用于治疗代谢疾病的PPAR-节制性化合物的制作方法

相关申请的交叉引用本pct申请要求提交于2013年7月22日的美国临时申请系列号61/856,850的权益。该文件通过引用以其整体结合到本文中。发明的
技术领域：
：本发明提供式i的氧肟酸酯化合物和包含这些化合物的药物组合物，其用于治疗代谢介导的病症(例如，糖尿病、肥胖、血脂障碍等)，减轻所述病症的严重性，和/或预防所述病症。发明背景在过去数十年期间，科学家们已经认为pparγ是胰岛素敏化化合物的普遍接受的作用位点。过氧化物酶体增生物激活受体(ppar)是核激素受体超家族的成员，其为调节基因表达的配体-激活的转录因子。ppar涉及自身免疫性疾病和其它疾病，即糖尿病、心血管和胃肠疾病和阿尔茨海默氏病。pparγ是脂肪细胞分化和脂质代谢的关键调节因子。pparγ还在其它细胞类型中发现，包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体细胞和巨噬细胞/单核细胞。此外，pparγ已经在动脉粥样硬化斑的巨噬泡沫细胞中发现。最初开发用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮化合物，普遍显示作为pparγ配体的高-亲和力。噻唑烷二酮类可能通过与pparγ直接相互作用而介导它们的治疗作用的发现结果有助于建立这样的概念，即pparγ是葡萄糖和脂质体内稳态的关键调节因子。然而，涉及pparγ活化的化合物还触发钠的重吸收和其它不合意的副作用。棕色脂肪组织(bat)负责冷和膳食诱导的热生成，这显著有助于控制体温和能量消耗。physiolrev.2004;84:277-359。文献报道显示，bat热生成主要依赖于β-肾上腺素能介导的脂解作用的激活和随后的脂肪酸降解，这依赖于解偶联蛋白1(ucp1)产生热，ucp1将线粒体氧化磷酸化解偶联，以消耗电化学梯度成为热，而不是atp合成。diabetes2009;58:1526-1531。传统的噻唑烷二酮类例如吡格列酮可在哺乳动物中增加bat的分化和增加bat储备。biochemicalpharmacology1996;52:639-701。然而，为临床开发所评价的许多噻唑烷二酮类显示激活pparγ，这最终导致促进在患者中钠重吸收、体液潴留和增重的基因的转录。guan,y.等,nat.med.(2005)11:861-866。通常认为，该pparγ激动作用也是这些化合物的生物学活性(包括bat的分化)的原因。petrovic等,am.j.physiol.endocrinol.meta.(2008)295:e287-e296。最近的研究表明，这些bat储备与体重指数(其是肥胖的指标)成反比例。n.engl.j.med.,2009;360:1500-1508。发明简述本发明涉及具有核转录因子pparγ的结合和/或活化减少的化合物。与文献的教导相反，本发明的pparγ节制性化合物能够刺激bat的分化和增加ucp1蛋白的量。本发明的化合物具有核转录因子pparγ的结合和/或活化减少，不增加钠重吸收，和可用于治疗一种或多种代谢性疾病(例如，糖尿病、肥胖、血脂障碍或其任何组合)，降低所述疾病的严重性，或延迟所述疾病的发作。有利的是，具有较低的pparγ活性的化合物比具有较高水平的pparγ活性的化合物显示较少的副作用。本发明的一个方面提供式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-6烷基；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代，或者r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其中环a被1-3个r6任选地取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代；各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基；和n是0或1。在一些实施方案中，r1是-h或-c1-6烷基。例如，r1是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，r2是-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环或3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代。例如，r2是-h或-c1-6烷基。在其它实例中，r2是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子。在一些实施方案中，r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-3烷基。例如，r3是甲基或乙基。在一些实施方案中，n是1。例如，n是1，和r4和r5中的一个是h和另一个独立地选自-h或-oh，或r4和r5一起形成氧代。在一些实施方案中，n是0。例如，n是0，和r4和r5都是-h。在一些实施方案中，环a是具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子的6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其被1-3个r6任选地取代。例如，环a是被1-3个r6任选地取代的苯基。在其它实例中，环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的苯基。在一些实施方案中，环a是嘧啶基或吡啶基，其任一被1-3个r6任选地取代。例如，环a是被1-3个r6任选地取代的吡啶-2-基。在其它实例中，环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的吡啶-2-基。在一些实施方案中，r7是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，r6是甲基、乙基或丙基。本发明的另一方面提供式ii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-6烷基；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代，或者r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其中环a被1-3个r6任选地取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代；和各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基。在一些实施方案中，r1是-h或-c1-6烷基。例如，r1是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，r2是-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环或3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代。例如，r2是-h或-c1-6烷基。例如，r2是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子。在一些实施方案中，r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-3烷基。例如，r3是甲基或乙基。在一些实施方案中，r4和r5中的一个是h和另一个独立地选自-h或-oh，或r4和r5一起形成氧代。例如，r4和r5都是-h。在一些实施方案中，环a是具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子的6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其被1-3个r6任选地取代。例如，环a是被1-3个r6任选地取代的苯基。在其它实例中，环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的苯基。在一些实施方案中，环a是嘧啶基或吡啶基，其任一被1-3个r6任选地取代。例如，环a是被1-3个r6任选地取代的吡啶-2-基。在其它实例中，环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的吡啶-2-基。在一些实施方案中，r7是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，r6是甲基、乙基或丙基。本发明的另一方面提供式iia的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。本发明的另一方面提供式iia-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义。在一些实施方案中，式ii的化合物是式iia-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义。本发明的另一方面提供式iib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。在一些实施方案中，式ii的化合物是式iib-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。在一些实施方案中，式iib-1的化合物是式iib-1a、iib-1b、iib-1c或iib-1d的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。在一些实施方案中，式ii的化合物是式iib-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。在一些实施方案中，式ii的化合物是式iib-3的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。在一些实施方案中，式ii的化合物是式iib-4的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。本发明的另一方面提供式iii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-6烷基；r4和r5各自独立地选自-h、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代；环a是具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其中环a被1-3个r6任选地取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代；和各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基。在一些实施方案中，r1是-h或-c1-6烷基。例如，r1是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，r2是-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环或3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代。例如，r2是-h或-c1-6烷基。在其它实例中，r2是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子。在一些实施方案中，r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-3烷基。例如，r3是甲基或乙基。在一些实施方案中，r4和r5中的一个是h和另一个独立地选自-h或-oh。例如，r4和r5都是-h。在一些实施方案中，环a是具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子的6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其被1-3个r6任选地取代。例如，环a是被1-3个r6任选地取代的苯基。在其它实例中，环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的苯基。在一些实施方案中，环a是嘧啶基或吡啶基，其任一被1-3个r6任选地取代。例如，环a是被1-3个r6任选地取代的吡啶-2-基。在其它实例中，环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的吡啶-2-基。在一些实施方案中，r7是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，r6是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，式iii的化合物是式iiia的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义。在一些实施方案中，式iii的化合物是式iiib-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义。在一些实施方案中，式iii的化合物是式iiib-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义。本发明的另一方面提供选自下文表1的化合物。本发明的另一方面提供包含本文所述的化合物的药物组合物。本发明的另一方面提供延迟发作、减轻症状或治疗代谢介导的病症的方法，包括给予有需要的患者本文所述的化合物或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，代谢介导的病症选自糖尿病、肥胖、血脂障碍、高血压或其任何组合。一些方法还包括给予有需要的患者选自二甲双胍、西格列汀、维格列汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀或其任何药学上可接受的组合的共同-疗法。本发明还提供下述发明。[1].式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-6烷基；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代，或r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其中环a被1-3个r6任选地取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代；各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基；和n是0或1。[2].上述[1]的化合物，其中r1是-h或-c1-6烷基。[3].上述[2]的化合物，其中r1是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。[4].上述[1]的化合物，其中r2是-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环或3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代。[5].上述[4]的化合物，其中r2是-h或-c1-6烷基。[6].上述[5]的化合物，其中r2是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。[7].上述[1]的化合物，其中r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子。[8].上述[1]的化合物，其中r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-3烷基。[9].上述[8]的化合物，其中r3是甲基或乙基。[10].上述[1]的化合物，其中n是1。[11].上述[10]的化合物，其中r4和r5的一个是h和另一个独立地选自-h或-oh，或r4和r5一起形成氧代。[12].上述[1]的化合物，其中n是0。[13].上述[12]的化合物，其中r4和r5都是-h。[14].上述[1]的化合物，其中环a是具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子的6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其被1-3个r6任选地取代。[15].上述[14]的化合物，其中环a是被1-3个r6任选地取代的苯基。[16].上述[14]的化合物，其中环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的苯基。[17].上述[14]的化合物，其中环a是嘧啶基或吡啶基，其任一被1-3个r6任选地取代。[18].上述[16]的化合物，其中环a是被1-3个r6任选地取代的吡啶-2-基。[19].上述[18]的化合物，其中环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的吡啶-2-基。[20].上述[16]或[19]中任一项的化合物，其中r7是甲基、乙基或丙基。[21].上述[15]或[17]中任一项的化合物，其中r6是甲基、乙基或丙基。[22].式ii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-6烷基；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代，或者r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其中环a被1-3个r6任选地取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代；和各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基。[23].上述[22]的化合物，其中r1是-h或-c1-6烷基。[24].上述[23]的化合物，其中r1是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。[25].上述[22]的化合物，其中r2是-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环或3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代。[26].上述[25]的化合物，其中r2是-h或-c1-6烷基。[27].上述[26]的化合物，其中r2是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。[28].上述[22]的化合物，其中r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子。[29].上述[22]的化合物，其中r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-3烷基。[30].上述[29]的化合物，其中r3是甲基或乙基。[31].上述[22]的化合物，其中r4和r5中的一个是h和另一个独立地选自-h或-oh，或r4和r5一起形成氧代。[32].上述[31]的化合物，其中r4和r5都是-h。[33].上述[22]的化合物，其中环a是具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子的6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其被1-3个r6任选地取代。[34].上述[33]的化合物，其中环a是被1-3个r6任选地取代的苯基。[35].上述[34]的化合物，其中环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的苯基。[36].上述[33]的化合物，其中环a是嘧啶基或吡啶基，其任一被1-3个r6任选地取代。[37].上述[36]的化合物，其中环a是被1-3个r6任选地取代的吡啶-2-基。[38].上述[37]的化合物，其中环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的吡啶-2-基。[39].上述[35]或[38]中任一项的化合物，其中r7是甲基、乙基或丙基。[40].上述[34]或[37]中任一项的化合物，其中r6是甲基、乙基或丙基。[41].上述[22]的化合物，其中式ii的化合物是式iia的化合物：或其药学上可接受的盐。[42].上述[22]的化合物，其中式ii的化合物是式iia-1的化合物：iia-1或其药学上可接受的盐。[43].上述[22]的化合物，其中式ii的化合物是式iib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。[44].上述[43]的化合物，其中r4a是-oh。[45].上述[22]的化合物，其中式ii的化合物是式iib-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。[46].上述[45]的化合物，其中r4a是-oh。[47].上述[45]的化合物，其中式iib-1的化合物是式iib-1a、iib-1b、iib-1c或iib-1d的化合物：或其药学上可接受的盐。[48].上述[22]的化合物，其中式ii的化合物是式iib-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。[49].上述[48]的化合物，其中r4a是-oh。[50].上述[22]的化合物，其中式ii的化合物是式iib-3的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。[51].上述[50]的化合物，其中r4a是-oh。[52].上述[22]的化合物，其中式ii的化合物是式iib-4的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代。[53].上述[52]的化合物，其中r4a是-oh。[54].式iii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-6烷基；r4和r5各自独立地选自-h、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代；环a是具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其中环a被1-3个r6任选地取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自被选自卤素或-oh的1-3个基团任选地取代；和各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基。[55].上述[54]的化合物，其中r1是-h或-c1-6烷基。[56].上述[54]的化合物，其中r1是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。[57].上述[54]的化合物，其中r2是-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环或3-8元脂肪族杂环，其各自被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代。[58].上述[55]的化合物，其中r2是-h或-c1-6烷基。[59].上述[58]的化合物，其中r2是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。[60].