本发明属于医药化工中间体合成技术领域，涉及一种6(5h)-菲啶酮衍生物的绿色合成方法，具体涉及一种经钴催化氧化法制备6(5h)-菲啶酮的方法。
背景技术：
6(5h)-菲啶酮是一类非常重要的天然化合物的母核，在医药化工领域有广泛应用前景。菲啶酮及其衍生物具有较强的生物活性，可经结构修饰制备多种药物，例如：pj34hcl抑制剂是pj34的盐酸盐形式，是一种parp（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂，ic50为20nm，同等有效作用于parp1/2。它是一种强效菲啶酮pars（聚腺苷二磷酸核糖合成酶）抑制剂，活性比典型的pars抑制剂3-氨基苯甲酰胺高10,000倍。pj34通过抑制过氧化亚硝酸盐引起细胞坏死，具有降低心肌梗死面积和提高缺血区域和全身功能恢复提供心脏保护的特点。其结构式如下：
pj34hcl
由于6(5h)-菲啶酮衍生物具有特殊的生物和药理活性，因此众多研究者专注于该类化合物的合成方法研究。其中最早在1984年smith等人报道（petera.s.smith,j.am.chem.soc.1948,70,320‒323.）以9-氢-芴-9-酮作为原料，在170~180℃的高温下与叠氮化钠和硫酸反应，发生贝克曼重排生成菲啶酮衍生物。该方法涉及具有爆炸性且有一定毒性的叠氮化钠以及反应温度高，同时也使用到对环境不太友好的浓硫酸，不利工业化大生产。
另一类方法是利用过渡金属催化c(sp2)-h键活化插羰反应来合成6(5h)-菲啶酮类衍生物。例如：以n-烷氧基苯甲酰胺为原料，醋酸钯为催化剂，氧化银作为氧化剂，与碘苯类化合物在120℃下反应36个小时，合成含有n-取代的菲啶酮（angew.chem.,int.ed.2011,50,1380.），以及同样以n-烷氧基苯甲酰胺为原料，醋酸钯为催化剂，过硫酸钾作为氧化剂，与芳基类化合物在25℃下反应16个小时发生c-c/n偶联合成菲啶酮衍生物（angew.chem.,int.ed.2011,50,9880‒9883.）。此类方法主要存在的缺点：使用到贵金属催化剂，价格相对昂贵，且反应生成的产物为n-保护的菲啶酮衍生物，难以进一步衍生，需要额外的一步脱去其保护基团。此外，还可利用联苯胺为原料，醋酸钯为催化剂，三氟乙酸铜作为氧化剂，一氧化碳作为羰基源，经过c(sp2)-h键活化插羰反应构建菲啶酮化合物（chem.commun.2013,49,173‒175；chem.commun.2017,53,1908-1911）。该类方法存在着许多缺点：金属钯和化学计量的金属氧化剂的使用增加了成本，有毒有害试剂的使用对环境不友好，起始原料不易得，实验操作复杂等。因此，开发一种原料易得、操作简单、选择性高、环境友好的6(5h)-菲啶酮衍生物的合成方法尤为必要。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种6(5h)-菲啶酮衍生物的绿色合成方法，它使用廉价金属作为催化剂，偶氮二甲酸酯类作为羰基源代替有毒有害的一氧化碳气体，以氧气作为氧化剂，经过简单原料的c(sp2)-h键活化插羰反应制备一系列多取代6(5h)-菲啶酮衍生物。
所述的一种6(5h)-菲啶酮衍生物的绿色合成方法，6(5h)-菲啶酮衍生物的结构式如式（ⅲ）所示，其特征在于合成方法为：将如式（i）所示的n-([1,1’-联苯基]-2-基)吡啶酰胺类化合物、如式（ⅱ）所示的偶氮甲酸酯类化合物、钴催化剂和添加剂溶于有机溶剂中，在氧气氛围下反应，反应结束后，经柱层析分离，得到如式（ⅲ）所示的6(5h)-菲啶酮衍生物；
其反应通式如下：
