本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种特拉万星的制备方法。
背景技术
盐酸特拉万星(telavancinhydrogenchloride)，商品名
特拉万星(telavancin)是由美国施万(theravance)公司和日本安斯泰来(astellas)公司共同研发的一种新型制糖肽类抗生素，是万古霉素的半合成衍生物，其结构特征在于万古糖胺上链接疏水性癸基胺基乙基侧链，增加了对细菌细胞膜的亲和力，提高了对敏感菌和耐药菌的活性，在7-胺基酸芳环的对位引入亲水性膦酰基甲基氧甲基，增加水溶性，改善药物在体内的药动学性质。对革兰阳性菌，特别是耐甲氧西林的金葡菌(mrsa)有较好的抗菌作用。特拉万星于2009年通过美国fda批准用于治疗革兰阳性菌引起的复杂性皮肤和皮肤结构感染，又于2011年通过欧盟批准用于治疗已确诊或疑似由mrsa引起的成人医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎，市场前景非常广阔。
目前制备特拉万星的国内外文献路线主要有以下几种：
wo03029270a2中公开了糖肽抗生素的还原烷基化方法，其中糖肽和醛在碱存在下反应形成亚胺和/或半缩醛胺，然后在酸性条件下在还原剂存在下还原。与现有技术方法相比，还原性烷基化产物不被分离，而是直接与胺接触以从中间产物中除去保护基团。分离脱保护的中间产物，然后进行胺基甲基化反应以提供特拉万星。
us6,887,976b2也描述了制备糖肽抗生素的膦酸酯衍生物的方法。该方法包括糖肽如万古霉素的还原性烷基化，以向所述糖肽提供第一侧链。然后将具有所述第一侧链的脱保护和分离的万古霉素衍生物进行胺基甲基化反应，以提供所需的膦酸酯衍生物如特拉万星。
cn1437611a/cn1547481a/cn1871253a公开了特拉万星的制备方法，该制备方法描述了糖肽抗生素如万古霉素的糖-胺的还原烷基化方法。根据该出版物中描述的方法，作为对以前应用的方法的改进，反应混合物被酸化以提高还原烷基化的选择性。
熊伦,管栋梁,李剑,等.特拉万星合成工艺研究[j].中国药科大学学报,2017,48(2):172-177.公开了特拉万星的制备方法，该研究对还原胺化和曼尼希反应这两步关键反应进行了详细的研究，优化了反应条件。以万古霉素为起始原料，其路线总产率46％，纯度93.6％。
文献刘泺,潘敏,周静珊,等.万古霉素衍生物——特拉万星的合成方法改进[j].有机化学,2015,35(11):2437-2440.公开了将特拉万星的合成路线进行了工艺改进，该路线通过新颖的c-18反相胶柱层析方法，以万古霉素为起始原料，总产率为50.4％，纯度96.2％。
马帅,贾景雨,袁红,等.特拉万星的合成[j].中国新药杂志,2013(23).报道了特拉万星的合成和工艺优化，相比之前的专利文献，该路线在合成席夫碱后利用pd/c氢化还原取代氰基硼氢化钠还原，以万古霉素为起始原料，总产率为40.97％，纯度91.8％。
虽然可以获得用于合成特拉万星或其药学上可接受的盐的一些有效方法，但是重复现有技术的方法，得到的特拉万星杂质个数较多，杂质总量较高。如何低成本、高效地制备得到低杂质含量的特拉万星是有待解决的问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种低杂质含量的特拉万星制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种特拉万星的制备方法，其合成路线如下：
式中，r为羧基保护基，r1为胺基保护基；包括如下步骤：
1)对万古霉素的羧基进行保护，得到中间体1；
2)将中间体1和碱溶于有机溶剂a中，加入化合物n-葵基n-r1-胺基乙醛进行醛胺缩合，还原胺化得到中间体2；
3)将中间体2的羧基保护基和胺基保护基脱除，得到中间体3；
4)将中间体3和氨甲基磷酸进行曼尼希反应得到特拉万星。
作为上述制备方法的进一步改进，r选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基；
r1选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基。
作为上述制备方法的进一步改进，在硼氢盐的作用下还原胺化得到中间体2。硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。
作为上述制备方法的进一步改进，还原胺化的反应温度为20～100℃，优选20～30℃。
作为上述制备方法的进一步改进，在碱性溶液中水解脱除中间体2的羧基保护基。碱性溶液中碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、n,n-二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠或其混合物。