上述[54]的化合物，其中r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选地取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包含n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子。[61].上述[55]的化合物，其中r3是被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团任选地取代的-c1-3烷基。[62].上述[62]的化合物，其中r3是甲基或乙基。[63].上述[54]的化合物，其中r4和r5中的一个是h和另一个独立地选自-h或-c1-6烷基。[64].上述[63]的化合物，其中r4和r5都是-h。[65].上述[54]的化合物，其中环a是具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子的6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，其被1-3个r6任选地取代。[66].上述[65]的化合物，其中环a是被1-3个r6任选地取代的苯基。[67].上述[66]的化合物，其中环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的苯基。[68].上述[65]的化合物，其中环a是嘧啶基或吡啶基，其任一被1-3个r6任选地取代。[69].上述[68]的化合物，其中环a是被1-3个r6任选地取代的吡啶-2-基。[70].上述[69]的化合物，其中环a是被卤素、-or7或-c1-6烷基任选地取代的吡啶-2-基。[71].上述[67]或[70]中任一项的化合物，其中r7是甲基、乙基或丙基。[72].上述[66]或[69]中任一项的化合物，其中r6是甲基、乙基或丙基。[73].上述[54]的化合物，其中式iii的化合物是式iiia的化合物：或其药学上可接受的盐。[74].上述[54]的化合物，其中式iii的化合物是式iiib-1的化合物：或其药学上可接受的盐。[75].上述[54]的化合物，其中式iii的化合物是式iiib-2的化合物：或其药学上可接受的盐。[76].化合物，其选自。[77].药物组合物，其包含上述[1]-[76]中任一项的化合物。[78].延迟发作、减轻症状或治疗代谢介导的病症的方法，包括给予有需要的患者上述[1]-[76]中任一项的化合物或上述[77]的药物组合物。[79].上述[78]的方法，其中所述代谢介导的病症选自糖尿病、肥胖、血脂障碍、高血压、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病或其任何组合。[80].上述[79]的方法，还包括给予有需要的患者选自二甲双胍、西格列汀、维格列汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀或其任何药学上可接受的组合的共同-疗法。发明详述本发明提供氧肟酸酯化合物和药物组合物，其可用于延迟发作，减轻症状的严重性，或治疗代谢介导的病症。i.定义如本文所用，以下定义应适用，除非另外说明。为本发明的目的，按照元素周期表(cas版本，化学和物理手册，第75版)鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999和"march'sadvancedorganicchemistry",第5版,编辑：smith,m.b.和march,j.,johnwiley&sons,newyork:2001，其整体内容通过引用结合到本文中。如本文所述，本发明的化合物可被一个或多个取代基任选地取代，例如上文一般性说明或通过本发明的具体类别、亚类和种类所举例说明。如本文所用，术语"脂肪族"包括术语烷基、烯基、炔基，其各自被任选地取代，如下文所述。如本文所用，"烷基"是指包含1-12(例如，1-3、1-8、1-6或1-4)个碳原子的饱和的脂肪族烃基。烷基可以是直链或支链的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个取代基取代(即，被任选地取代)，所述取代基例如卤素、phospho、脂肪族环[例如，环烷基或环烯基]、脂肪族杂环[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂肪族)羰基、(脂肪族环)羰基或(脂肪族杂环)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基、脂肪族环氨基或脂肪族杂环氨基]、磺酰基[例如，脂肪族-so2-]、亚磺酰基、硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂肪族环氧基、脂肪族杂环氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。没有限制，取代的烷基的一些实例包括羧基烷基(例如hooc-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(例如(烷基-so2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰胺基烷基、(脂肪族环)烷基或卤代烷基。如本文所用，"烯基"是指包含2-8(例如，2-12、2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂肪族烃基。与烷基一样，烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基例如卤素、phospho、脂肪族环[例如，环烷基或环烯基]、脂肪族杂环[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂肪族)羰基、(脂肪族环)羰基或(脂肪族杂环)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基、脂肪族环氨基、脂肪族杂环氨基或脂肪族磺酰基氨基]、磺酰基[例如，烷基-so2-、脂肪族环-so2-或芳基-so2-]、亚磺酰基、硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂肪族环氧基、脂肪族杂环氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。没有限制，取代的烯基的一些实例包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-so2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰胺基烯基、(脂肪族环)烯基或卤代烯基。如本文所用，"炔基"是指包含2-8(例如，2-12、2-6或2-4)个碳原子和具有至少一个三键的脂肪族烃基。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基例如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、巯基、硫烷基[例如，脂肪族硫烷基或脂肪族环硫烷基]、亚磺酰基[例如，脂肪族亚磺酰基或脂肪族环亚磺酰基]、磺酰基[例如，脂肪族-so2-、脂肪族氨基-so2-或脂肪族环-so2-]、酰胺基[例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脂肪族环、脂肪族杂环、芳基、杂芳基、酰基[例如，(脂肪族环)羰基或(脂肪族杂环)羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基]、磺酰氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、(脂肪族环)氧基、(脂肪族杂环)氧基或(杂芳基)烷氧基。如本文所用，"酰胺基"包括"氨基羰基"和"羰基氨基"两者。这些术语当单独或与另一基团结合使用时是指酰胺基，例如，当在末端使用时为-n(rx)-c(o)-ry或-c(o)-n(rx)2，和当在内部使用时为-c(o)-n(rx)-或-n(rx)-c(o)-，其中rx和ry可以是脂肪族、脂肪族环、芳基、芳脂肪族、脂肪族杂环、杂芳基或杂芳脂肪族。酰胺基的实例包括烷基酰胺基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(脂肪族杂环)酰胺基、(杂芳烷基)酰胺基、(杂芳基)酰胺基、(杂环烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(环烷基)烷基酰胺基或环烷基酰胺基。如本文所用，"氨基"是指-nrxry，其中rx和ry各自独立地是氢、脂肪族基、脂肪族环、(脂肪族环)脂肪族基、芳基、芳脂肪族基、脂肪族杂环、(脂肪族杂环)脂肪族基、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂肪族)羰基、(脂肪族环)羰基、((脂肪族环)脂肪族)羰基、芳基羰基、(芳脂肪族)羰基、(脂肪族杂环)羰基、((脂肪族杂环)脂肪族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂肪族)羰基，其各自在本文中定义和被任选地取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语"氨基"不是末端基团(例如，烷基羰基氨基)时，其表示为-nrx-。rx具有上文定义的相同含义。如本文所用，单独或作为较大部分的一部分(如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳基氧基烷基"中)使用的"芳基"是指单环(例如，苯基)；双环(例如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(例如，芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)的环系统，其中单环的环系统是芳香族的，或双环或三环的环系统的至少一个环是芳香族的。双环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或更多个c4-8碳环部分稠合的苯基。芳基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基包括脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；脂肪族环；(脂肪族环)脂肪族；脂肪族杂环；(脂肪族杂环)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂肪族环)氧基；(脂肪族杂环)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂肪族)氧基；(杂芳脂肪族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非-芳香族的碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基[例如，(脂肪族)羰基；(脂肪族环)羰基；((脂肪族环)脂肪族)羰基；(芳脂肪族)羰基；(脂肪族杂环)羰基；((脂肪族杂环)脂肪族)羰基；或(杂芳脂肪族)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族-so2-或氨基-so2-]；亚磺酰基[例如，脂肪族-s(o)-或脂肪族环-s(o)-]；硫烷基[例如，脂肪族-s-]；氰基；卤素；羟基；巯基；磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，芳基可以是未取代的。取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如，单-、二(例如对、间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰胺基)芳基[例如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如，(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基；((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((脂肪族杂环)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基间烷氧基羰基芳基；对氨基间氰基芳基；对卤代间氨基芳基；或(间-(脂肪族杂环)-邻-(烷基))芳基。如本文所用，"芳脂肪族基"(例如"芳烷基")是指被芳基取代的脂肪族基(例如，c1-4烷基)。"脂肪族"、"烷基"和"芳基"在本文中定义。芳脂肪族基(例如芳烷基)的实例是苄基。如本文所用，"芳烷基"是指被芳基取代的烷基(例如，c1-4烷基)。"烷基"和"芳基"都在上文定义。芳烷基的实例是苄基。芳烷基被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基例如脂肪族基[例如，烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基，例如三氟甲基]、脂肪族环[例如，环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰胺基[例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。如本文所用，"双环的环系统"包括8-12(例如，9、10或11)元结构，其形成两个环，其中所述两个环共同具有至少一个原子(例如，共同2个原子)。双环的环系统包括双脂肪族环(例如，双环烷基或双环烯基)、双环杂脂肪族、双环芳基和双环杂芳基。如本文所用，"脂肪族环"基团包括"环烷基"和"环烯基"，其各自被任选地取代，如下文所述。如本文所用，"环烷基"是指3-10(例如，5-10)个碳原子的饱和的碳环单环或双环(稠合或桥接)的环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基(cubyl)、八氢-茚基、十氢-萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2.]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。如本文所用的"环烯基"是指具有一个或多个双键的3-10(例如，4-8)个碳原子的非-芳香族的碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基例如phosphor、脂肪族基[例如，烷基、烯基或炔基]、脂肪族环、(脂肪族环)脂肪族基、脂肪族杂环、(脂肪族杂环)脂肪族基、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂肪族环)氧基、(脂肪族杂环)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂肪族)氧基、(杂芳脂肪族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂肪族环)羰基氨基、((脂肪族环)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂肪族)羰基氨基、(脂肪族杂环)羰基氨基、((脂肪族杂环)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂肪族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如，hooc-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如，(脂肪族环)羰基、((脂肪族环)脂肪族)羰基、(芳脂肪族)羰基、(脂肪族杂环)羰基、((脂肪族杂环)脂肪族)羰基或(杂芳脂肪族)羰基]、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如，烷基-so2-和芳基-so2-]、亚磺酰基[例如，烷基-s(o)-]、硫烷基[例如，烷基-s-]、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。如本文所用，术语"脂肪族杂环"包括杂环烷基和杂环烯基，其各自被任选地取代，如下文所述。如本文所用，"杂环烷基"是指3-10元单环或双环(稠合或桥接)(例如，5-10元单环或双环)饱和的环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如，n、o、s或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、吗啉基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合，形成结构例如四氢异喹啉，其被归类为杂芳基。如本文所用的"杂环烯基"是指具有一个或多个双键的单环或双环(例如，5至10元单环或双环)非-芳香族的环结构，和其中一个或多个环原子是杂原子(例如，n、o或s)。单环和双环脂肪族杂环按照标准化学命名法编号。杂环烷基或杂环烯基可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如phosphor、脂肪族基[例如，烷基、烯基或炔基]、脂肪族环、(脂肪族环)脂肪族基、脂肪族杂环、(脂肪族杂环)脂肪族基、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂肪族环)氧基、(脂肪族杂环)氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(芳脂肪族)氧基、(杂芳脂肪族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂肪族环)羰基氨基、((脂肪族环)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂肪族)羰基氨基、(脂肪族杂环)羰基氨基、((脂肪族杂环)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂肪族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如，hooc-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如，(脂肪族环)羰基、((脂肪族环)脂肪族)羰基、(芳脂肪族)羰基、(脂肪族杂环)羰基、((脂肪族杂环)脂肪族)羰基或(杂芳脂肪族)羰基]、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如，烷基亚磺酰基]、硫烷基[例如，烷基硫烷基]、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。如本文所用的"杂芳基"是指具有4-15个环原子的单环、双环或三环环系统，其中一个或多个环原子是杂原子(例如，n、o、s或其组合)和其中单环环系统是芳香族的或双环或三环环系统中的至少一个环是芳香族的。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合的环系统。例如，苯并稠合的基团包括与一个或两个4-8元脂肪族杂环部分稠合的苯(例如，吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3h-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是吡啶基、1h-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、氧杂蒽、硫代氧杂蒽、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、异喹啉基、4h-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基。没有限制，单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2h-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2h-吡喃基、4-h-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基。单环杂芳基按照标准化学命名法编号。没有限制，双环杂芳基包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3h-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、bexo[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基。双环杂芳基按照标准化学命名法编号。杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂肪族基[例如，烷基、烯基或炔基]；脂肪族环；(脂肪族环)脂肪族基；脂肪族杂环；(脂肪族杂环)脂肪族基；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂肪族环)氧基；(脂肪族杂环)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂肪族)氧基；(杂芳脂肪族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在双环或三环杂芳基的非-芳香族的碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基[例如，脂肪族羰基；(脂肪族环)羰基；((脂肪族环)脂肪族)羰基；(芳脂肪族)羰基；(脂肪族杂环)羰基；((脂肪族杂环)脂肪族)羰基；或(杂芳脂肪族)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如，脂肪族亚磺酰基]；硫烷基[例如，脂肪族硫烷基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，杂芳基可以是未取代的。取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[例如，单和双-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰胺基)杂芳基[例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((脂肪族杂环)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(脂肪族杂环)杂芳基；(脂肪族环)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[例如，三卤代烷基杂芳基]。如本文所用的"杂芳脂肪族基"(例如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂肪族基团(例如，c1-4烷基)。"脂肪族基"、"烷基"和"杂芳基"已在上文定义。如本文所用的"杂芳烷基"是指被杂芳基取代的烷基(例如，c1-4烷基)。"烷基"和"杂芳基"两者均已在上文定义。杂芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。如本文所用，"环状部分"和"环状基团"是指单、双和三环的环系统，包括脂肪族环基、脂肪族杂环基、芳基或杂芳基，其各自已在之前定义。如本文所用，"桥接的双环环系统"是指双环脂肪族杂环环系统或双环脂肪族环环系统，其中环被桥接。