其中，r1、r2独立为氢原子、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氰基；r选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基。
所述的6(5h)-菲啶酮衍生物的绿色合成方法，其特征在于钴催化剂为醋酸钴、四水合醋酸钴、氯化钴、六水氯化钴、二乙酰丙酮钴(ⅱ)、三乙酰丙酮钴(ⅲ)或溴化钴中的一种；其中钴催化剂的用量为n-([1,1’-联苯基]-2-基)吡啶酰胺类化合物的10~50mol%，优选为15~30mol%。
所述的6(5h)-菲啶酮衍生物的绿色合成方法，其特征在于氧气的压力为1~10个大气压，优选为1~2个大气压。
所述的6(5h)-菲啶酮衍生物的绿色合成方法，其特征在于n-([1,1’-联苯基]-2-基)吡啶酰胺类化合物和偶氮甲酸酯类化合物的摩尔比为1:1~4，优选为1:1~2。
所述的6(5h)-菲啶酮衍生物的绿色合成方法，其特征在于有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环、1,2-二氯乙烷、三氟乙醇、六氟异丙醇、甲苯、乙腈、三氟甲苯中的一种。
所述的6(5h)-菲啶酮衍生物的绿色合成方法，其特征在于添加剂为醋酸钠、醋酸钾、特戊酸钠、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、醋酸、三氟乙酸、苯甲酸、特戊酸、金刚烷甲酸中的一种。
所述的6(5h)-菲啶酮衍生物的绿色合成方法，其特征在于反应温度为80℃~150℃，优选为100℃~130℃。
所述的6(5h)-菲啶酮衍生物的绿色合成方法，其特征在于反应时间为10~36小时，优选为18~30小时。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明限定的方法采用廉价金属钴作为催化剂，使用偶氮甲酸酯类化合物替代有毒有害的一氧化碳气体作为羰基源，以氧气为氧化剂，具有原料易得、操作简单、反应化学选择性和区域选择性高、环境友好等特点，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但不仅限于本发明所列出的具体实施例描述的实施方案。
实施例1:菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）的制备
将n-(1,1'-联苯基)-2-吡啶酰胺（0.82g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、四水合醋酸钴（0.11g,0.45mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（8ml）溶液在80℃下搅拌反应24小时，经硅胶柱层析分离得到白色固体菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）0.36g，收率：62%,熔点：297.5~298.3℃。ⅲa结构式为：
1hnmr(600mhz,dmso-d6,ppm)δ11.70(s,1h),8.50(d,j=8.4hz,h),8.38(d,j=7.8hz,1h),8.34(d,j=7.8hz,1h),7.86–7.83(m,1h),7.66–7.63(m,1h),7.50–7.47(m,1h),7.39(d,j=7.8hz,1h),7.27–7.24(m,1h).13cnmr(150mhz,dmso-d6,ppm)δ161.3,137.0,134.7,133.2,130.0,128.4,127.9,126.2,123.7,123.1,122.7,118.0,116.6.hrms(esi-tof)calcdforc13h8no[m-h]-:194.0611;found:194.0610.