作为上述制备方法的进一步改进，溶剂a为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂。
作为上述制备方法的进一步改进，步骤1)中的反应温度为60～100℃。
作为上述制备方法的进一步改进，醛胺缩合的反应温度为20～50℃。
作为上述制备方法的进一步改进，中间体1和n-葵基n-r1-胺基乙醛摩尔比为1：(1～1.5)。
本发明的有益效果是：
本发明方法反应条件简单，安全，成本相对较低，易于工业化实现。
本发明方法制备得到的特拉万星，杂质少，纯度高，易于纯化，特别适合工业化生产。
具体实施方式
本发明通过引入羧基保护基，能有效的提高特拉万星糖肽的选择性，提高n1位点胺基的活性，有效地减少了杂质的含量，从而提高纯度和产率。
一种特拉万星的制备方法，包括如下步骤：
1)对万古霉素的羧基进行保护，得到中间体1；
2)将中间体1和碱溶于有机溶剂a中，加入化合物n-葵基n-r1-胺基乙醛进行醛胺缩合，还原胺化得到中间体2；
3)将中间体2的羧基保护基和胺基保护基脱除，得到中间体3；
4)将中间体3和氨甲基磷酸进行曼尼希反应得到特拉万星；
其合成路线如下：
式中，r为羧基保护基，r1为胺基保护基。
羧基保护可以通过与r-oh进行酯化或者取代反应进行。
羧基保护基和胺基保护基可以是本领域常用的保护基，优选保护效果好，同时易于反应脱除的保护基。作为上述制备方法的进一步改进，r选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、苄氧基甲基、乙烯基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的苯基或任选取代的苄基；
r1选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基。
保护基的种类可以根据反应的具体条件、成本等综合考虑，选择出适合的反应的保护基。
硼氢盐还原胺化的反应条件温和，效果好。作为上述制备方法的进一步改进，在硼氢盐的作用下还原胺化得到中间体2。硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。具体的硼氢盐可以通过监测反应的速度、产物的杂质情况等进行优化。
作为上述制备方法的进一步改进，还原胺化的反应温度为20～100℃，优选20～30℃。具体的反应温度可以根据所使用的硼氢盐活性、反应速度、杂质情况进行相应的调整，以确定最适反应温度。
羧基保护基脱除可以使用教科书记载的方法进行。在碱性溶液中脱除羧基保护基具有反应充分，条件易于控制，产物易于纯化等优点。作为上述制备方法的进一步改进，在碱性溶液中水解脱除中间体2的羧基保护基。碱性溶液中碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、n,n-二异丙基乙胺、醋酸钠、碳酸氢钠或其混合物。其种类对反应结果无明显影响。
胺基保护基的脱除可以根据保护基类型的不同，参照教科书中记载的方法进行。具体如参考：原著greenet.w,wutsp.g.m.有机合成中的保护基[m].华东理工大学出版社,2004.记载的方法进行。
醛胺缩合反应的溶剂只要可以溶解反应物，同时基本不参与反应即可。作为上述制备方法的进一步改进，溶剂a为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂。溶剂对反应结果无显著影响，具体的溶剂可以通过监测反应进行的情况进行相应的优化。
羧基保护可以通过与r-oh进行酯化或者取代反应进行。作为上述制备方法的进一步改进，步骤1)中的反应温度为60～100℃，优选20～30℃。具体的反应温度可以根据反应条件进行相应的调整。
作为上述制备方法的进一步改进，醛胺缩合的反应温度为20～50℃，优选20～30℃。具体的反应温度可以根据所使用的原料、反应速度、杂质情况进行相应的调整，以确定最适反应温度。
为更为充分地利用万古霉素，同时减少其他原料的浪费，作为上述制备方法的进一步改进，中间体1和n-葵基n-r1-胺基乙醛摩尔比为1：(1～1.5)。具体的比例可以根据反应的具体情况进行相应的增减。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数，如无特别说明，均按照重量计算。
方便比较起见，羧基保护时，均使用98％的浓硫酸作为酯化反应催化剂。本领域技术人员也可以使用其他常用的酯化催化剂。
实施例1：
中间体4的合成：
1)320mg万古霉素溶解于15mlch3oh溶剂中，滴加0.02ml浓硫酸，升温至60℃反应3h；
2)加入50ml乙醚，抽滤，固体用乙醚洗涤；得313mg粉末，产率97％；
特拉万星的合成：
3)307mg中间体化合物4溶解于15mldmf和0.25mldipea的混合溶剂中，加入121mgn-葵基n-fmoc-氨基乙醛，20～30℃下搅拌2h，加入150ml乙醚沉淀，抽滤，滤饼用乙醚洗涤过滤；