桥接的双环环系统的实例包括但不限于，金刚烷基、降莰烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥接的双环环系统可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、磺酰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。如本文所用，"酰基"是指甲酰基或rx-c(o)-(例如烷基-c(o)-，亦称为"烷基羰基")，其中rx和"烷基"已在之前定义。乙酰基和特戊酰基是酰基的实例。如本文所用，"芳酰基"或"杂芳酰基"分别指芳基-c(o)-或杂芳基-c(o)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选地被取代，如之前所定义。如本文所用，"烷氧基"是指烷基-o-基团，其中"烷基"已在之前定义。如本文所用，"氨基甲酰基"基团是指具有结构-o-co-nrxry或-nrx-co-o-rz的基团，其中rx和ry已在上文定义和rz可以是脂肪族基、芳基、芳脂肪族基、脂肪族杂环、杂芳基或杂芳脂肪族基。如本文所用，"羧基"是指-cooh、-coorx、-oc(o)h、-oc(o)rx(当用作末端基团时)；或-oc(o)-或-c(o)o-(当用作内部基团时)。如本文所用，"卤代脂肪族"基团是指被1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-cf3。如本文所用，"巯基"是指-sh。如本文所用，"磺基"基团是指-so3h或-so3rx(当用于末端时)或-s(o)3-(当用于内部时)。如本文所用，"磺酰胺"基团是指结构-nrx-s(o)2-nryrz(当用于末端时)和-nrx-s(o)2-nry-(当用于内部时)，其中rx、ry和rz已在上文定义。如本文所用，"氨磺酰基"是指结构-o-s(o)2-nryrz，其中ry和rz已在上文定义。如本文所用，"磺酰胺"基团是指结构-s(o)2-nrxry或-nrx-s(o)2-rz(当用于末端时)；或-s(o)2-nrx-或-nrx-s(o)2-(当用于内部时)，其中rx、ry和rz在上文定义。如本文所用的"硫烷基"是指-s-rx(当用于末端时)和-s-(当用于内部时)，其中rx已在上文定义。硫烷基的实例包括脂肪族-s-、脂肪族环-s-、芳基-s-等。如本文所用"亚磺酰基"是指-s(o)-rx(当用于末端时)和-s(o)-(当用于内部时)，其中rx已在上文定义。示例性的亚磺酰基包括脂肪族-s(o)-、芳基-s(o)-、(脂肪族环(脂肪族))-s(o)-、环烷基-s(o)-、脂肪族杂环-s(o)-、杂芳基-s(o)-等。如本文所用，"磺酰基"是指-s(o)2-rx(当用于末端时)和-s(o)2-(当用于内部时)，其中rx已在上文定义。示例性的磺酰基包括脂肪族-s(o)2-、芳基-s(o)2-、(脂肪族环(脂肪族))-s(o)2-、脂肪族环-s(o)2-、脂肪族杂环-s(o)2-、杂芳基-s(o)2-、(脂肪族环(酰胺基(脂肪族)))-s(o)2-等。如本文所用，"磺酰氧基"是指-o-so-rx或-so-o-rx(当用于末端时)和-o-s(o)-或-s(o)-o-(当用于内部时)，其中rx已在上文定义。如本文所用，"卤素"或"卤代"基团是指氟、氯、溴或碘。如本文所用，"烷氧基羰基"，其包括在术语羧基中，单独使用或与另一基团结合使用时是指基团例如烷基-o-c(o)-。如本文所用，"烷氧基烷基"是指烷基例如烷基-o-烷基-，其中烷基已在上文定义。如本文所用，"羰基"是指-c(o)-。如本文所用，"氧代"是指=o。如本文所用，术语"phospho"是指亚膦酸酯和膦酸酯。亚膦酸酯和膦酸酯的实例包括-p(o)(rp)2，其中rp是脂肪族基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(脂肪族环)氧基、(脂肪族杂环)氧基芳基、杂芳基、脂肪族环或氨基。如本文所用，"氨基烷基"是指结构(rx)2n-烷基-。如本文所用，"氰基烷基"是指结构(nc)-烷基-。如本文所用，"脲"基团是指结构-nrx-co-nryrz和"硫脲"基团是指结构-nrx-cs-nryrz(当用于末端时)和-nrx-co-nry-或-nrx-cs-nry-(当用于内部时)，其中rx、ry和rz已在上文定义。如本文所用，"胍"基团是指结构-n=c(n(rxry))n(rxry)或-nrx-c(=nrx)nrxry，其中rx和ry已在上文定义。如本文所用，术语"脒基"是指结构-c=(nrx)n(rxry)，其中rx和ry已在上文定义。通常，术语"邻位"是指取代基位于包括两个或更多个碳原子的基团上，其中取代基与相邻的碳原子连接。通常，术语"孪位"是指取代基位于包括两个或更多个碳原子的基团上，其中取代基与同一碳原子连接。术语"末端"和"内部"是指取代基内的基团的位置。当基团存在于未进一步与化学结构的剩余部分键合的取代基的末端时基团在末端。羧基烷基，即rxo(o)c-烷基是用于末端的羧基的实例。当基团存在于化学结构的取代基的中间时基团在内部。烷基羧基(例如，烷基-c(o)o-或烷基-oc(o)-)和烷基羧基芳基(例如，烷基-c(o)o-芳基-或烷基-o(co)-芳基-)是用于内部的羧基的实例。如本文所用，"脂肪族链"是指支链或直链的脂肪族基团(例如，烷基、烯基或炔基)。直链脂肪族链具有结构-[ch2]v-，其中v是1-12。支链脂肪族链是被一个或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族链。支链的脂肪族链具有结构-[cqq]v-，其中q独立地是氢或脂肪族基团；然而，q在至少一个情况下应该是脂肪族基团。术语脂肪族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基在上文定义。短语"任选地取代"与短语"取代或未取代"可互换使用。如本文所述，本发明的化合物可任选地被一个或多个取代基取代，例如上文一般性说明的，或如本发明的具体类型、亚类和种类所示例的。如本文所述，本文所述的式i中包含的变量r1、r2、r3、r4、r4a、r5、r6、r7和其它变量和基团(例如，环a)包括特定的基团，例如烷基和芳基。除非另外注明，否则对于变量r1、r2、r3、r4、r4a、r5、r6、r7和其中包含的其它变量和基团(例如，环a)而言，各个特定基团可任选地被本文所述的一个或多个取代基取代。特定基团的各个取代基进一步任选地被卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、脂肪族环、脂肪族杂环、杂芳基、卤代烷基和烷基中的1-3个取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，和烷基硫烷基可任选地被卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基中的1-3个取代。作为另一实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可任选地被卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基中的1-3个取代。当两个烷氧基与同一原子或邻近原子连接时，这两个烷氧基可与它们所连接的一个或多个原子一起形成环。通常，术语"取代"，无论其前面是否存在术语"任选地"，都指置换给定结构中的氢基团为特定取代基的基团。特定取代基在上文的定义中和下文的化合物和其实施例的描述中描述。除非另外说明，否则任选地被取代的基团可在该基团的各个可取代的位置上具有取代基，和当在任何给定的结构中超过一个位置可被选自特定基团的超过一个取代基取代时，取代基在各位置上可相同或不同。环取代基，例如杂环烷基，可结合另一环，例如环烷基，以形成螺-双环环系统，例如，两个环共有一个共同的原子。本领域普通技术人员将认识到，本发明所考虑的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。如本文所用的短语"稳定的或化学上可行的"是指当为本文所公开的一个或多个目的经过允许其产生、检测和优选其回收、纯化和使用的条件时基本上未改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在40℃或更低的温度下，在缺少水分或其它化学反应性条件的情况下保持至少1周时基本上未改变的化合物。如本文所用，"有效量"被定义为对所治疗的患者产生治疗效果所需的量，和通常基于患者的年龄、表面积、体重和病况来确定。动物和人的剂量的相互关系(基于毫克/平方米身体表面)描述于freireich等,cancerchemother.rep.,50:219(1966)。体表面积可根据患者的高度和体重大致确定。参见例如，scientifictables,geigypharmaceuticals,ardsley,newyork,537(1970)。如本文所用，"患者"是指哺乳动物，包括人。除非另外说明，否则本文所述的结构还意指包括该结构的所有异构体(例如，对映体、非对映体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，各个不对称中心的r和s构型，(z)和(e)双键异构体，和(z)和(e)构象异构体。因此，本发明化合物的单一的立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何异构体(或构象异构体)混合物在本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文所述的结构还意指包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素浓集的原子的化合物。例如，除了置换氢为氘或氚或置换碳为13c-或14c-浓集的碳之外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定法中的分析工具或探针或用作治疗剂。如本文所用，"肾上腺素能激动剂"是指对任何肾上腺素能受体(例如，β1、β2、β3)具有激动活性的任何化合物。注意术语"beta-肾上腺素能"和"β-肾上腺素能"可互换使用。该用法还适用于β激动剂的亚型(例如，“beta-1-肾上腺素能激动剂”与“β1-肾上腺素能激动剂”和/或“β1-肾上腺素能激动剂”可互换使用)。如本文所用，术语疾病(例如，糖尿病、肥胖、神经变性疾病或其任何组合)的"延迟发作"是指疾病症状的延迟，其中延迟由给予治疗剂(例如，化合物、化合物盐或药物组合物)而引起。症状的延迟不需要持续患者的整个生命期间，尽管延迟可持续该期间。化学结构和命名法源自chemdraw,版本11.0.1,cambridge,ma。ii.缩写本文使用以下缩写：ac乙酰基bu丁基et乙基ph苯基me甲基thf四氢呋喃dcm二氯甲烷ch2cl2二氯甲烷etoac乙酸乙酯ch3cn乙腈etoh乙醇meoh甲醇mtbe甲基叔丁基醚dmfn,n-二甲基甲酰胺dman,n-二甲基乙酰胺dmso二甲基亚砜hoac乙酸tfa三氟乙酸et3n三乙胺dipea二异丙基乙胺diea二异丙基乙胺k2co3碳酸钾na2co3碳酸钠naoh氢氧化钠k3po4磷酸三钾hplc高效液相色谱hr或h小时atm大气压rt或rt室温hcl盐酸hbr氢溴酸h2o水naoac乙酸钠h2so4硫酸n2氮气h2氢气br2溴n-buli正丁基锂pd(oac)2乙酸钯(ii)pph3三苯基膦rpm转数/分钟equiv.当量ts甲苯磺酰基ipa异丙醇如本文所用，其它缩写、符号和惯例与当前科学文献中使用的那些一致。参见例如，janets.dodd编辑,theacsstyleguide:amanualforauthorsandeditors,第2版,washington,d.c.:americanchemicalsociety,1997，其通过引用以其整体结合到本文中。iii.化合物和组合物本发明的化合物在治疗一种或多种代谢介导的病症、减轻其严重性或延迟其发作中具有独特的效果，所述病症包括糖尿病、肥胖、血脂障碍或其任何组合，和具有与pparγ降低的相互作用。因此，与pparγ激活化合物例如吡格列酮和罗格列酮相比，这些化合物显示与pparγ相互作用有关的副作用降低。本发明涉及式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包括n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是-c1-6烷基，其任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代，或者r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子，其中环a任选地被1-3个r6取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代；各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基；和n是0或1。在一些实施方案中，r1是-h或-c1-6烷基。例如，r1是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，r2是-h、-c1-6烷基、芳基、6元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-6元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环或-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代。例如，r2是-h或-c1-6烷基。在其它实例中，r2是-h、甲基、乙基或丙基。在其它实施方案中，r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包括n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子。在一些实施方案中，r1和r2连同它们所连接的原子一起形成选自或的环，其中任一环任选地被取代。在一些实施方案中，r3是-c1-3烷基。例如，r3是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，r4和r5一起形成氧代。在一些实施方案中，r4和r5一起形成=n-o-r7。例如，r4和r5一起形成=n-o-c1-4烷基、=n-o-c3-6环烷基、=n-o-苯基、=n-o-6元杂芳基或=n-o-3-8元杂环。在其它实施方案中，n是0。在一些实施方案中，r4和r5两者都是-h。在一些实施方案中，r4和r5之一是h和另一个选自-h或-oh。在一些实施方案中，环a是6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子，任选地被1-3个r6取代。在一些实例中，环a是6-元完全不饱和的环，具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子，任选地被1-3个r6取代。例如，环a是任选地被1-3个r6取代的苯基。在一些实施方案中，环a是嘧啶基或吡啶基，其任一任选地被1-3个r6取代。例如，环a是任选被1-3个r6取代的吡啶-2-基。在一些实施方案中，环a被1个r6取代。在一些实施方案中，r6是c1-6烷基或-or7，其中r7是h或c1-6烷基。在一些实施方案中，r6是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方案中，r6是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，环a是6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子，任选地被1-3个r6取代。例如，环a是任选地被1-3个r6取代的苯基。在其它实例中，环a是任选地被卤素、-or7或-c1-6烷基取代的苯基。在一些实施方案中，环a是嘧啶基或吡啶基，其任一任选地被1-3个r6取代。例如，环a是任选地被1-3个r6取代的吡啶-2-基。在其它实例中，环a是任选地被卤素、-or7或-c1-6烷基取代的吡啶-2-基。在一些实施方案中，r7是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，r6是甲基、乙基或丙基。另一方面涉及式ii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包括n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是-c1-6烷基，其任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代，或者r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子，其中环a任选地被1-3个r6取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代；和各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基。在一些实施方案中，r1是-h或-c1-6烷基。例如，r1是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，r2是-h、-c1-6烷基、芳基、6-元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-6元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环或-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代。例如，r2是-h或-c1-6烷基。在其它实例中，r2是-h、甲基、乙基或丙基。在其它实施方案中，r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包括n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子。在一些实施方案中，r3是-c1-3烷基。例如，r3是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，r4和r5一起形成氧代。在其它实施方案中，n是0。在一些实施方案中，r4和r5两者都是-h。在一些实施方案中，r4和r5之一是h和另一个选自-h或-oh。在一些实施方案中，环a是6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子，任选地被1-3个r6取代。例如，环a是任选地被1-3个r6取代的苯基。在一些实施方案中，环a是嘧啶基或吡啶基，其任一任选地被1-3个r6取代。例如，环a是任选地被1-3个r6取代的吡啶-2-基。在一些实施方案中，环a被1个r6取代。在一些实施方案中，r6是c1-6烷基或-or7，其中r7是-h或c1-6烷基。在一些实施方案中，r6是甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方案中，r6是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，环a是6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子，任选地被1-3个r6取代。例如，环a是任选地被1-3个r6取代的苯基。在其它实例中，环a是任选地被卤素、-or7或-c1-6烷基取代的苯基。在一些实施方案中，环a是嘧啶基或吡啶基，其任一任选地被1-3个r6取代。例如，环a是任选地被1-3个r6取代的吡啶-2-基。在其它实例中，环a是任选地被卤素、-or7或-c1-6烷基取代的吡啶-2-基。在一些实施方案中，r7是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，r6是甲基、乙基或丙基。本发明的另一方面提供式iia的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义。在一些实施方案中，r1是-h或-c1-6烷基。例如，r1是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实例中，r1是-h、甲基或乙基。在一些实施方案中，r2是-h或-c1-6烷基。在一些实施方案中，r3是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，环a是任选地被1-2个r6取代的苯基。在一些实施方案中，环a是任选地被1-2个r6取代的吡啶-2-基。本发明的另一方面提供式iia-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义。本发明的另一方面提供式ii的化合物b：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。本发明的另一方面提供式ii的化合物b-1：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。在一些实施方案中，式iib-1的化合物是式iib-1a、iib-1b、iib-1c或iib-1d的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。本发明的另一方面提供式iib-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。本发明的另一方面提供式iib-3的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。本发明的另一方面提供式iib-4的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义，和r4a独立地选自-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代。在一些实施方案中，r4a是-oh。本发明的另一方面提供式iii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包括n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是-c1-6烷基，其任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代，或者r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子，其中环a任选地被1-3个r6取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代；和各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基。在一些实施方案中，r1是-h或-c1-6烷基。例如，r1是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，r2是-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环或3-8元脂肪族杂环，其各自任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代。例如，r2是-h或-c1-6烷基。在其它实例中，r2是-h、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包括n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子。在一些实施方案中，r3是-c1-3烷基，其任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代。例如，r3是甲基或乙基。在一些实施方案中，r4和r5之一是h和另一个独立地选自-h或-oh。