烯酮添加的速率保证反应能够充分进行，保证制备得到的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的纯度和收率，且通过在线检测乙酰乙酸肉桂酯的纯度，避免使用蒸馏，进一步减少工业成本。并通过改变漂白剂提升漂白效果，同时保证产率和纯度。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯以及西尼地平的工艺进行具体说明。
一种大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺，包括以下步骤：
s1、制备乙酰乙酸肉桂酯粗品；
在反应釜内添加肉桂醇和催化剂，并升温。当反应釜内的温度达到75-85℃后，向反应釜内添加双乙烯酮。
具体地，所用的原料双乙烯酮为危险化学品，使用过程要严格控制，并规范其使用方法。为防止其发生爆炸或伤害人员等事宜，滴加双乙烯酮是分批次进行添加，且每批次添加的所述双乙烯酮不超过10公斤，即使得生产乙酰乙酸肉桂酯的生产车间内双乙烯酮的数量不超过10公斤，继而保证生产车间的安全。
进一步地，滴加双乙烯酮是以30-40分钟滴加10公斤所述双乙烯酮的速率进行滴加。此滴加速率能够保证生产效率，也能够保证生产得到的乙酰乙酸肉桂酯的纯度，若滴加速率过慢，则会导致生产效率降低，且能耗增加，继而增加了生产成本，若滴加速率过快则会导致反应液中过多的副产物生成，继而导致反应得到的乙酰乙酸肉桂酯内杂质含量过高，增加纯化成本。
进一步地，催化剂使用的碱性物质，优选为三乙胺，三乙胺促发反应进行。
进一步地，滴加双乙烯酮的过程中滴加温度为75-85℃。扩大了滴加过程中可控温度的范围，降低了员工在实际生产操作过程中的控制难度。现有技术中滴加温度范围更窄，变化范围仅为5℃，操作人员难于控制。而本发明实施例扩大温控范围，便于操作，同时扩大温控范围也不会降低反应速率，同时保证反应充分。
进一步地，滴加所述双乙烯酮后保温反应5-6小时。在该反应时间内催化剂能良好的催化双乙烯酮和肉桂醇进行反应，保证反应充分进行。
进一步地，传统制备乙酰乙酸肉桂酯粗品的方法，需要进行精馏，使其纯度达到98.0％或99.0％以上再使用。为了减少设备投入和劳动强度，同时通过检测发现采用本发明实施例上述操作制备得到的乙酰乙酸肉桂酯粗品纯度已达到98.0％或者99.0％以上，因此可以不经过蒸馏就直接使用到了第二步。
但是为了保证检测制备得到的乙酰乙酸肉桂酯粗品纯度，因此，需要对生产得到的乙酰乙酸肉桂酯进行在线检测，在线检测每批次反应得到的乙酰乙酸肉桂酯的含量符合要求后直接进行胺化反应。
进一步地，在线检测是进行高效液相分析检测。化学合成过程中有许多检测方法，例如薄层色谱、荧光、紫外等，但是本发明实施例采用高效液相分析，能够快速检测出生产的乙酰乙酸肉桂酯的含量即其纯度，且每批次乙酰乙酸肉桂酯均进行高效液相分析，其质量稳定性得到了保证。
进一步地，高效液相分析检测的柱温为29-32℃，流动相为甲醇：水(35:65)，流速为0.8-1.2ml/min，进样量为20μl，保留时间为记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。且待仪器基线稳定以后，连续注入数针试样溶液，计算各针相对响应值的重复性。按面积归一法计算含量。
s2、制备3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯；
在反应釜中添加乙酰乙酸肉桂酯和溶剂，并搅拌混合均匀。搅拌的同时进行降温，保证胺化反应能够顺利进行。降温采用冷盐水进行降温，提升降温速率和效果。
当温度降低至0℃时，向反应釜内缓慢通入液氮，并将温度控制在10℃以下，即在0-10℃条件下通入液氨。保证生产车间的安全性。同时，反应釜和液氨瓶上设置了报警和联锁装置，当反应釜内氨达到饱和后，及时报警，保证生产的安全性。
进一步地，通氨结束后进行胺化反应，胺化反应的温度是0-10℃，胺化反应的时间为35-38小时。在该胺化反应时间和温度范围内胺化反应能够充分进行，节约生产成本同时缩短反应时间。
进一步地，反应结束后，在0-10℃的范围内进行离心，且分批次离心，继而保证离心效果。
离心后进行漂白，保证制备得到的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的性状符合要求。
进一步地，漂白是利用质量分数为25-35％的醇溶液进行漂白，优选，所述醇溶液为一元醇溶液，更优选为甲醇。使用上述浓度的甲醇不仅仅可以将3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯晶体表面的母液去除，使得3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯呈现为纯白色，同时防止3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的溶解损耗，保证其收率。同时利用1体积水可溶解700体积的氨的原理，消除掉了氨味。而采用乙醇或者丙酮等溶剂在去除3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯表面的黄色母液的同时，却使得3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯以七倍质量的速度溶解掉造成了3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯大量的损失，收率极低，且会伴有部分黄色物料，造成外观检测项目不合格。
