一种氯法齐明晶型的结晶方法与流程

本发明涉及一种氯法齐明晶型的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术：

氯法齐明化学名称为10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，其化学式I如下：

氯法齐明用于治疗菌检阳性的各型麻风患者，能控制反复发作的麻风反应。对瘤型麻风和其他类型的麻风有一定的疗效，对砜类耐药的麻风病亦有效，常与利福平、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺合并应用。另对结核、结节性红斑、痤疮、脓疮性皮肤病、类天疱疮、坏死性皮肤病等也有疗效。皮肤病如盘状红斑狼疮、坏疽性脓皮症、掌跖脓疱病等。现有技术中关于氯法齐明的晶型报道比较少，文献J.Am.Chem.Soc.1985,107,4768-4772中公开了Clofazimine的两种晶型：

1)从丙酮中重结晶得到单斜晶体结构，晶胞参数β＝98.6grad,a＝7.79Angstroem,b＝22.96Angstroem,c＝13.36Angstroem,n＝4.Temperature:293K.

2)从1:2N-甲基甲酰胺/丙酮重结晶得到三斜晶体结构，晶胞参数α＝96grad,β＝97.2grad,χ＝69.7grad,a＝10.51Angstroem,b＝12.85Angstroem,c＝9.6Angstroem,n＝2.

氯法齐明缩合物是制备氯法齐明粗品的关键中间体，氯法齐明缩合物与异丙胺进行亲核取代反应生成氯法齐明，通过该路线合成的产品中含有较多杂质，现有技术采用二氯甲烷与醇的混合溶剂除杂，过滤烘干后得到粗品，为晶型A，其XRD图谱如附图2所示。将上述产品直接用醇类溶剂重结晶能得到本申请提到的适用于制剂的晶型。

技术实现要素：

本发明的目的是采用新的溶剂体系来制备氯法齐明晶型，减少新增溶剂使用，提高产品纯度，提高收率，同时简化操作，提高产能，减少三废产生。

本发明提供的制备氯法齐明晶型结晶方法：所述方法包括将氯法齐明粗品在醇类溶剂中加热溶解，控温搅拌，降温析晶，过滤，烘干得到氯法齐明晶体。

所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇；

所述醇类溶剂与氯法齐明的体积质量比为1～20ml/g；

其中控温温度为40～85℃；

其中降温析晶过程中冷却温度为-10～10℃。

本发明提供的制备方法得到的氯法齐明晶体在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝6.94、7.64、7.92、10.31、13.38、14.37、20.83、22.20、23.87、27.86和28.93度处有衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。其XRPD图谱如附图1所示。

本发明相对于现有技术的结晶方法具有以下优点：

1、得到氯法齐明晶型纯度高，收率高，易过滤。

2、以制备氯法齐明粗品的反应体系中溶剂为结晶溶剂，减少新增溶剂使用，操作方便，降低生产成本。

附图说明

附图1：根据实施2、3、4、5、6、7制备的晶体的XPRD图。

附图2：晶型A的XPRD图。

具体实施方式

使用下面的实施例更详细地解释本发明。这些实施例说明根据本发明制备氯法齐明晶型的优选备选方案，它们专用于说明目的，不在任何方面限制本发明的范围。

实施例1

氯法齐明缩合物100g、异丙胺200g加入到1000mL二氧六环中，投入冰乙酸50g。搅拌升温至110℃，保温反应24h。蒸馏浓缩，加入600mL二氯甲烷和200mL甲醇的混合溶剂，搅拌升温至50℃，再降温至0℃，搅拌析晶，抽滤、烘干得10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪(氯法齐明粗品)76g，纯度(HPLC)99.5％。其晶型使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝9.30、12.30、13.55、16.12、18.27、19.89、21.89、23.59和26.46度处有衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。其XRPD图谱如附图2所示。

实施例2

100mL三口烧瓶中加入30g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入30ml甲醇，升温至40℃，搅拌8小时，反应结束后，冷却至-10℃，过滤，并用15ml甲醇淋洗，烘干后得到29.9g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率99.6％)，纯度(HPLC)99.5％，XPRD谱图如图1。

实施例3

500mL三口烧瓶中加入50g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入250ml甲醇，升温至回流，回流搅拌1小时，反应结束后，冷却至-10℃，过滤，并用15ml甲醇淋洗，烘干后得到49.8g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率99.6％)，纯度(HPLC)99.5％，XPRD谱图如图1。

实施例4

在500mL三口烧瓶中加入30g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入300ml甲醇，升温至回流，回流搅拌8小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤，并用15ml甲醇淋洗，烘干后得到29.7g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率99.0％)，纯度(HPLC)99.7％，XPRD谱图如图1。

实施例5

500mL三口烧瓶中加入30g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入600ml甲醇，升温至回流，回流搅拌4小时，反应结束后，冷却至10℃，过滤，并用15ml甲醇淋洗，烘干后得到29.2g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率97.3％)，纯度(HPLC)99.7％，XPRD谱图如图1。

实施例6

500mL三口烧瓶中加入30g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入300ml乙醇，升温至回流，回流搅拌8小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤，并用15ml乙醇淋洗，烘干后得到27.9g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率93％)，纯度(HPLC)99.8％，XPRD谱图如图1。

实施例7

500mL三口烧瓶中加入30g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪，加入300ml异丙醇，升温至85℃，回流搅拌8小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤，并用15ml异丙醇淋洗，烘干后得到27.3g 10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪晶型(收率91％)，纯度(HPLC)99.8％，XPRD谱图如图1。