例如，r4和r5两者都是-h。在一些实施方案中，环a是6-元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o和s的0-3个杂原子，任选地被1-3个r6取代。例如，环a是任选地被1-3个r6取代的苯基。在其它实例中，环a是任选地被卤素、-or7或-c1-6烷基取代的苯基。在一些实施方案中，环a是嘧啶基或吡啶基，其任一任选地被1-3个r6取代。例如，环a是任选地被1-3个r6取代的吡啶-2-基。在其它实例中，环a是任选地被卤素、-or7或-c1-6烷基取代的吡啶-2-基。在一些实施方案中，r7是甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，r6是甲基、乙基或丙基。本发明的另一方面提供式iiia的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义。本发明的另一方面提供式iiib-1的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义。本发明的另一方面提供式iiib-2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和环a如上文在式i的化合物中所定义。在一些实施方案中，式i的化合物选自表1中所述的化合物：表1：式i的化合物的实例在一些实施方案中，式i、ii、iia、iia-1、iia-2、iib、iib-1、iib-2、iib-3、iib-4、iii、iiia、iiib-1或iiib-2的化合物作为盐提供(例如，酸式盐或金属盐(例如，碱金属盐)。例如，式iib的化合物作为钠盐、钾盐或盐酸盐提供。本发明的另一方面提供药物组合物，其包含式i、ii、iia、iia-1、iia-2、iib、iib-1、iib-2、iib-3、iib-4、iii、iiia、iiib-1或iiib-2的化合物、其盐(例如，钠盐、钾盐或hcl盐)和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物还包括二肽基肽酶iv(dpp-4)抑制剂(例如，西格列汀、维格列汀等)；hmg-coa还原酶抑制剂(例如，他汀类(例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀或其任何组合))；glp-1或glp-2激动剂；或其任何组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含β-肾上腺素能激动剂(例如，β1-肾上腺素能激动剂、β2-肾上腺素能激动剂、β3-肾上腺素能激动剂或其任何组合)。β-肾上腺素能激动剂的非限制性实例包括去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、非诺特罗、双甲苯喘定甲磺酸盐、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、l-796568、amibegron、solabegron、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、奥西那林、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰烯丙心安薄荷烷基(bromoacetylalprenololmenthane)、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、新异丙肾上腺素、异克舒令、马布特罗、甲氧那明、布酚宁、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗或其任何组合。在其它实施方案中，药物组合物还包含磷酸二酯酶抑制剂。用于本发明的药物组合物的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括非选择性抑制剂或选择性抑制剂。例如，磷酸二酯酶抑制剂包括选自咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1h-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7h-嘌呤-2,6-二酮)、ibmx(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)或其任何组合的非选择性抑制剂。在其它实例中，磷酸二酯酶抑制剂包括选自米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4'-二吡啶-5-甲腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1h-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮)、西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸)、咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)或其任何组合的选择性抑制剂。在其它实施方案中，药物组合物还包含减肥药。减肥药的非限制性实例包括食欲抑制剂(例如，西布曲明等)、脂肪吸收抑制剂(例如，赛尼可等)或增加拟交感神经活性的化合物例如麻黄碱或其各种盐。本发明的药物组合物还可包含一种或多种另外的药剂或其它药物。在一些实施方案中，药物组合物还包含利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪或其组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含限制肾素-血管紧张素系统的活性的一种或多种药剂，例如血管紧张素转换酶抑制剂，即ace抑制剂，例如雷米普利、卡托普利、依那普利等，和/或血管紧张素ii受体阻滞剂，即arb，例如，坎地沙坦、氯沙坦、奥美沙坦等；和/或肾素抑制剂。在其它实施方案中，药物组合物还包括通过交替方式限制高血压的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，例如，氨氯地平。在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种他汀类，即hmg-coa还原酶抑制剂，例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀或其任何药学上可接受的组合。在另一实施方案中，药物组合物还包含glp类似物，例如毒蜥外泌肽(例如，exendin-4)、利拉鲁肽、他司鲁肽(taspoglutide)或其任何组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含dpp4抑制剂例如西格列汀、维格列汀、沙格列汀(saxagliptin)、linagliptin、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀(alogliptin)、小檗碱(berberine)或其任何组合。在备选的实施方案中，药物组合物还包含磷酸二酯酶抑制剂与β-肾上腺素能激动剂和至少一种另外的减肥药的组合。其它减肥药的非限制性实例包括食欲抑制剂(例如，西布曲明等)、脂肪吸收抑制剂(例如，赛尼可等)或增加拟交感神经活性的化合物例如麻黄碱或其各种盐。本发明的示例性的药物组合物包括具有约1mg至约250mg(例如，约10mg至约200mg、约20mg至约150mg或约25mg至约125mg)的式i、ii、iia、iia-1、iia-2、iib、iib-1、iib-2、iib-3、iib-4、iii、iiia、iiib-1或iiib-2的化合物或其盐的单一单位剂型。iv.方法本发明的另一方面提供治疗一种或多种代谢炎症介导的疾病、减轻其严重性或延迟其发作的方法，包括给予有需要的患者式i、ii、iia、iia-1、iia-2、iib、iib-1、iib-2、iib-3、iib-4、iii、iiia、iiib-1或iiib-2的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用，延迟发作、减轻症状或治疗代谢炎症介导的疾病(例如，糖尿病(例如，1型或2型糖尿病)、高血压、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病或痴呆(例如，早发性痴呆))包括治疗代谢炎症介导的疾病的症状或治疗所述疾病本身。本发明的一个方面提供治疗患者的糖尿病(例如，1型或2型糖尿病)的方法，包括给予有需要的患者式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包括n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是-c1-6烷基，其任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代，或者r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子，其中环a任选地被1-3个r6取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代；各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基；和n是0或1。在一些方法中，式i的化合物选自表1中所述的化合物。在一些方法中，式i的化合物作为盐提供(例如，hcl盐或金属盐)。例如，式i的化合物作为钠盐、钾盐或盐酸(hcl)盐提供。在一些方法中，给予患者包含式i、ii、iia、iia-1、iia-2、iib、iib-1、iib-2、iib-3、iib-4、iii、iiia、iiib-1或iiib-2的化合物的药物组合物，其中所述化合物具有约70e.e.%或更大(例如，80e.e.%或更大、90e.e.%或更大、95e.e.%或更大或99e.e.%或更大)的纯度。一些方法还包括给予患者β-肾上腺素能激动剂。例如，β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂或其任何组合。在其它实例中，β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、非诺特罗、双甲苯喘定甲磺酸盐、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、l-796568、amibegron、solabegron、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、奥西那林、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰烯丙心安薄荷烷基(bromoacetylalprenololmenthane)、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、新异丙肾上腺素、异克舒令、马布特罗、甲氧那明、布酚宁、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗或其任何组合。一些方法还包括给予患者磷酸二酯酶抑制剂。磷酸二酯酶抑制剂的实例包括非选择性抑制剂或选择性抑制剂。例如，磷酸二酯酶抑制剂包括选自咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1h-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7h-嘌呤-2,6-二酮)、ibmx(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)或其任何组合的非选择性抑制剂。在其它实例中，磷酸二酯酶抑制剂包括选自米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4'-二吡啶-5-甲腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1h-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮)、西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸)、咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)或其任何组合的选择性抑制剂。一些方法还包括给予一种或多种另外的药剂，包括但不限于利尿剂(例如，氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪或其组合)、ace抑制剂(例如，雷米普利、卡托普利、依那普利或其组合)、血管紧张素ii受体阻滞剂(arb)(例如，坎地沙坦、氯沙坦、奥美沙坦或其组合)、肾素抑制剂或其任何组合。其它方法还包括给予通过交替方式限制高血压的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂和钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平)。在一些方法中，另外给予患者一种或多种他汀类(例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀或其任何组合)。一些方法还包括给予患者glp类似物，例如艾塞那肽(exenatide)(例如，exendin-4)、利拉鲁肽、他司鲁肽或其任何组合。一些方法还包括给予患者dpp4抑制剂(例如，西格列汀、维格列汀、沙格列汀、linagliptin、度格列汀、吉格列汀、阿格列汀、小檗碱或其任何组合)。一些方法还包括给予患者磷酸二酯酶抑制剂与β-肾上腺素能激动剂和至少一种另外的减肥药的组合。其它减肥药的非限制性实例包括食欲抑制剂(例如，西布曲明等)、脂肪吸收抑制剂(例如，赛尼可等)或增加拟交感神经活性的化合物例如麻黄碱或其各种盐。在包括给予一种或多种另外的药物(例如，磷酸二酯酶抑制剂和/或β-肾上腺素能激动剂)的方法中，一种或多种另外的药物可与本发明的化合物或组合物同时或序贯地给予。本发明的另一方面提供治疗患者的高血压或血脂障碍或减少其严重性的方法，包括给予有需要的患者式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包括n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是-c1-6烷基，其任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代，或者r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子，其中环a任选地被1-3个r6取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代；各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基；和n是0或1。在一些方法中，式i的化合物选自表1中所述的化合物。在一些方法中，式i的化合物作为盐提供(例如，hcl盐或金属盐)。例如，式i的化合物作为钠盐、钾盐或盐酸盐提供。在一些方法中，给予患者包含式i、ii、iia、iia-1、iia-2、iib、iib-1、iib-2、iib-3、iib-4、iii、iiia、iiib-1或iiib-2的化合物的药物组合物，其中所述化合物具有约70e.e.%或更大(例如，80e.e.%或更大、90e.e.%或更大、95e.e.%或更大或99e.e.%或更大)的纯度。一些方法还包括给予患者β-肾上腺素能激动剂。例如，β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂或其任何组合。在其它实例中，β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、非诺特罗、双甲苯喘定甲磺酸盐、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、l-796568、amibegron、solabegron、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、奥西那林、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰烯丙心安薄荷烷基(bromoacetylalprenololmenthane)、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、新异丙肾上腺素、异克舒令、马布特罗、甲氧那明、布酚宁、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗或其任何组合。一些方法还包括给予患者磷酸二酯酶抑制剂。磷酸二酯酶抑制剂的实例包括非选择性抑制剂或选择性抑制剂。例如，磷酸二酯酶抑制剂包括选自咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1h-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7h-嘌呤-2,6-二酮)、ibmx(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)或其任何组合的非选择性抑制剂。在其它实例中，磷酸二酯酶抑制剂包括选自米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4'-二吡啶-5-甲腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1h-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮)、西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸)、咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)或其任何组合的选择性抑制剂。一些方法还包括给予一种或多种另外的药剂，包括但不限于利尿剂(例如，氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪或其组合)、ace抑制剂(例如，雷米普利、卡托普利、依那普利或其组合)、血管紧张素ii受体阻滞剂(arb)(例如，坎地沙坦、氯沙坦、奥美沙坦或其组合)、肾素抑制剂或其任何组合。其它方法还包括给予通过交替方式限制高血压的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂和钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平)。在一些方法中，还给予患者一种或多种他汀类(例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀或其任何组合)。一些方法还包括给予患者glp类似物，例如艾塞那肽(exenatide)(例如，exendin-4)、利拉鲁肽、他司鲁肽或其任何组合。一些方法还包括给予患者dpp4抑制剂(例如，西格列汀、维格列汀、沙格列汀、linagliptin、度格列汀、吉格列汀、阿格列汀、小檗碱或其任何组合)。一些方法还包括给予患者磷酸二酯酶抑制剂与β-肾上腺素能激动剂和至少一种另外的减肥药的组合。其它减肥药的非限制性实例包括食欲抑制剂(例如，西布曲明等)、脂肪吸收抑制剂(例如，赛尼可等)或增加拟交感神经活性的化合物例如麻黄碱或其各种盐。在包括给予一种或多种另外的药物(例如，磷酸二酯酶抑制剂和/或β-肾上腺素能激动剂)的方法中，一种或多种另外的药物可与本发明的化合物同时或序贯地给予。本发明的另一方面提供治疗患者的肥胖(例如，向心性肥胖)、减少其严重性或延迟其发作的方法，包括给予有需要的患者式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包括n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是-c1-6烷基，其任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代，或者r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子，其中环a任选地被1-3个r6取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代；各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基；和n是0或1。在一些方法中，式i的化合物选自表1中所述的化合物。在一些方法中，式i的化合物作为盐提供(例如，hcl盐或金属盐)。例如，式i的化合物作为钠盐、钾盐或盐酸盐提供。在一些方法中，给予患者包含式i、ii、iia、iia-1、iia-2、iib、iib-1、iib-2、iib-3、iib-4、iii、iiia、iiib-1或iiib-2的化合物的药物组合物，其中所述化合物具有约70e.e.%或更大(例如，80e.e.%或更大、90e.e.%或更大、95e.e.%或更大或99e.e.%或更大)的纯度。一些方法还包括给予患者β-肾上腺素能激动剂。例如，β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂或其任何组合。在其它实例中，β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、非诺特罗、双甲苯喘定甲磺酸盐、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、l-796568、amibegron、solabegron、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、奥西那林、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰烯丙心安薄荷烷基、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、新异丙肾上腺素、异克舒令、马布特罗、甲氧那明、布酚宁、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗或其任何组合。一些方法还包括给予患者磷酸二酯酶抑制剂。磷酸二酯酶抑制剂的实例包括非选择性抑制剂或选择性抑制剂。例如，磷酸二酯酶抑制剂包括选自咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1h-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7h-嘌呤-2,6-二酮)、ibmx(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)或其任何组合的非选择性抑制剂。在其它实例中，磷酸二酯酶抑制剂包括选自米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4'-二吡啶-5-甲腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1h-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮)、西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸)、咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)或其任何组合的选择性抑制剂。