实施例2:菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）的制备
将n-(1,1'-联苯基)-2-吡啶酰胺（0.82g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、四水合醋酸钴（0.11g,0.45mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（8ml）溶液在150℃下搅拌反应24小时，经硅胶柱层析分离得到白色固体菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）0.47g，收率：80%。
实施例3：菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）的制备
将n-(1,1'-联苯基)-2-吡啶酰胺（0.82g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、氯化钴（0.06g,0.45mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（8ml）溶液在120℃下搅拌反应10小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）0.44g，收率：75%。
实施例4：菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）的制备
将n-(1,1'-联苯基)-2-吡啶酰胺（0.82g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、氯化钴（0.06g,0.45mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（8ml）溶液在120℃下搅拌反应36小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）0.42g，收率：72%。
实施例5：菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）的制备
将n-(1,1'-联苯基)-2-吡啶酰胺（0.82g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、氯化钴（0.06g,0.45mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（10atm）的二氧六环（8ml）溶液在120℃下搅拌反应24小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）0.50g，收率：85%。
实施例6：菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）的制备
将n-(1,1'-联苯基)-2-吡啶酰胺（0.82g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、氯化钴（0.06g,0.45mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（1atm）的六氟异丙醇（8ml）溶液在120℃下搅拌反应24小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）0.41g，收率：70%。
实施例7：菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）的制备
将n-(1,1'-联苯基)-2-吡啶酰胺（0.82g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、氯化钴（0.06g,0.45mmol）、醋酸钾（0.59g,6mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（8ml）溶液在120℃下搅拌反应24小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）0.40g，收率：68%。
实施例8：8-甲氧基菲啶-6(5h)-酮（ⅲb）的制备
将n-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯基])-2-吡啶酰胺（0.91g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、氯化钴（0.04g,0.30mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（8ml）溶液在150℃下搅拌反应30小时，经硅胶柱层析分离得到白色固体8-甲氧基菲啶-6(5h)-酮（ⅲb）0.59g，收率：87%,熔点：267.2~268.1℃。ⅲb结构式为:
1hnmr(600mhz,dmso-d6,ppm)δ11.72(s,1h),8.44(d,j=9.0hz,1h),8.30(d,j=7.8hz,1h),7.77(d,j=3.0hz,1h),7.45–7.41(m,2h),7.36(d,j=7.2hz,1h),7.25–7.23(m,1h),3.91(s,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6,ppm)δ161.0,159.5,136.0,128.9,128.1,127.6,125.0,123.1,122.7,122.1,118.2,116.4,109.2,55.9.hrms(esi-tof)calcdforc14h10no2[m-h]-:224.0717;found:224.0716.
实施例9：8-乙基菲啶-6(5h)-酮（ⅲc）的制备
将n-(4'-乙基-[1,1'-联苯基])-2-吡啶酰胺（0.90g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（0.91g,4.5mmol）、氯化钴（0.06g,0.45mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（8ml）溶液在80℃下搅拌反应30小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体8-乙基菲啶-6(5h)-酮（ⅲc）0.43g，收率：64%,熔点：254.8~255.3℃。ⅲc结构式为：
1hnmr(600mhz,dmso-d6,ppm)δ11.64(s,1h),8.42(d,j=8.4hz,1h),8.35(d,j=7.8hz,1h),8.15(s,1h)7.72(dd,j=6.0,1.8hz,1h),7.47–7.45(m,1h),7.36(dd,j=7.8,0.6hz,1h),7.26–7.23(m,1h),2.80(q,j=7.8hz,2h),1.27(t,j=7.8hz,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6,ppm)δ161.3,144.2,136.7,133.4,132.5,129.6,126.4,126.1,123.5,123.2,122.7,118.1,116.5,28.4,15.8.hrms(esi-tof)calcdforc15h12no[m-h]-:222.0924;found:222.0925.
实施例10：8-(三氟甲基)菲啶-6(5h)-酮（ⅲd）的制备
将n-(4'-三氟甲基-[1,1'-联苯基])-2-吡啶酰胺（1.03g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（2.42g,12mmol）、氯化钴（0.06g,0.45mmol）、特戊酸钠（0.43g,3mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（8ml）溶液在130℃下搅拌反应16小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体8-(三氟甲基)菲啶-6(5h)-酮（ⅲd）0.59g，收率：75%，熔点：292.1~293.3℃。ⅲd结构式为：
1hnmr(600mhz,dmso-d6,ppm)δ11.96(s,1h),8.72(d,j=8.4hz,1h),8.54(s,1h),8.45(d,j=7.8hz,1h),8.14(dd,j=8.4,1.8hz,1h),7.58–7.56(m,1h),7.40(d,j=7.8hz,1h),7.32–7.29(m,1h).13cnmr(150mhz,dmso-d6,ppm)δ160.4,138.0,137.7,131.4,129.1(jc-f=6.6hz),128.7(jc-f=32.3hz),127.1(jc-f=270.5hz),126.3,124.9(jc-f=3.6hz),124.8,124.5,123.1,117.0,116.9.hrms(esi-tof)calcdforc14h7f3no[m-h]-:262.0485;found:262.0483.