进一步地，进行漂白时翻料1-2次，保证漂白效果，使得物料均能被漂白，使得3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯为纯白色针状结晶。
制备得到的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯通过高效液相进行含量的检测。
本发明实施例还提供一种大规模生产西尼地平的工艺，其包括上述大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺，包括以下步骤：
s1、制备乙酰乙酸肉桂酯粗品；
在200l反应釜中投入100公斤肉桂醇，加入三乙胺，升温，当釜内温度达到75℃时，开始滴加总量为68公斤的双乙烯酮。
以每10kg双乙烯酮为一个滴加单元，使其进入生产现场的玻璃高位槽中进行滴加。
滴加速度以每40分钟滴加10kg为宜，滴加温度不得超过85℃。
当滴加完全部的双乙烯酮后，于85℃保温反应5小时。
保温反应结束之后，在线利用高效液相分析检测生产物质的含量，具体高效液相分析检测的柱温为30℃，流动相为甲醇：水(35:65)，流速为1.0ml/min，进样量为20μl，保留时间为记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。
检测合格后再用盐水将反应物料降温到30℃以下，放料入桶，计量。得棕褐色乙酰乙酸肉桂酯约168公斤，含量>96.0％。
s2、制备3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯；
向200l搪瓷反应釜中，加入乙酰乙酸肉桂酯200公斤，甲醇40公斤，搅拌下用冷盐水降温于0℃，此时计量下缓缓通入液氨，控制温度在10℃以下。当压力表联锁装置报警时，通氨达饱和，关闭氨瓶阀门。
通氨结束后，于0～10℃保温反应35～38小时。
保温反应结束后，物料于0℃放料离心。
分三批次离心产品。
离心时，当每批次母液离心至尽干，才可以用30％的甲醇溶液50公斤进行漂洗。漂洗过程中翻料两次。
即得白色针状结晶3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯150公斤。含量：>99.0％。
本实施例还提供一种大规模生产西尼地平的工艺，其包括上述大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺。
实施例2-3
实施例2-3提供的大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺，与实施例1提供的大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺的步骤一致，区别在于操作条件发生变化。
实施例2：
反应釜内温度为85℃，滴加双乙烯酮的速率是30分钟滴加10公斤，保温反应6小时。胺化反应的温度为2-8℃，胺化反应的时间为36-37小时，漂白使用25％的甲醇。
实施例3
反应釜内温度为80℃，滴加双乙烯酮的速率是35分钟滴加10公斤，保温反应5.5小时。胺化反应的温度为0-9℃，胺化反应的时间为35-37小时，漂白使用35％的甲醇。
对比例
对比例1：按照实施例1提供的大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺制备3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯，区别在于使用的漂白剂为丙酮。
对比例2：按照实施例1提供的大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺制备3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯，区别在于一次性全部将双乙烯酮添加至反应釜内。
对比例3：：按照实施例1提供的大规模生产3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的工艺制备3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯，区别在于双乙烯酮的滴加速率为20分钟10公斤。
实验例
对实施例1和对比例1-4制备得到的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯进行高效液相分析，同时检测其收率，具体结果参见表1。
表1分析结果
根据表1可知，更改漂白剂、双乙烯酮添加的方式以及滴加的速率均会造成3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的纯度以及收率降低，不能实现大规模生产。
综上所述，本发明的通过分批次添加双乙烯酮保证生产车间的安全，同时，通过控制双乙烯酮添加的速率保证反应能够充分进行，保证制备得到的3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯的纯度和收率，且通过在线检测乙酰乙酸肉桂酯的纯度，避免使用蒸馏，进一步减少工业成本。并通过改变漂白剂提升漂白效果，同时保证产率和纯度。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。