一些方法还包括给予一种或多种另外的药剂，包括但不限于利尿剂(例如，氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪或其组合)、ace抑制剂(例如，雷米普利、卡托普利、依那普利或其组合)、血管紧张素ii受体阻滞剂(arb)(例如，坎地沙坦、氯沙坦、奥美沙坦或其组合)、肾素抑制剂或其任何组合。其它方法还包括给予通过交替方式限制高血压的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂和钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平)。在一些方法中，还给予患者一种或多种他汀类(例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀或其任何组合)。一些方法还包括给予患者glp类似物，例如艾塞那肽(exenatide)(例如，exendin-4)、利拉鲁肽、他司鲁肽或其任何组合。一些方法还包括给予患者dpp4抑制剂(例如，西格列汀、维格列汀、沙格列汀、linagliptin、度格列汀、吉格列汀、阿格列汀、小檗碱或其任何组合)。一些方法还包括给予患者磷酸二酯酶抑制剂与β-肾上腺素能激动剂和至少一种另外的减肥药的组合。其它减肥药的非限制性实例包括食欲抑制剂(例如，西布曲明等)、脂肪吸收抑制剂(例如，赛尼可等)或增加拟交感神经活性的化合物例如麻黄碱或其各种盐。在包括给予一种或多种另外的药物(例如，磷酸二酯酶抑制剂和/或β-肾上腺素能激动剂)的方法中，一种或多种另外的药物可与本发明的化合物同时或序贯地给予。一些实施方案还包括限制患者的膳食。一些实施方案还包括增加患者的身体活动的持久性或强度。本发明的另一方面提供治疗患者的神经变性病症(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏病)、减轻其严重性或延迟其发作的方法，包括给予有需要的患者式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1和r2各自独立地选自-h、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-c3-6脂肪族环、3-8元脂肪族杂环、-ch2-芳基、-ch2-5-10元杂芳基、-ch2-c3-6脂肪族环、-ch2-3-8元脂肪族杂环，其各自任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代，或者r1和r2连同它们所连接的原子一起形成任选取代的5-8元饱和的或部分不饱和的杂环，其包括n原子、o原子和选自n、o或s的至多1个额外的杂原子；r3是-c1-6烷基，其任选地被选自卤素、-oh或苯基的1-3个基团取代；r4和r5各自独立地选自-h、-oh、-nh2、-nhc(o)r7、-nhc(o)or7、-nhs(o)2r7、-c(o)r7、-c(o)or7、-ch2or7、-ch2n(r7)2、-c1-6烷基，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代，或者r4和r5一起形成氧代或=n-o-r7；环a是5-8元饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环，具有独立地选自n、o或s的0-3个杂原子，其中环a任选地被1-3个r6取代；各个r6独立地是卤素、-h、-cn、-or7、-no2、-c1-6烷基、芳基、5-10元杂芳基、-s(o)2r7或-c(o)r7，其各自任选地被选自卤素或-oh的1-3个基团取代；各个r7独立地是-h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基或苯基；和n是0或1。当患者在一种或多种认知测试(例如，adas认知测试、clinicianinterviewbasedimpressionofchange或severeimpairmentbattery)中显示自基线改善时，减轻症状或治疗阿尔茨海默氏病可得到证实。另外，当患者显示与阿尔茨海默氏病有关的一种或多种生物标志物(例如，csfaβ或csfaτ)自基线降低时，减轻症状或治疗阿尔茨海默氏病可得到证实。当患者显示在一种或多种测试包括unifiedpdratingscale中自基线改善时，减轻症状或治疗帕金森氏病可得到证实。当与未治疗的患者群或用替代疗法治疗的患者群相比患者显示"至发生的时间"或至多巴胺能疗法的时间改进时，帕金森氏病的延迟发作可得到证实。v.用途、制剂和给药如上所述，本发明提供可用作治疗代谢炎症介导的疾病例如糖尿病、肥胖、高血压、血脂障碍或其任何组合的疗法的化合物。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含本文所述的任何化合物，和任选地包含药学上可接受的载体、辅剂或溶媒。在某些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。还应理解，对于治疗，本发明的某些化合物可以游离形式存在，或在合适时，作为其药学上可接受的衍生物或前药存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物或前药包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这样的酯的盐、或任何其它加合物或衍生物，其在给予有需要的患者时能够直接或间接地提供本文另外描述的化合物或其代谢物或残留物。如本文所用，术语"药学上可接受的盐"是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相当的那些盐。"药学上可接受的盐"意指本发明的化合物的任何无毒盐或酯的盐，在给予受体时，其能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge,等在j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1-19中详细地描述了药学上可接受的盐，其通过引用结合到本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包括来源于合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域使用的其它方法例如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。源自合适的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n+(c1-4烷基)4盐。本发明还考虑本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油-可溶性或可分散的产物可通过这样的季铵化获得。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。若合适时，另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，所述抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、辅剂或溶媒，其如本文所用，包括任何和所有的溶剂、稀释剂或其它液体溶媒、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其与所需的特定剂型相配。remington'spharmaceuticalsciences,第16版,e.w.martin(mackpublishingco.,easton,pa.,1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，例如通过产生任何不需要的生物作用或另外以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分互相影响，其使用预期包括在本发明的范围内。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲剂物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的不完全甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物例如羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇或聚乙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐；林格溶液；乙醇和磷酸缓冲溶液，以及其它无毒相容的润滑剂例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，这取决于制剂者的判断。根据本发明，化合物或药学上可接受的组合物的"有效量"是有效治疗、预防或减轻代谢疾病(例如，肥胖、糖尿病、高血压、血脂障碍、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默氏病、痴呆等)或其任何组合)的严重性的量。根据本发明的方法，药物组合物可使用有效治疗或减轻肥胖和/或肥胖相关疾病的严重性的任何量和任何给药途径给予。所需的准确量将在受试者之间而不同，这取决于受试者的种类、年龄和一般状况、具体的试剂、其给药方式等。本发明的化合物优选以剂量单位形式配制以易于给药和剂量的均匀。如本文所用的表述"剂量单位形式"是指对待治疗的患者合适的药剂的物理离散单位。然而应理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将在合理的医学判断范围内由主治医生决定。对于任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；所用的特定化合物的给药次数、给药途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用的特定化合物联用或同时使用的药物，和医学领域已知的类似因素。如本文所用的术语"患者"意指动物，例如，哺乳动物，和更特别是人。本发明的药学上可接受的组合物可口服、经直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏或滴剂)、含服、作为口腔或鼻喷雾剂等给予人和其它动物，这取决于所治疗的感染的严重性。在某些实施方案中，本发明的化合物可口服或胃肠外以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg和优选约1mg/kg至约25mg/kg的受试者体重的剂量水平，一天一次或多次给予，以获得所需的治疗效果。或者，本发明的化合物可口服或胃肠外以10mg/kg至约120mg/kg的剂量水平给予。用于口服给予的液体剂型包括但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的肪酸酸酯，和其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅剂例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂可根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂为水、林格溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或混悬介质。对于该目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸用于可注射制剂中。可注射制剂可以是无菌的，例如通过截留细菌的滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物的形式的杀菌剂，无菌固体组合物可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。为延长本发明的化合物的效果，经常需要减慢从皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有差的水溶解性的结晶或非结晶材料的液体混悬剂实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶出速率，其进而可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给予的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或混悬在油性溶媒中实现。可注射的储库形式通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质制备。根据化合物与聚合物的比率和所用的具体聚合物的性质，化合物释放的速率可得到控制。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。可注射的储库制剂还通过使化合物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。用于直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可通过混合本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡制备，所述赋形剂或载体在室温下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔内融化和释放活性化合物。用于口服给予的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或膨胀剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延缓剂(solutionretardingagent)例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)湿润剂例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。类似类型的固体组分也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用赋形剂例如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳制备，例如肠溶包衣和制药领域公知的其它包衣。它们可任选地包含遮光剂，并且还可具有这样的组分，其仅在肠道的某一部分中或优先在其中，任选地以延迟的方式释放活性成分。可使用的植入组分的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组分也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用赋形剂例如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等。活性化合物还可呈微囊形式，具有上述的一种或多种赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳制备，例如肠溶包衣、释放控制包衣和制药领域公知的其它包衣。在这样的固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按正常实践，这样的剂型还可包含除惰性稀释剂外的另外的物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂并且还可具有这样的组分，其仅在肠道的某一部分中或优先在其中，任选地以延迟的方式释放活性成分。可使用的植入组分的实例包括聚合物质和蜡。用于局部或经皮给予本发明的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。按可能的需要，活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也预期在本发明的范围内。此外，本发明考虑了经皮贴剂的使用，其具有提供控制递送化合物至身体的额外优势。这样的剂型通过溶解或分散化合物到合适的介质中制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过分散化合物到聚合物基质或凝胶中来控制速率。如上文一般性描述，本发明的化合物可用作代谢疾病的疗法。本发明中使用的作为肥胖疗法和/或减少体重的化合物的活性或更重要的是减少pparγ活性可按照本领域一般描述和本文提供的实施例中的方法测定。还应理解，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可用于组合疗法，即化合物和药学上可接受的组合物可与一种或多种其它需要的疗法或医学程序同时、在其之前或之后给予。在组合方案中使用的疗法(疗法或程序)的特定组合将考虑所需疗法和/或程序和待实现的所需治疗效果的相容性。还应理解，使用的疗法可实现对相同病症的所需的效果(例如，本发明的化合物可与用于治疗相同病症的另一药剂同时给予)或它们可实现不同的效果(例如，控制任何副作用)。如本文所用，正常给予以治疗或预防特定疾病或病况的另外的治疗剂被称为"适合于所治疗的疾病或病况"。本发明的组合物中存在的另外的治疗剂的量不超过在包含所述治疗剂作为唯一的活性剂的组合物中正常给予的量。优选地，在本文公开的组合物中另外治疗剂的量的范围为正常存在于包含所述治疗剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50%至100%。本发明的化合物或其药学上可接受的组合物还可掺入至用于包覆可植入医学装置例如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。因此，在另一方面，本发明包括用于包覆可植入装置的组合物，其包含上文一般性和本文的类型和亚类中描述的本发明化合物，和适合包覆所述可植入装置的载体。在又一方面，本发明包括用组合物包覆的可植入装置，所述组合物包含上文一般性和本文的类型和亚类中描述的本发明化合物，和适合于包覆所述可植入装置的载体。合适的包覆料和包覆的可植入装置的一般性制备描述于美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121，其各自通过引用结合到本文中。包覆料通常是生物相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和其混合物。包覆料可任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的顶层包衣覆盖，以赋予组合物的控制释放特征。本发明的另一方面涉及在生物样品或患者(例如，体外或体内)中治疗代谢疾病，该方法包括给予患者或使所述生物样品接触包含式i、ii、iia、iia-1、iia-2、iib、iib-1、iib-2、iib-3、iib-4、iii、iiia、iiib-1或iiib-2的化合物的药物组合物。如本文所用的术语"生物样品"包括但不限于细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。vi.通用合成方案式i的化合物可从市售可得或已知的原料容易地合成。产生式i的化合物的示例性的合成路线在下文方案中提供。方案1：在方案1中，原料1a经过烷基化以产生中间体1b,，其经过氢化以产生中间体1c。方案2:在方案2中，中间体1c和2a在碱性条件下偶联，产生中间体2b。中间体2b经水解，产生羧酸2c，和羧酸2c经过酰胺化产生式iii的化合物。中间体2b也可经过酰胺化产生式iii的化合物。方案3:在方案3中，酯3a直接转化成式iii的化合物。方案4:在方案4中，中间体1c与中间体4a经过烷基化偶联(例如，williamson醚式合成)，产生中间体4b。中间体4b经水解产生羧酸4c，其经过酰胺化产生式ii的化合物。方案5:在方案5中，式iia的化合物经过noyori还原形成式5a的化合物或式5b的化合物。方案6:在方案6中，酯6a经过noyori还原产生中间体6b或6c。中间体6b或6c经过酰胺化分别产生式6d或6e的化合物。vii.实施例用于hplc的通用方法：agilent1100hplc。agilentxdbc1850×4.6mm1.8微米柱。溶剂a：水(0.1%tfa)；溶剂b：乙腈(0.1%tfa)，梯度5min95%a至95%b；1min保持；1min循环；然后保持0.5min；uv检测。实施例1：(2s)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯将(2s)-3-[4-(苄基氧基)苯基]-2-羟基丙酸乙酯(8.00g,26.6mmol)(按以下制备：aikins,j.a.;haurez,m.;rizzo,j.r.;vanhoeck,j-p.;brione,w.;kestemont,j-p.;stevens,c.;lemair,x.;stephenson,g.a.;marlot,e.;forst,m.;houpis,i.n.j.org.chem.2005,70,4695-4705)溶于二氯甲烷(120ml)，和加入n,n,n',n'-四甲基-1,8萘二胺(7.14g,33.3mmol)，接着加入三乙基四氟硼酸氧(6.32g,33.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌和通过hplc监测，直到原料被耗尽。将反应混合物通过硅胶垫过滤，和滤饼用etoac(250ml)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到油状物(2s)-3-[4-(苄基氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸酯(6.45g)，其无需进一步纯化而使用。将(2s)-3-[4-(苄基氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(6.45g,19.6mmol)溶于乙醇(300ml)。加入10%披钯碳(10%钯:碳黑，4.50g,4.23mmol)，和将反应容器置于氢气球气氛下。将混合物在室温下搅拌和通过hplc监测sm的消耗。一旦完成，将反应气氛交换成氮气和搅拌15分钟。经过过滤通过硅藻土除去不溶物。滤饼用etoac(300ml)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(4.32g)，为油状物，其无需进一步纯化而使用。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.18(t,j=7.05hz,3h),1.24(t,j=7.15hz,3h),2.96(d,j=6.63hz,2h),3.39(m,1h),3.62(m1h),4.02(t,j=6.63hz,1h),4.18(q,j=7.05hz,2h),6.33(s,1h),6.75(d,j=8.50hz,2h),7.08(d,j=8.50hz,2h)实施例2：(2r)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯将(2r)-3-[4-(苄基氧基)苯基]-2-羟基丙酸乙酯(8.00g,49.8mmol)(按以下制备：parmenon,c.;guillard,j.;caignard,d-h.;hennuyer,n.;staels,b.;audinot-bouchez,v.;boutin,j-a.;dacquet,c.;ktorza,a.;viaud-massuard,m-c.bioorg.med.chem.lett.2008,18,1617-1622)溶于二氯甲烷(250ml)和加入n,n,n',n'-四甲基-1,8萘二胺(13.34g,62.25mmol)，接着加入三乙基四氟硼酸氧(11.81g,62.