实施例11:2-甲基菲啶-6(5h)-酮（ⅲe）的制备
将n-(5-甲基-[1,1'-联苯基])-2-吡啶酰胺（0.86g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、氯化钴（0.20g,1.50mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（8ml）溶液在130℃下搅拌反应36小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体2-甲基菲啶-6(5h)-酮（ⅲe）0.51g，收率：82%,熔点：258.7~259.3℃。ⅲe结构式为：
1hnmr(600mhz,dmso-d6,ppm)δ11.61(s,1h),8.49(d,j=8.4hz,1h),8.33–8.31(m,1h),8.19(s,1h),7.85–7.82(m,1h),7.64–7.62(m,1h),7.32–7.30(m,1h),7.27(d,j=8.4hz,1h),2.41(s,3h).13cnmr(150mhz,dmso-d6,ppm)δ161.1,134.9,134.7,133.1,131.7,131.0,128.2,127.9,126.2,123.5,123.0,117.9,116.5,21.2.hrms(esi-tof)calcdforc14h10no[m-h]-:208.0768;found:208.0773.
实施例12：2-氟菲啶-6(5h)-酮（ⅲf）的制备
将n-(5-氟-[1,1'-联苯基])-2-吡啶酰胺（0.88g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（0.61g,3mmol）、氯化钴（0.06g,0.45mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（10atm）的二氧六环（8ml）溶液在130℃下搅拌反应30小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体2-氟菲啶-6(5h)-酮（ⅲf）0.54g，收率：84%,熔点：302.5~303.8℃。ⅲf结构式为：
1hnmr(600mhz,dmso-d6,ppm)δ11.73(s,1h),8.51(d,j=7.8hz,1h),8.33(d,j=7.8hz,1h),8.26(d,j=9.6hz,1h),7.87–7.84(m,1h),7.69–7.66(m,1h),7.38–7.37(m,2h).13cnmr(150mhz,dmso-d6,ppm)δ161.0,159.1(jc-f=236.0hz),134.0,133.6,133.3,129.0,127.9,126.3,123.6,119.3(jc-f=8.3hz),118.2(jc-f=8.4hz),117.7(jc-f=23.9hz),109.7(jc-f=23.9hz).hrms(esi-tof)calcdforc13h7fno[m-h]-:212.0517;found:212.0525.
实施例13:1-氯菲啶-6(5h)-酮（ⅲg）的制备
将n-(6-氯-[1,1'-联苯基])-2-吡啶酰胺（0.69g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、氯化钴（0.07g,0.60mmol）、特戊酸钠（0.85g,6mmol）和氧气（1atm）的三氟乙醇（8ml）溶液在130℃下搅拌反应30小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体1-氯菲啶-6(5h)-酮（ⅲg）0.51g，收率：75%,熔点：312.7~313.1℃。ⅲg结构式为：
1hnmr(600mhz,dmso-d6,ppm)δ11.77(s,1h),8.46(d,j=8.4hz,1h),8.38(d,j=8.4hz,1h),8.31(d,j=7.8hz,1h),7.86–7.83(m,1h),7.66–7.64(m,1h),7.38(d,j=2.4hz,1h),7.27(dd,=8.4,1.8hz,1h).13cnmr(150mhz,dmso-d6,ppm)δ161.3,138.1,134.2,134.0,133.5,128.7,128.0,126.0,125.7,123.2,122.6,117.0,115.8.hrms(esi-tof)calcdforc13h7clno[m-h]-:228.0222;found:228.0228.