4)滤饼直接溶于10mldmf中，20～30℃分批缓慢加入25mgnabh3cn和5mlch3oh，0.1mltfa，20～30℃下反应2h，加入100ml乙醚抽滤，滤饼先后用50ml乙醚和水洗涤，干燥得到白色固体250mg；
5)氨甲基磷酸150mg溶于5ml水中，加入dipea0.25ml，20～30℃搅拌至完全溶解；加入37％甲醛溶液20ul和2ml乙腈，20～30℃下搅拌15分钟后，降温至0℃搅拌5分钟，迅速与250mgn-葵基氨基乙基-万古霉素和0.25mldipea的80％乙腈溶液5ml混合，-10℃下搅拌10小时，反应完全后，加入tfa调节ph＝7，有沉淀析出；抽滤，滤液先后用水、甲醇和乙腈各50ml洗涤过滤，干燥得到273mg白色固体telavancin，产率74％。
实施例2：
中间体6的合成：
1)300mg万古霉素溶解于15ml(ch3)2choh溶剂中，滴加0.02ml浓硫酸，升温至60℃反应3h；
2)加入50ml乙醚，抽滤，固体用乙醚洗涤；得303mg粉末，产率98％；
3)250mg中间体化合物6溶解于15mldmf和0.25mldipea的混合溶剂中，加入106mgn-葵基n-fmoc-氨基乙醛，20～30℃下搅拌2h,加入150ml乙醚沉淀，抽滤，滤饼用乙醚洗涤过滤；
4)滤饼直接溶于10mldmf中，20～30℃分批缓慢加入14mgnabh3cn和5mlch3oh，0.1mltfa，20～30℃下反应2h，加入100ml乙醚抽滤，滤饼先后用50ml乙醚和水洗涤，干燥得到白色固体246mg；
5)氨甲基磷酸148mg溶于5ml水中，加入dipea0.25ml，20～30℃搅拌至完全溶解；加入37％甲醛溶液20ul和2ml乙腈，20～30℃下搅拌15分钟后，降温至0℃搅拌5分钟，迅速与246mgn-葵基氨基乙基-万古霉素和0.25mldipea的80％乙腈溶液5ml混合，-10℃下搅拌10小时，反应完全后，加入tfa调节ph＝7，有沉淀析出；抽滤，滤液先后用水、甲醇和乙腈各50ml洗涤过滤，干燥得到227mg白色固体telavancin，产率77％。
实施例3：
中间体8的合成：
1)280mg万古霉素溶解于15mldmso溶剂中，滴加0.02ml浓硫酸，升温至60℃反应3h；
2)加入50ml乙醚，抽滤，固体用乙醚洗涤；得291mg粉末，产率98％；
3)200mg中间体化合物8溶解于15mldmf和0.25mldipea的混合溶剂中，加入79mgn-葵基n-fmoc-氨基乙醛，20～30℃下搅拌2h,加入150ml乙醚沉淀，抽滤，滤饼用乙醚洗涤过滤；
4)滤饼直接溶于10mldmf中，20～30℃分批缓慢加入13mgnabh3cn和5mlch3oh，0.1mltfa，20～30℃下反应2h，加入100ml乙醚抽滤，滤饼先后用50ml乙醚和水洗涤，干燥得到白色固体184mg；
5)氨甲基磷酸112mg溶于5ml水中，加入dipea0.25ml，20～30℃搅拌至完全溶解；加入37％甲醛溶液20ul和2ml乙腈，20～30℃下搅拌15分钟后，降温至0℃搅拌5分钟，迅速与184mgn-葵基氨基乙基-万古霉素和0.25mldipea的80％乙腈溶液5ml混合，-10℃下搅拌10小时，反应完全后，加入tfa调节ph＝7，有沉淀析出；抽滤，滤液先后用水、甲醇和乙腈各50ml洗涤过滤，干燥得到178mg白色固体telavancin，产率81％。
根据文献和专利所述路线及其收率，与本发明方法进行对比：
对比例1：文献熊伦,管栋梁,李剑,等.特拉万星合成工艺研究[j].中国药科大学学报,2017,48(2):172-177.
对比例2：文献刘泺,潘敏,周静珊,等.万古霉素衍生物——特拉万星的合成方法改进[j].有机化学,2015,35(11):2437-2440.
对比例3：文献马帅,贾景雨,袁红,等.特拉万星的合成[j].中国新药杂志,2013(23).
不同特拉万星制备方法的比较情况如下表：
表1、不同特拉万星制备方法的产率以及纯度比较表
不同特拉万星制备方法的杂质比较情况如表2所示：
表2、不同特拉万星制备方法的杂质比较表
说明：侧链仅接入n1位点为目标产物，其余接入方式为杂质。
分析表中的数据可知：
1)通过表1中对比例1，对比例2，对比例3，实施例1，实施例2，实施例3对比可知：通过对万古霉素的羧基进行保护，特别是酯化保护，意外提高了特拉万星糖肽的区域选择性，使侧链优先与n1位点进行反应，极大地减少了副反应的生成，极大地减少了杂质的种类与数量，产率有了极大地提高，并且其纯度有了较大的提升。
2)通过表2中通过对比例1，实施例1，实施例2，实施例3对比可知：通过对羧基进行保护，能有效的提高特拉万星糖肽的选择性，提高n1位点胺基的活性，有效地减少了杂质的含量。
综上所述，本发明提供了一条产率和纯度高的特拉万星的制备路线；该路线反应条件简单，成本低，工业上易于实现。