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌和通过hplc监测，直到原料被耗尽。将反应混合物通过硅胶垫过滤和滤饼用etoac(500ml)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到油状物(2r)-3-[4-(苄基氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸酯(12.27g)，其无需进一步纯化而使用。将(2r)-3-[4-(苄基氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(9.82g,29.9mmol)和10%披钯碳(4.00g,37.6mmol)在etoh(150ml)中的搅拌混合物置于氢气(气球)下搅拌过夜。在该点，hplc/ms显示反应完成。将混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用etoac(350ml)漂洗，将合并的滤液真空蒸发，得到淡褐色油状物(6.55g)，其无需进一步纯化而使用。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.20(t,j=7.00hz,3h),1.22(t,j=7.13hz,3h),2.96(d,j=6.63hz,2h),3.39(m,1h),3.62(m1h),4.02(t,j=6.63hz,1h),4.18(q,j=7.00hz,2h),6.32(s,1h),6.76(d,j=8.50hz,2h),7.06(d,j=8.50hz,2h)实施例3：(2s)-2-乙氧基-n-羟基-3-{4-[(3-碘苄基)氧基]苯基}丙酰胺(化合物编号7)向溶于四氢呋喃(8.0ml)中的(2s)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(395mg,1.66mmol)中加入(3-碘苯基)甲醇(504mg,2.16mmol)。然后序贯加入三丁基膦(0.620ml,2.49mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.490ml,2.49mmol)。使混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物吸附至硅胶上和使用combiflashrf仪器(12ggold硅胶柱，用0-50%etoac/己烷洗脱，在254nm收集)色谱分离。将包含产物的流分合并和真空蒸发，得到(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(3-碘苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯(422mg)，为无色油状物，其无需进一步纯化而使用。向(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(3-碘苄基)氧基]苯基}丙酸乙酯(422mg,0.928mmol)中，将盐酸羟胺(0.822g,11.8mmol)悬浮在甲醇(5ml)中并将反应混合物在冰/水浴中冷却。经5分钟向该冷却的反应混合物中加入含氢氧化钾(0.995g,17.7mmol)的甲醇(2.35ml,58.1mmol)。立即形成稠密的沉淀物。将反应混合物在冰/水浴中搅拌30min。经过过滤除去沉淀物，将滤液作为meoh中的羟胺溶液使用。将(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(3-碘苄基)氧基]苯基}丙酸(90mg,0.2mmol)溶于甲醇(1ml,30mmol)和在冰/水浴中冷却。加入4ml含羟胺的meoh，和将反应物置于室温下搅拌6小时。真空浓缩混合物，将粗残余物溶于meoh和加入6maq.hcl，直到混合物的ph调节至ph=1。真空蒸发，将粗残余物在combiflashrf仪器上使用15.5gc18aqgold柱(含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度)纯化。在214nm上收集流分，得到(2s)-2-乙氧基-n-羟基-3-{4-[(3-碘苄基)氧基]苯基}丙酰胺(化合物编号7)(30mg)，为白色固体。1hnmr(300mhz,meod)δppm1.11(t,j=7.03hz,3h),1.69(brs,1h),2.87(d,j=7.54hz,1h),2.97(m,1h),3.03(m,1h),3.36(m,1h),3.51(m,1h),3.84(dd,j=7.50,5.08hz,1h),5.02(m,2h),6.88(m,2h),7.08-7.21(3h),7.43(dd,j=7.64,0.56hz,1h),7.66(d,j=8.29hz,1h),7.80(s,1h).hplc保留时间：3.921minlcms:442.0(m+h)+;464.0(m+na)+实施例4：(2s)-2-乙氧基-3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯将(2s)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.200g,0.839mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(4ml,50mmol)。加入碳酸铯(0.615g,1.89mmol)，接着加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.234g,0.923mmol)。将反应混合物在室温下搅拌和通过hplc监测。一旦表明反应完成，用水(25ml)稀释和用et2o(3×25ml)萃取。合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4),和真空浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱在combiflashrf仪器(12ggold硅胶柱，丙酮:己烷梯度，220nm收集波长)上纯化。使用hplc鉴定流分，收集和真空浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(0.085g)，为澄清无色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.10-1.28(6h),2.96(d,j=6.6hz,2h),3.34(m,1h),3.60(m,1h),3.98(t,j=6.7hz,1h),4.17(q,j=7.1hz,2h),5.20(s,2h),6.91(d,j=8.7hz,2h),7.17(d,j=8.7hz,2h),7.23(m,1h),7.53(d,j=7.8hz,1h),7.72(td,j=7.7,1.77hz,1h),8.61(dd,j=4.8,0.8hz,1h).hplc保留时间：3.050min.lcms:352.2(m+na)+,330.2(m-h)-实施例5：(2s)-2-乙氧基-n-羟基-3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酰胺盐酸盐(化合物编号1)将盐酸羟胺(4.70g,67.6mmol)溶解/悬浮在甲醇(24ml)中，将反应混合物在冰/水浴中冷却。然后经5分钟加入含氢氧化钾(5.71g,102mmol)的甲醇(14ml,340mmol)。形成稠密的沉淀物。将反应混合物在冰/水浴中搅拌30分钟。然后经过过滤除去沉淀物，滤液作为在meoh中的羟胺溶液使用。将(2s)-2-乙氧基-3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(0.0994g,0.302mmol)溶于甲醇(2ml)和在冰/水浴中冷却，和加入4ml的前述含羟胺的meoh溶液。将反应混合物搅拌和通过hplc监测。在4小时后，表明反应完成并真空浓缩。将粗物质用水(50ml)稀释，和用1naq.hcl调节ph至中性(ph=7.0)。溶液用etoac(50ml)萃取。etoac层用1naq.hcl(1×50ml)萃取。将合并的酸性水层真空浓缩和在combiflashrf仪器上使用15.5gc18aqgold柱(含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度)纯化。在214nm上收集流分，通过hplc鉴定，合并和在hcl(2×)存在下浓缩，在冻干后得到(2s)-2-乙氧基-n-羟基-3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]丙酰胺盐酸盐(化合物编号1)(0.082g)。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δppm1.12(t,j=7.03hz,3h),2.89(m,1h),3.01(m,1h),3.34(m,1h),3.54(dq,j=9.28,7.03hz,1h),3.87(dd,j=7.64,5.03hz,1h),5.44(s,2h),7.03(d,j=8.66hz,2h),7.24(d,j=8.66hz,2h),7.92(m,1h),8.06(d,j=8.01hz,1h),8.49(td,j=7.87,1.40hz,1h),8.80(d,j=5.49hz,1h).hplc保留时间：1.980minlcms:317.2(m+h)+;315.2(m-h)-实施例6：(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯在圆底烧瓶中，将(2s)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.1084g,0.4549mmol)溶于四氢呋喃(5.00ml)和加入(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(0.278g,2.00mmol)。然后向上述溶液中序贯加入三丁基膦(390ul,1.6mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(310ul,1.6mmol)。10分钟后，通过hplc-ms分析表明反应完成。将反应混合物真空浓缩和通过combiflashrf(c18aqgold30g柱,含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度，在214nm上收集流分)纯化。合并合适的流分(hplc-ms)和体积减少至10ml水。用饱和的碳酸氢钠将水溶液碱化和用乙醚(3x10ml)萃取。有机层经na2so4干燥，过滤和真空浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(11.2mg;6.9%)，为油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.18(t,j=7.0hz,3h),1.23(t,j=7.1hz,3h),2.93-3.00(m,2h),3.36(m,1h),3.62(m,1h),3.91(s,3h),3.98(t,j=6.7hz,1h),4.17(q,j=7.1hz,2h),5.24(s,2h),6.83(dd,j=5.8,2.3hz,1h),6.93(d,j=8.8hz,2h),7.14(d,j=2.3hz,1h),7.18(d,j=8.8hz,2h),8.43(d,j=5.9hz,1h).hplc保留时间：3.128minlcms:360.0(m+h)+实施例7：(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸盐酸盐在圆底烧瓶中，将(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(0.075g,0.21mmol)溶于乙腈(10ml)，加入水(10ml)。向该混合物中加入含2m氢氧化钠的水(2ml,4mmol)和将反应物在室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩，以除去挥发性有机物和将粗水层酸化(ph=1，用1naq.hcl)和直接注射至combiflashrf装置上用于纯化(c18aqgold30g柱，含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度，在214nm上收集)。通过hplc-ms鉴定合适的流分和合并，真空浓缩和盐交换成hcl，得到(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸盐酸盐(0.062g;81%)，为粘稠油状物。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δppm1.12(t,j=7.0hz,3h),2.91(m,1h),3.04(m,1h),3.35(m,1h),3.62(m,1h),4.03(dd,j-8.0,4.6hz,1h),4.18(s,3h),5.42(s,2h),7.04(d,j=8.6hz,2h),7.26(d,j=8.5hz,2h),7.51(dd,j=7.0,2.5hz,1h),7.65(d,j=2.3hz,1h),8.62(d,j=7.0hz,1h).hplc保留时间：2.402minlcms:332.3(m+h)+实施例8：(2s)-2-乙氧基-n-羟基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酰胺盐酸盐(化合物编号3)将盐酸羟胺(1.17g,16.9mmol)溶解/悬浮在甲醇(6.0ml)中。将反应混合物在冰/水浴中冷却。经5分钟加入含氢氧化钾(1.42g,25.3mmol)的甲醇(3.5ml)。立刻形成稠密的沉淀物。将反应混合物在冰/水浴中搅拌30分钟。然后经过滤除去沉淀物，滤液作为在meoh中的羟胺溶液使用。将(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(0.108g,0.302mmol)溶于甲醇(2ml)和在冰/水浴中冷却。加入4ml前述含羟胺的meoh溶液。将反应混合物在该温度下搅拌和通过hplc监测。在表明反应完成后(4小时,hplc-ms)，将其真空浓缩，用水(4ml)稀释，和用1naq.hcl调节ph至中性。混合物用etoac(2×5ml)萃取，和etoac层用1nhcl(1×10ml)萃取。酸性水层在combiflashrf仪器上使用15.5gc18aqgold柱(含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度)纯化。在214nm收集流分和通过hplc-ms鉴定，合并和在hcl(2×)存在下汽提，得到(2s)-2-乙氧基-n-羟基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酰胺盐酸盐(化合物编号3)(0.0514g)，为油状物。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δppm1.12(t,j=6.98hz,3h),2.88(m,1h),3.02(m,1h),3.36(m,1h),3.55(m,1h),3.89(dd,j=7.59,4.98hz,1h),4.18(s,3h),5.41(s,2h),7.04(d,j=8.66hz,2h),7.25(d,j=8.66hz,2h),7.51(dd,j=6.98,2.70hz,1h),7.65(d,j=2.70hz,1h),8.62(d,j=6.99hz,1h).hplc保留时间：2.158minlcms:369.0(m+na)+;347.0(m+h)+;345.0(m-h)-实施例9：(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-n-甲基丙酰胺(化合物编号4)将(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(100mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(4ml)和加入n,o-二甲基盐酸羟胺(81mg,0.83mmol)，和将反应混合物在冰/水浴中冷却。向该混合物中加入含异丙基氯化镁氯化锂复合物的四氢呋喃(2.6ml,1.3m,3.3mmol)和通过hplc监测反应。当表明反应完成时(2h)，用水(25ml)淬灭，和用etoac(25ml)萃取。有机相经na2so4干燥，过滤和真空浓缩。粗物质通过色谱在combiflashrf仪器(4ggold柱,丙酮:己烷梯度,在225nm收集)上纯化。通过hplc-ms鉴定流分，合并和真空浓缩，得到所需产物(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-n-甲基丙酰胺(化合物编号4)(0.012g)，为澄清无色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.19(t,j=6.98hz,3h),2.91-3.00(2h),3.18(s,3h),3.36(m,1h),3.49-3.65(4h),3.87(s,3h),4.38(t,j=6.33hz,1h),5.15(s,2h),6.76(dd,j=5.82,2.56hz,1h),6.92(d,j=8.66hz,2h),7.07(d,j=2.42hz,1h),7.20(d,j=8.57hz,2h),8.42(d,j=5.77hz,1h).hplc保留时间：2.622minlcms:397.0(m+na)+;375.1(m+h)+实施例10：(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酰胺盐酸盐(化合物编号5)将(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸(60mg,0.2mmol)的钠盐悬浮在乙腈(0.500ml)中，和加入三乙胺(50ul,0.4mmol)，接着加入甲氧基胺盐酸盐(18.1mg,0.217mmol)和n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(82.3mg,0.216mmol)。通过hplc监测反应混合物。在判断反应完成后(2h)，用水(5ml)稀释和加入6nhcl(1.0ml)。水溶液通过combiflashrf(c18aq15.5ggold柱,含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度，在214nm收集)纯化。用hplc-ms鉴定合适的流分，合并和在浓盐酸的存在下使用冻干机浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酰胺(化合物编号5)(0.0242g)，为蓬松的白色固体。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δppm1.15(t,j=6.98hz,3h),2.91(m,1h),3.03(m,1h),3.41(m,1h),3.49-3.62(4h),3.90(dd,j=7.08,5.22hz,1h),4.18(s,3h),5.43(s,2h),7.05(d,j=8.75hz,2h),7.25(d,j=8.75hz,2h),7.51(dd,j=6.98,2.79hz,1h),7.66(d,j=2.70hz,1h),8.63(d,j=6.98hz,1h).hplc保留时间：2.343minlcms:383.1(m+na)+;361.1(m+h)+实施例11：(2s)-2-乙氧基-n-羟基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-n-甲基丙酰胺盐酸盐(化合物编号6)将(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}丙酸(52mg,0.15mmol)的钠盐悬浮在乙腈(0.50ml)中，加入三乙胺(50ul,0.4mmol)，接着加入n-甲基-盐酸羟胺(21mg,0.25mmol)和n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(72mg,0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水(2.0ml)，接着加入6naq.hcl(0.5ml)。水溶液通过combiflashrf(c18aqgold15.5g柱,含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度,在214nm收集)纯化。通过hplc-ms鉴定合适的流分，合并，用6naq.hcl(0.5ml)处理和冻干，得到(2s)-2-乙氧基-n-羟基-3-{4-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-n-甲基丙酰胺盐酸盐(化合物编号6)(0.012g)，为白色固体。1hnmr(300mhz,甲醇-d4)δppm1.15(t,j=6.98hz,3h),2.85-3.09(2h),3.41(dq,j=9.38,6.99hz,1h),3.49-3.62(4h),3.90(dd,j=7.08,5.22hz,1h),4.18(s,3h),5.42(s,2h),7.05(d,j=8.75hz,2h),7.25(d,j=8.75hz,2h),7.51(dd,j=6.98,2.79hz,1h),7.66(d,j=2.70hz,1h),8.63(d,j=6.98hz,1h).hplc保留时间：2.347minlcms:383.1(m+na)+;361.1(m+h)+实施例12：(2r)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸乙酯向(2r)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(205mg,0.860mmol)在丙酮(5ml)的搅拌溶液中加入含2-溴-3'-甲氧基苯乙酮(220mg,0.95mmol)的丙酮(2.0ml)溶液，接着加入固体碳酸钾(140mg,1.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后投到水(50ml)中，用etoac(2x25ml)萃取。将合并的有机相干燥(na2so4)，过滤和真空蒸发，得到(2r)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸乙酯(0.234g)，为澄清的无色油状物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.14-1.28(6h),2.96(d,j=6.63hz,2h),3.36(m,1h),3.61(m,1h),3.88(s,3h),3.98(t,j=6.63hz,1h),4.18(q,j=7.05hz,2h),5.26(s,2h),7.14-7.22(2h),7.36-7.45(2h),7.51-7.56(2h),7.59(m,1h)7.59(d,j=7.67hz,1h).hplc保留时间：4.533minlcms:409.2(m+na)+.实施例13：(2r)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸向(2r)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸乙酯(70mg,0.2mmol)在meoh(2ml)的搅拌溶液中加入2maq.lioh直到达到ph大约10。在3小时后，hplc表明反应完成，加入水(5ml)并滴加6maq.hcl直到ph调节至大约3-4。溶液用etoac(2×10ml)萃取，和合并的萃取物经干燥(na2so4)，过滤和真空蒸发，得到粗产物，为黄色油状物。