实施例14：2-三氟甲基-菲啶-6(5h)-酮（ⅲh）的制备
将n-(5-三氟甲基-[1,1'-联苯基])-2-吡啶酰胺（1.03g,3mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（1.21g,6mmol）、氯化钴（0.12g,0.90mmol）、特戊酸（0.61g,6mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（8ml）溶液在130℃下搅拌反应30小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体2-三氟甲基-菲啶-6(5h)-酮（ⅲh）0.65g，收率：83%,熔点：294.8~295.4℃。ⅲh结构式：
1hnmr(600mhz,dmso-d6,ppm)δ12.00(s,1h),8.70(s,1h),8.66(d,j=7.8hz,1h),8.34(dd,j=7.8,1.2hz,1h),7.89–7.88(m,1h),7.81(dd,j=8.4,1.2hz,1h),7.71–7.69(m,1h),7.53(d,j=8.4hz,1h).13cnmr(150mhz,dmso-d6,ppm)δ161.4,139.7,133.7,133.6,129.3,127.9,127.7(jc-f=270.2hz),126.4(jc-f=3.9hz),126.3,123.6,123.3(jc-f=32.0hz),121.3(jc-f=3.5hz),118.1,117.4.hrms(esi-tof)calcdforc14h7f3no[m-h]-:262.0485;found:262.0486.
实施例15：n-(6-氧代-5,6-二氢菲啶-2-基)-2-(n,n-二甲基氨基)乙酰胺(pj34)的制备
将n-(1,1'-联苯基)-2-吡啶酰胺ia（1.37g,5mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（2.02g,10mmol）、氯化钴（0.19g,1.50mmol）、特戊酸钠（1.42g,10mmol）和氧气（1atm）的二氧六环（15ml）溶液在130℃下搅拌反应24小时，反应结束后，经硅胶柱层析分离得到白色固体菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）0.93g，收率：95%，熔点：297.5~298.3℃。
将上述菲啶-6(5h)-酮（ⅲa）溶解于硝酸（15ml），常温搅拌24小时后，有黄色固体析出，抽滤，冷水（20ml）和乙酸乙酯（20ml）洗，黄色固体于55℃条件下，真空干燥得粗产品，投入下一步反应。
将上述粗产品溶解于乙醇（20ml）和水（8ml）中，再加入铁粉（1.12g,20.0mmol）、滴加一滴浓盐酸于90℃抽真空、氮气保护回流条件下反应6小时，反应结束后，减压旋蒸一部分乙醇，再用硅藻土抽滤。溶解于乙酸乙酯，加入2m的盐酸，取水层，再合并水层，加氢氧化钠调至弱碱性，加入乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得粗产品iv，投入第三步反应。
将粗产品iv，二环己基碳二亚胺（2.06g,10mmol）、4-二甲氨基吡啶（29.7mg,0.25mol）、n,n-二甲基甘氨酸（773mg,7.5mmol）的二氯甲烷（12ml）于室温下搅拌反应12小时后，经硅胶柱层析分离得白色固体pj34，总收率：60.4%，熔点：324.5~325.3℃。
的结构式:
1hnmr(600mhz,dmso-d6,ppm)δ11.67(s,1h),9.83(s,1h),8.68(d,j=1.8hz,1h),8.34–8.30(m,2h),7.89–7.86(m,1h),7.82(dd,j=8.4,1.8hz,1h),7.66–7.64(m,1h),7.32(d,j=8.4hz,1h),3.11(s,2h),2.32(s,6h).13cnmr(125mhz,dmso-d6,ppm)δ168.6,160.5,134.0,133.6,132.8,132.7,128.0,127.6,125.8,122.3,122.0,117.4,116.2,113.5,63.3,45.5.hrms(esi-tof)calcdforc17h18n3o2[m+h]+:296.1394;found:296.1403.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润色，这些改进和润色也应视为本发明的保护范围内。