粗物质通过硅胶色谱纯化，用0-5%丙酮/dcm洗脱。包含产物的流分通过hplc-ms鉴定，合并和真空蒸发，得到(2r)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸(38mg)，为澄清的无色油状物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.19(t,j=7.05hz,3h),2.96(m,1h),3.11(m,1h),3.46(m,1h),3.61(m,1h),3.91(s,3h),4.06(dd,j=7.57,4.25hz,1h),5.27(s,2h),6.89(d,j=8.71hz,2h),7.18(m,2h),7.43(t,j=7.98hz,1h),7.52-7.66(3h).保留时间：3.768minlcms:359.2(m+h)+;357.2(m-h)-.实施例14：(2r)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酰胺(化合物编号8)向(2r)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸(400mg,1mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)的搅拌溶液中加入n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(53mg,1.40mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.583ml,3.35mmol)和甲氧基氯化铵(118mg,1.40mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应物用水(25ml)稀释，用etoac(2×25ml)萃取和合并的有机相经干燥(na2so4)，过滤和真空蒸发，得到粗产物，为黄色油状物。粗产物通过色谱在反相combi-flash柱(c18aqgold15.5g柱)上用0-70%含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度纯化，在214nm收集。合适的流分通过hplc-ms鉴定，合并并在饱和的nahco3和etoac之间分配。有机相经干燥(na2so4)，过滤和真空蒸发，得到(2r)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酰胺(化合物编号8)(54mg)，为琥珀色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.15(t,j=6.98hz,3h),2.89(m,1h),3.11(m,1h),3.65(s,3h),3.88(s,3h),3.99(dd,j=6.66,3.86hz,1h),6.88(m,2h),7.10-7.23(3h),7.42(t,j=7.96hz,1h),7.50-7.62(2h),8.80(s,1h).hplc保留时间：2.270minlcms:388.1(m+h)+;386.1(m-h)-实施例15：(2r)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}-n-甲基丙酰胺(化合物编号11)向(2r)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸(140mg,0.39mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)的搅拌溶液中加入n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(186mg,0.488mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.204ml,1.17mmol)和n,o-二甲基盐酸羟胺(47.6mg,0.488mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过色谱在30gc18aqgold反相combi-flash柱上纯化，用0-70%含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度洗脱，在214nm收集。通过hplc-ms鉴定合适的流分，合并和真空浓缩，得到2r)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}-n-甲基丙酰胺(化合物编号11)(65mg,41%)，为黄色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.18(t,j=6.98hz,3h),2.95(d,j=6.61hz,2h),3.13-3.23(3h),3.34(dd,j=8.89,7.03hz,1h),3.46-3.60(4h),3.88(s,3h),4.37(br.s.,1h),5.26(s,2h),6.87(m,2h),7.12-7.31(3h),7.42(t,j=7.96hz,1h),7.48-7.63(2h).hplc保留时间：3.734minlcms:402.2(m+h)+实施例16：(2r)-2-乙氧基-3-{4-[(2s)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基丙酰胺(化合物编号18)将二氯(对异丙基甲苯)钌(ii)二聚体(1.2mg,0.0000020mol)和(1r,2r)-(-)-n-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(1.4mg,0.0000039mol)和三乙胺(0.05ml)在异丙醇(5ml)中的搅拌混合物回流1小时。将混合物冷却至室温和真空蒸发。向得到的深棕色固体中加入dmf(5ml)、(2r)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酰胺(84mg,0.00022mol)和甲酸-三乙胺复合物5:3(0.5g)。在室温下搅拌4小时后，用饱和的aq.nahco3(10ml)淬灭反应，并在饱和的nahco3(10ml)和etoac(25ml)之间分配。水相用etoac(15ml)萃取和合并的有机相用盐水(2×25ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤和真空蒸发。得到的粗产物通过色谱在15.5gc18aqgoldcombiflash柱上纯化，用0-60%含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度洗脱，在214nm收集。通过hplc-ms鉴定合适的流分，合并和真空蒸发，得到(2r)-2-乙氧基-3-{4-[(2s)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基丙酰胺(化合物编号18)(27mg)，为淡粉红色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.16(t,j=6.98hz,3h),2.90(m,1h),3.11(m,1h),3.33-3.60(2h),3.67(s,3h),3.84(s,3h),3.93-4.22(5h),5.11(dd,j=8.66,3.07hz,1h),6.72-6.96(3h),7.02(m,2h),7.15(d,j=8.57hz,2h),7.31(m,1h),8.91(br.s.,1h).hplc保留时间：3.156minlcms:390.2(m+h)+实施例17：(2r)-2-乙氧基-3-{4-[(2s)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯将二氯(对异丙基甲苯)钌(ii)二聚体(1.6mg,0.0026mmol和(1r,2r)-(-)-n-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(1.9mg,0.0052mmol)和三乙胺(0.05ml)在异丙醇(5ml)中的搅拌混合物回流1小时。将混合物冷却至室温和真空蒸发。向得到的深棕色固体中加入dmf(5ml)、(2r)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸乙酯(112mg,0.290mmol)和甲酸三乙胺复合物5:3(1.5ml)。2小时后，通过hplc判断反应完成。通过加入meoh(1ml)淬灭反应和搅拌5分钟。将反应混合物在高真空旋转蒸发仪上真空蒸发。将棕色残余物在dcm(25ml)和饱和nahco3(25ml)水溶液之间分配，和水相用dcm(25ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤和真空蒸发。得到的棕色油状物在小mm柱上色谱分离，用0-10%乙醚/dcm洗脱。包含所需产物的流分通过hplc-ms鉴定，合并和真空蒸发，得到110mg的(2r)-2-乙氧基-3-{4-[(2s)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯，为淡粉红色油状物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.17(t,j=7.05hz,3h),1.24(t,j=7.05hz,3h),2.80(s,1h),2.96(m,2h),3.35(m,1h),3.60(m,1h),3.84(s,3h),3.93-4.03(2h),4.10(dd,j=9.54,3.11hz,1h),4.18(q,j=7.05hz,2h),5.10(dd,j=8.71,2.28hz,1h),6.80-6.92(3h),6.98-7.06(2h),7.17(d,j=8.71hz,2h),7.31(t,j=7.98hz,1h).hplc保留时间：4.297min.lcms:383.2(m+na)+;359,3(m-h)-实施例18：(2r)-2-乙氧基-n-羟基-3-{4-[(2s)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酰胺(化合物编号2)将盐酸羟胺(1.17g,16.9mmol)溶解/悬浮在甲醇(6.11ml,151mmol)中。将反应混合物在冰/水浴中冷却。首先缓慢加入含氢氧化钾(1.42g,25.3mmol)的甲醇(3.36ml,83.0mmol)，然后一次全部加入。立刻形成稠密的沉淀物。将反应混合物在冰/水浴中搅拌30分钟。然后经过过滤除去沉淀物，滤液用作在meoh中的羟胺溶液。向(2r)-2-乙氧基-3-{4-[(2s)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(100mg,0.2mmol)在meoh(2ml)的搅拌溶液中加入前述在meoh(1ml)中的羟胺溶液。搅拌过夜后，将反应混合物真空蒸发。得到的固体用小体积的1mhcl处理和然后溶于dmf。在15gc18aqgold柱上色谱分离，用0-70%含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度洗脱，在254nm收集。包含产物的流分经合并和用饱和的nahco3中和，然后用etoac萃取。合并的萃取物经干燥(na2so4)，过滤和真空蒸发，得到(45mg)的标题化合物(化合物编号2)，为浅黄色油状物。1hnmr(300mhz,meod)δppm1.12(t,j=6.98hz,3h)2.78-2.90(m,1h)2.91-3.02(m,1h)3.36(s,3h)3.52(dd,j=9.31,6.98hz,1h)3.77-3.89(m,4h)3.95-4.11(m,1h)4.99(dd,j=6.89,4.75hz,1h)6.79-6.92(m,3h)6.99-7.07(m,2h)7.15(d,j=8.66hz,2h)7.28(t,j=7.82hz,1h)保留时间：2.937minlcms:376.2(m+h)+实施例19：(2r)-2-乙氧基-3-{4-[(2r)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基丙酰胺(化合物编号19)将二氯(对异丙基甲苯)钌(ii)二聚体(0.91mg,0.0015mmol)、(1s,2s)-(+)-n-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(1.1mg,0.0029mmol)和三乙胺(0.002ml,0.01mmol)在异丙醇(0.6ml)中的混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。向得到的棕色残余物中加入含(2r)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酰胺(64mg,0.16,mol)的dmf(2ml)溶液，接着加入甲酸-三乙胺复合物(0.062g,0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和的nahco3(2ml)淬灭，然后在饱和的nahco3(10ml)和etoac(10ml)之间分配；水相用etoac(10ml)萃取和合并的有机相用盐水(25ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤和真空浓缩。粗产物通过色谱在15.5gc18aqgold柱上纯化，用0-50%含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度洗脱，在214nm收集。通过hplc-ms鉴定合适的流分，合并和真空浓缩，得到(2r)-2-乙氧基-3-{4-[(2r)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基丙酰胺(化合物编号19)(25mg)，为浅黄色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.16(t,j=7.03hz,3h),2.93(m,2h),3.10(m,2h),3.46(m,2h),3.68(s,3h),3.84(s,3h),3.94-4.04(2h)4.11(m,1h),5.11(dd,j=8.75,2.98hz,3h),6.77-6.95(3h),7.03(m,2h),7.16(d,j=8.57hz,2h),7.32(t,j=8.06hz,1h),8.84(s,1h).hplc保留时间：3.150minlcms:390.2(m+h)+;388.1(m-h)-实施例20：(2s)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸乙酯向(2s)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(560mg,2.4mmol)在丙酮(5.0ml)的搅拌溶液中加入含2-溴-3'-甲氧基苯乙酮(590mg,2.6mmol)的丙酮(2ml)溶液。接着按一份加入固体碳酸钾(390mg,2.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物投入水(25ml)中，用etoac(2×25ml)萃取，和合并的有机相经干燥(na2so4)、过滤和真空蒸发。得到的黄色油状物通过色谱在快速柱上纯化，用0-20%丙酮/dcm洗脱。包含产物的流分通过hplc-ms鉴定，合并和真空蒸发，得到(2s)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸乙酯(347mg,38%)，为澄清的无色油状物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.09-1.28(6h),2.94(d,j=6.43hz,2h),3.34(m,1h),3.61(m,1h),3.85(s,3h),3.96(t,j=6.63hz,1h),4.15(q,j=7.26hz,2h),5.24(s,2h),6.85(m,2h),7.10-7.21(3h),7.39(t,j=7.88hz,1h),7.56(d,j=7.88hz,2h).hplc保留时间：4.582minlcms:409.1(m+na)+实施例21：(2s)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸向(2s)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸乙酯(70mg,0.2mmol)在meoh(2ml)的搅拌溶液中加入2maq.lioh直到达到ph大约10。3小时后，加入水(15ml)，然后滴加6maq.hcl直到达到ph约3-4。混合物用etoac(2×15ml)萃取，和合并的萃取物经干燥(na2so4)，过滤和真空蒸发。得到的黄色油状物通过快速色谱纯化，用0-5%丙酮/dcm洗脱。包含产物的流分通过hplc-ms鉴定，合并和真空蒸发，得到(2s)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸(38mg,60%)，为澄清的无色油状物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.19(t,j=7.05hz,3h),2.96(m,1h),3.11(m,1h),3.46(m,1h),3.61(m,1h),3.91(s,3h),4.06(dd,j=7.57,4.25hz,1h),5.27(s,2h),6.89(d,j=8.71hz,2h),7.18(m,2h),7.43(t,j=7.98hz,1h),7.52-7.66(3h).hplc保留时间：3.761minlcms:359.3(m+h)+;357.3(m-h)-.实施例22：(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酰胺(化合物编号13)将(2s)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸(0.438g,1.22mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5.00ml)。加入n,n-二异丙基乙胺(639ul,3.67mmol)，接着加入n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(0.558g,1.47mmol)和甲氧基胺盐酸盐(0.204g,2.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用1naq.hcl(25ml)稀释。混合物用乙醚(2×25ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤和真空浓缩。粗产物通过色谱在combiflashrf仪器(12ggoldsilica柱,0-100%etoac:己烷梯度，254nm收集波长)上纯化。通过hplc-ms鉴定的合适流分经合并和浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酰胺(0.410g;86.6%)，为澄清的无色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.16(t,j=6.98hz,3h),2.92(m,1h),3.11(m,1h)3.40-3.57(2h),3.65(s,3h),3.88(s,3h),4.00(dd,j=6.71,3.82hz,1h),5.26(s,2h),6.87(d,j=8.66hz,2h),7.11-7.21(3h),7.42(t,j=7.92hz,1h),7.53(m,1h),7.58(td,j=7.59,1.28hz,1h),8.79(br.s.,1h).hplc保留时间：3.574minlcms:410.0(m+na)+;388.0(m+h)+;386.0(m-h)-实施例23：(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}-n-甲基丙酰胺(化合物编号14)将(2s)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酸(0.472g,1.32mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5.00ml)，然后加入n,n-二异丙基乙胺(688ul,3.95mmol)，接着加入n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(0.601g,1.58mmol),和n,o-二甲基盐酸羟胺(0.257g,2.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用1naq.hcl(25ml)稀释，和用乙醚(2×30ml)萃取。合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤和真空浓缩。得到的粗产物通过色谱在combiflashrf仪器(12ggold硅胶柱,0-100%etoac:己烷梯度,254nm收集波长)上纯化。通过hplc-ms鉴定合适的流分，合并和浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}-n-甲基丙酰胺(化合物编号14)(0.481g)，为乳白色固体。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.18(t,j=6.98hz,3h),2.90-2.99(2h),3.18(s,3h),3.35(m,1h),3.48-3.60(4h),3.88(s,3h),4.37(t,j=6.47hz,1h),5.26(s,2h),6.88(d,j=8.75hz,2h),7.14-7.23(3h),7.42(t,j=7.92hz,1h),7.54(dd,j=2.47,1.54hz,1h),7.58(m,1h).hplc保留时间：3.927minlcms:423.9(m+na)+;402.0(m+h)+实施例24：(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(2s)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基丙酰胺(化合物编号12)将二氯(对异丙基甲苯)钌(ii)二聚体(1.5mg,0.0024mmol)和(1r,2r)-(-)-n-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(1.7mg,0.0047mmol)和三乙胺(0.05ml)在异丙醇(5ml)中的搅拌混合物回流1小时。将混合物冷却至室温和真空蒸发。向得到的深棕色固体中加入dmf(5ml)、(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酰胺(102mg,0.000263mol)和甲酸:三乙胺复合物(5:3,0.5g)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物用饱和的nahco3(5ml)水溶液淬灭和在饱和的nahco3(20ml)和etoac(2×25ml)之间分配。合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤和真空浓缩。粗产物通过色谱在combiflashrf仪器上纯化，使用15gc18aqgold柱，用含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度洗脱，在214nm收集流分。通过hplc-ms鉴定的流分经合并和真空蒸发，得到59mg(58%)的(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(2s)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基丙酰胺(化合物编号12)，为澄清的无色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.17(t,j=6.98hz,3h),2.89(m,1h),3.12(m,1h),3.31-3.57(5h),3.85(s,3h),3.95-4.22(3h),5.11(dd,j=8.75,3.17hz,1h),6.77-6.93(3h),7.03(m,2h),7.16(d,j=8.66hz,2h),7.34(m,1h),8.89(brs.,1h).hplc保留时间：3.153minlcms:388.1(m-h)-实施例25：(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(2s)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基丙酰胺(化合物编号17)将二氯(对异丙基甲苯)钌(ii)二聚体(1.8mg,00030mmol)和(1r,2r)-(-)-n-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(2.1mg,0.0058mmol)和三乙胺(0.05ml)在异丙醇(5ml)中的搅拌混合物回流1小时。将混合物冷却至室温和真空蒸发。向得到的深棕色固体中加入dmf(5ml)、(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}-n-甲基丙酰胺(130mg,0.32mmol)和甲酸三乙胺复合物5:3(0.5g)。在室温下搅拌4小时后，hplc显示反应完成。然后反应用饱和的nahco3(5ml)水溶液淬灭，在饱和的nahco3(20ml)水溶液和etoac(2×25ml)之间分配。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤和真空浓缩。粗产物通过色谱在15.5gc18aqgoldcombiflash柱上纯化，用0-60%含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度洗脱，在214nm收集。通过hplc=ms鉴定合适的流分，合并和真空蒸发，得到44mg的(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(2s)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基丙酰胺(化合物编号17)，为淡粉红色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δ1.17(t,j=6.98hz,3h),2.95(d,j=6.71hz,2h),3.20(s,3h),3.33(m,1h),3.47-3.60(4h),3.84(s,3h),3.99(t,j=9.17hz,1h),4.10(m,1h),4.38(brs.,1h),5.11(dd,j=8.75,2.98hz,1h),6.80-6.93(3h),7.03(m,2h),7.17(d,j=8.57hz,2h),7.31(t,j=8.10hz,1h).hplc保留时间：3.471minlcms:404.2(m+h)+实施例26：(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(2r)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基丙酰胺(化合物编号15)向(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}丙酰胺(172mg,0.444mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.00ml)的溶液中加入甲酸-三乙胺复合物(189ul,5:3,1.33mmol)，接着加入(s,s)-ts-deneb(28.9mg,0.0444mmol)。搅拌反应物和通过hplc监测4小时，然后用饱和的nahco3(1ml)水溶液淬灭和混合物通过直接注射到combiflash仪器(c18aqgold柱15.5g,含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度,214nm收集)上纯化。通过hplc-ms鉴定所需的流分，合并和真空浓缩。得到的油状物自乙腈共沸，直到不再观察到有水存在，然后真空干燥，得到(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(2r)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基丙酰胺(化合物编号15)(0.064g)，为浅黄色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.17(t,j=6.98hz,3h),2.92(m,1h),3.11(m,1h),3.50(m,2h),3.67(s,3h),3.85(s,3h),3.95-4.15(3h),5.11(dd,j=8.66,3.17hz,1h),6.80-6.94(3h),7.03(m,2h),7.16(d,j=8.66hz,2h),7.31(d,j=8.20hz,1h),8.88(br.s.,1h).hplc保留时间：3.279minlcms:412.1(m+na)+;388.1(m-h)-实施例27：(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(2r)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基-n-甲基丙酰胺(化合物编号16)将(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苯基}-n-甲基丙酰胺(65mg,0.16mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(0.500ml)，加入(s,s)-ts-deneb(11mg,0.017mmol)，接着加入甲酸三乙胺复合物(70ul,0.5mmol)。将反应混合物搅拌和通过hplc监测，4小时后判断反应完成。通过加入饱和的nahco3(0.5l)水溶液淬灭终止反应，通过直接注射到combiflashrf仪器(c18aqgold柱15.5g,含0.1%tfa的mecn:含0.1%tfa的水梯度,在214nm收集)上纯化。通过hplc-ms鉴定合适的流分，合并和真空浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-3-{4-[(2r)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-n-甲氧基-n-甲基丙酰胺(化合物编号16)(0.042g)，为浅黄色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.17(t,j=6.98hz,3h),2.96(m,2h),3.22(s,3h),3.34(m,1h),3.52(m,1h),3.60(s,3h),3.85(s,3h),4.01(t,j=9.22hz,1h),4.12(m,1h),4.40(t,j=5.96hz,1h),5.13(dd,j=8.80,3.03hz,1h),6.80-6.93(3h),7.03(m,2h),7.17(d,j=8.66hz,2h),7.31(d,j=8.10hz,1h).hplc保留时间：3.618minlcms:426.1(m+na)+;404.0(m+h)+实施例28：(2s)-2-乙氧基-3-(4-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酸将(2s)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.100g,0.420mmol)溶于四氢呋喃(3ml)和加入[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇(109mg,0.585mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，然后加入三苯基膦(165mg,0.630mmol)，接着加入偶氮二甲酸二异丙酯(130ul,0.66mmol)。4小时后，将混合物用己烷(15ml)稀释以沉淀苯基膦氧化物。滤液用etoac(20ml)稀释，用1naq.hcl(25ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤和真空浓缩。得到的粗产物通过combiflashrf(12ggold硅胶柱,丙酮:己烷梯度,220nm收集)纯化。通过hplc-ms鉴定合适的流分，合并和真空浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-3-(4-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯(0.170g)，其无需进一步检查而直接使用。将按上述制备的(2s)-2-乙氧基-3-(4-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酸乙酯(0.170g,0.418mmol)溶于乙醇(2ml)和加入含氢氧化钠的水(2m,1ml,2mmol)，和将反应混合物在室温下搅拌和通过hplc监测。当表明反应完成时(3h)，将其浓缩以得到糊状物，将其溶于水(20ml)。水相用etoac(2×20ml)洗涤，用1naq.hcl酸化至ph=1和用乙醚萃取(2×25ml)。合并的乙醚萃取物经na2so4干燥，过滤和真空浓缩。得到的粗油状物使用combiflashrf仪器(4g硅胶柱,丙酮:己烷梯度,在225nm收集)纯化。通过hplc-ms鉴定合适的流分，合并和真空浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-3-(4-{[4(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酸(0.021g)，为乳白色固体。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm1.19(t,j=7.0hz,3h),2.97(m,1h),3.03-3.14(4h),3.47(m,1h),3.62(m,1h),4.07(dd,j=7.5,4.4hz,1h),5.15(s,2h),6.90(d,j=8.5hz,2h),7.19(d,j=8.5hz,2h),7.64(d,j=8.3hz,2h),7.97(d,j=8.3hz,2h).hplc保留时间：3.449minlcms:401.3(m+na)+,379.2(m+h)+,377.2(m-h)-实施例29：(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-(4-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酰胺(化合物编号9)向(2s)-2-乙氧基-3-(4-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酸(80mg,0.2mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(0.6ml)中的搅拌溶液加入n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(100mg,0.264mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.110ml,0.634mmol)和甲氧基氯化铵(22.3mg,0.264mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物投到水中(15ml)，用etoac(2×15ml)萃取和合并的有机相经干燥(na2so4)，过滤和真空浓缩。粗产物通过色谱在反相combi-flash柱上纯化，使用0-70%ch3cn/水洗脱，在214nm收集。通过hplc-ms鉴定合适的流分，合并和真空浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-(4-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)丙酰胺(化合物编号9)(50mg)，为澄清的无色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.16(t,j=6.98hz,3h),2.90(m,1h),3.01-3.19(4h),3.33-3.59(2h),3.67(s,3h),4.01(dd,j=6.52,3.91hz,1h),5.15(s,2h),6.89(d,j=8.57hz,2h),7.18(d,j=8.57hz,2h),7.64(d,j=8.29hz,2h),7.97(d,j=8.38hz,2h),8.88(br.s.,1h).保留时间：3.090minlcms:408.0(m+h)+实施例30：(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙氧基}苯基)丙酰胺(化合物编号10)向tesaglitizar(aurorabuildingblocks,a08.473.376)(200mg,0.5mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的搅拌溶液中加入n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(242mg,0.637mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.266ml,1.53mmol)和甲氧基氯化铵(53.8mg,0.637mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物投入水(25ml)中，用etoac(2×50ml)萃取和合并的有机相经干燥(na2so4)，过滤和真空浓缩。粗产物通过色谱在反相combi-flash柱上纯化，使用0-70%ch3cn/水洗脱，在214nm收集。通过hplc-ms鉴定合适的流分，合并和在饱和的nahco3(150ml)和etoac(2×100ml)之间分配。合并的有机相经干燥(na2so4)，过滤和真空浓缩，得到(2s)-2-乙氧基-n-甲氧基-3-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙氧基}苯基)丙酰胺(化合物编号10)(54mg)，为浅黄色油状物。1hnmr(300mhz,氯仿-d)δppm1.16(t,j=6.98hz,3h),2.92(m,1h),3.05-3.13(3h),3.15(s,3h),3.50(q,j=7.05hz,2h),3.66(s,3h),4.05(dd,j=6.43,3.91hz,1h),4.15(t,j=6.75hz,2h),6.82(m,2h),7.14(d,j=8.57hz,2h),7.20-7.27(m,2h),7.30-7.39(m,2h),8.91(br.s.,1h).hplc保留时间：3.559minlcms:438.0(m+h)+实施例31：测定法用于评价式i的化合物的生物性质的测定法可使用一下测定方法进行。用于测量pparγ受体活化减少的测定法尽管通常认为pparγ受体的活化是选择可具有抗-糖尿病和胰岛素敏化药理的分子的选择标准，但本发明发现该受体的活化应是负选择标准。从该化学空白(space)选择分子，因为它们减少pparγ活化，而不仅仅选择性活化pparγ。在体外进行的用于转活pparγ受体的测定法中，与吡格列酮相比，最佳的化合物具有至少10倍减少的效力和少于通过罗格列酮产生的完全活化的50%。通过首先评价分子与pparγ的配体结合结构域的直接相互作用进行该测定法。这可用市售的相互作用试剂盒进行，所述试剂盒通过荧光使用罗格列酮作为阳性对照测量直接相互作用。pparγ结合通过tr-fret竞争结合测定法使用invitrogenlanthascreentmtr-fretpparγcompetitivebindingassay(invitrogen#4894)进行测量。该测定法使用铽-标记的抗-gst抗体来标记gst标记的人pparγ配体结合结构域(lbd)。荧光小分子泛-ppar配体示踪剂结合lbd，导致能量从抗体转移至配体，产生高的tr-fret比率。通过pparγ配体的竞争结合自lbd置换示踪剂，在抗体和示踪剂之间产生较低的fret信号。tr-fret比率通过使用synergy2读板器(biotek)读出490和520nm的荧光发射来测定。本发明的化合物结合pparγ的能力还可使用市售的结合测定法(invitrogencorporation,carlsbad,ca)测量，其测量试验化合物与ppar-lbd/fluormoneppargreen复合物结合的能力。这些测定法在三个场合下用各个测定法使用重复的孔以各种浓度的试验化合物进行。数据为从三个实验获得的值的平均值和sem。罗格列酮或吡格列酮可在各个实验中用作阳性对照。化合物以所示浓度加入，范围为0.1-100微摩尔。在完整细胞中pparγ活化可通过细胞报告分子测定法使用invitrogengeneblazerpparγassay(invitrogen#1419)测量。该报告分子测定法使用与gal4dna结合结构域(dbd)融合的人pparγ配体结合结构域(lbd)，其稳定转染至hek293h细胞，所述细胞包含在上游激活物序列的控制下稳定表达的β-内酰胺酶报告基因。当pparγ激动剂结合gal4/ppar融合蛋白的lbd时，所述蛋白结合上游激活物序列，激活β-内酰胺酶的表达。用所述激动剂孵育16小时后，将细胞用fret底物加载2小时，在synergy2读板器(biotek)上在460和530nm获得荧光发射fret比率。除了显示pparγ受体体外活化减少之外，所述化合物在动物中不产生显著的受体活化。对胰岛素体内敏化作用(见下文)产生完全效果的化合物剂量在肝中不增加pparγ的活化，如通过p2的表达所测量，p2为肝中异位脂肪形成的生物标志物[matsusuek,haluzikm,lambertg,yims-h,oksanagavrilovao,wardjm,brewerb,reitmanml,gonzalezfj.(2003)liver-specificdisruptionofpparinleptin-deficientmiceimprovesfattyliverbutaggravatesdiabeticphenotypes.j.clin.invest.;111:737]，相比之下吡格列酮和罗格列酮在这些条件下增加p2表达。在用本发明的示例性化合物处理的糖尿病kkay小鼠中的葡萄糖、胰岛素和甘油三酯胰岛素敏化和抗糖尿病药理学在kkay小鼠中按先前所报道的测量[hofmann,c.,lomez,k.,和colca,j.r.(1991)。glucosetransportdeficiencycorrectedbytreatmentwiththeoralanti-hyperglycemicagentpioglitazone.endocrinology,129:1915-1925.]。将化合物配制在1%羧基甲基纤维素钠和0.01%tween20中，并通过口服强饲每日给予。每日一次处理4天后，按hofmann等所述，从眶后窦中采集血样和分析葡萄糖、甘油三酯和胰岛素。产生葡萄糖、甘油三酯和胰岛素至少80%的最大降低的化合物的剂量在这些小鼠的肝中不显著增加p2的表达。化合物通过悬浮配制和以93mg/kg口服给予kkay小鼠达4天。首先将化合物溶于dmso，然后置于包含7-10%dmso、1%甲基羧基纤维素钠和0.01%tween20的水性悬浮液中。在第5天，将小鼠禁食和在最后一次给药后大约18小时获得血样。通过标准测定方法测量参数。数据为平均值和sem，n=6-12只小鼠。bat分化bat的前体分离自正常或糖尿病小鼠的肩胛间的脂肪垫，和基于petrovicn,shabalinaig,timmonsja,cannonb,nedergaardj.am.j.physiol.endocrinol.metab.295:e287-e296,2008所述的改进，按下文所述进行体外培养，所述文献通过引用结合到本文中。棕色脂肪垫经混合和切碎，在包含0.15%(wt/vol)胶原酶的分离缓冲液中消化45分钟。将细胞悬液通过100μm尼龙滤器过滤和在200×g离心5分钟。将包含前脂肪细胞的沉淀重悬浮于1.2ml/动物的包含10%fbs、10mmhepes、25μg/ml抗坏血酸钠、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem中。将重悬浮的前脂肪细胞分配到6孔板中，在37℃在10%co2的空气气氛下以80%湿度培养。在第一天更换培养基，然而每隔一天更换直到汇合。然后用化合物或化合物盐处理细胞，以测定bat分化。该处理可与增加细胞内环状核苷酸的策略同时、之后或之前发生。bat表型的发生通过直接测量未偶联蛋白1(ucp1)来评价，ucp1是棕色脂肪细胞的标志。在细胞处理后，将生长培养基吸出，用pbs漂洗和用包含1%igepalca-630和蛋白酶抑制剂混合物的khm缓冲液溶解。将溶解产物以8,000×g离心5分钟(4℃)，收集包含细胞溶解产物的上清液和使用bca方法分析总蛋白。在还原条件下在10-20%tris甘氨酸凝胶上运行20μg/泳道的细胞溶解产物，将蛋白质转移至pvdf膜。使用ucp1多克隆第一抗体、hrp缀合的第二抗体进行蛋白质印迹和使用增强的化学发光试剂和成像胶片成像。在经扫描的胶片上使用imagej软件进行密度测定和使用graphpadprism软件进行分析。线粒体膜竞争结合交联测定法光亲和性交联剂通过偶联吡格列酮的羧酸类似物与包含p-叠氮基-苄基的乙胺合成，如amer.j.physiol256:e252-e260中所述。所述交联剂使用改良的iodogen(pierce)程序经无载体碘化和使用开放柱色谱(perkinelmer)纯化。特异性交联定义为受竞争药物的存在阻止的标记。竞争结合测定法在50mmtris,ph8.0中进行。所有的交联反应使用范围为0-25um的8个浓度的竞争剂一式三份进行。各个交联反应管包含20ug的粗线粒体富集的大鼠肝膜、0.1uci的125i-msdc-1101和±竞争药物以及终浓度为1%的dmso。结合测定反应在室温下在暗处进行20分钟，和通过暴露于180,000微焦耳终止。交联后，将膜以20,000×g沉淀5分钟，将沉淀物重悬浮于包含1%bme的laemmli样品缓冲液中，在10-20%tricine凝胶上运行。电泳后，将凝胶真空干燥，和在-80℃暴露于kodakbiomaxms胶片。得到的特异性标记的放射自显影条带的密度使用imagej软件(nih)量化和ic50值通过非线性分析使用graphpadprismtm测定。对式i的化合物进行的各测定的数据在下表2中提供：表2：式i的化合物的测定数据1对于测试的各浓度，该数据作为t/c提供，其中对照化合物是5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮。2t/c数据是试验化合物活性，其相对于溶媒活性归一化。应注意，表2的"-"表示未获得数据。其它实施方案应理解，尽管本发明已结合其详细描述进行了说明，但前文的描述意欲说明而并非限制本发明的范围，本发明的范围由随附的权利要求书的范围来限定。其它方面、优点和改变在随附权利要求书的范围内。当前第1页12当前第1页12