本发明属于有机化学技术领域和药物化学技术领域，具体涉及一种s-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法。
背景技术：
s-3-(4-氨基苯基)哌啶是合成尼拉帕尼(niraparib)重要中间体。尼拉帕尼(niraparib)是美国波士顿生物技术公司tesaro研究的晚期卵巢癌的有效治疗药物，临床研究表明该药是一种口服的选择性parp-1和parp-2抑制剂，是parp基因靶向药物，能有效治疗晚期卵巢癌，于2017年4月上市。因此，研究该中间体有效制备方法具有重要意义。
s-3-(4-氨基苯基)哌啶的制备方法，文献报道(j.med.chem,2009,52(22),7179-7185)以1-碘-4-硝基苯与3-吡啶硼酸为原料，经suzuki反应、还原、拆分得到，产品的对映选择性只有82％,尽管路线短，但产物的光学纯度不能满足药物生产的要求,而且对硝基碘苯价格较贵，反应路线如下：
文献报道(org.processres.dev.2011,15,831-840)以1-溴-4-硝基苯与3-吡啶硼酸为原料，经suzuki反应、还原、保护、手性柱分离达到产品；
文献(cn106432058)以环己戊烯酮为原料经不对称michael加成，然后经beckmann重排、还原得到。这三种方法都存在一定的缺陷。第一种方法的对映选择性只有82％ee，成本高，不满足药物生产的要求；第二种方法采用手性柱分离不适宜工业规模化生产；第三种方法在重排时会产生另一种异构体难以分离纯化。
所以，寻找一种简单、安全、成本低的生产方法具有很大的必要性和重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种方法简单、对映选择性高、成本低的s-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
s-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，是以3-吡啶硼酸(ⅰ)为原料，与对硝基溴苯(ⅱ)经suzuki偶联得到3-(4-硝基苯基)吡啶、3-(4-硝基苯基)吡啶经一次还原、酰化、二次还原、拆分、水解得到s-3-(4-氨基苯基)哌啶，本发明的方法可用下述反应式表示：
s-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，通过下述步骤实现：
1)在溶剂中，催化剂催化下3-吡啶硼酸(ⅰ)与4-溴硝基苯(ⅱ)进行suzuki偶联反应得到3-(4-硝基苯基)吡啶(ⅲ)，反应式为：
2)将3-(4-硝基苯基)吡啶(ⅲ)在铁粉和盐酸存在下在溶剂中，还原反应得到3-(4-氨基苯基)吡啶(ⅳ)，反应式为：
3)将3-(4-氨基苯基)吡啶(ⅳ)与醋酐在溶剂中经酰胺反应得到3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶(ⅴ)，反应式为：
4)3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶(ⅴ)溶于溶剂中，氢气还原反应得到3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(ⅵ)，反应式为：
5)将3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(ⅵ)溶于溶剂，加入l-樟脑磺酸，升温溶解，逐步降温，有白色固体析出，然后过滤，手性拆分得到s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶-l-樟脑磺酸盐，加碱析出得到3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(ⅶ)，反应式为：
6)将s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(ⅶ)溶于溶剂中，加入碱水解反应得到s-3-(4-氨基苯基)哌啶，反应式为：
按上述方案，步骤1)中4-溴硝基苯(ⅱ)与3-吡啶硼酸(ⅰ)的摩尔比为1：1-3，催化剂与3-吡啶硼酸的摩尔比为0.01-1：1碱与3-吡啶硼酸的摩尔比为1-4：1，在20-100℃反应1-10小时生成3-(4-硝基苯基)吡啶；反应完毕，蒸干溶剂，然后经乙醇结晶得到纯品用于下步反应。
按上述方案，步骤1)所用溶剂是乙腈、thf、dmf、丙酮、二氧六环、甲苯和水中一种或他们中一种与水的混合溶剂，溶剂与3-吡啶硼酸的体积重量比为1-30：1，优选为10-25：1。
按上述方案，步骤1)所用催化剂为：pd(pph3)4、pd(pph3)2cl、pd(dppf)cl2·dcm，优选为pd(dppf)cl2·dcm。
按上述方案，步骤1)所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，最优碱为碳酸钾；
按上述方案，步骤1)的反应最佳温度为60-100℃，最佳反应时间是1-3小时；
按上述方案，步骤1)中1-溴-4-硝基苯(ⅱ)与3-吡啶硼酸(ⅰ)的最佳摩尔比为1：1-1.5，催化剂与3-吡啶硼酸(ⅰ)的最佳摩尔比为0.01-0.2：1，碱与3-吡啶硼酸(ⅰ)的最佳摩尔比为3-4：1。
按上述方案，步骤2)所用溶剂为乙腈、thf、dmf、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六环、水，或它们两种溶剂的混合物，优选为乙腈、thf、dmf、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六环中的一种与水按体积比计为2-5：1的混合溶剂；溶剂与3-(4-硝基苯基)吡啶的体积重量比为3-10:1。
按上述方案，步骤2)中还原反应为25℃-100℃反应5-24小时，优选为50-90℃反应5-10小时；
按上述方案，步骤2)中3-(4-硝基苯基)吡啶与铁粉的摩尔比是1：1.05-4；tlc跟踪还原反应完成，将反应液过滤，母液浓缩至干，残留物加入乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用乙酸乙酯重结晶得3-(4-氨基苯基)吡啶。
步骤2)中；盐酸与3-(4-硝基苯基)吡啶的摩尔比是0.05-1.5：1，优选为是0.1-0.8：1，重结晶溶剂乙酸乙酯与3-(4-氨基苯基)吡啶的体积重量比是3-5：1，优选为3-4：1。
按上述方案，步骤3)中反应温度为25℃-100℃，反应时间为5-24小时，优选为25℃-40℃反应5-12小时；3-(4-氨基苯基)吡啶与醋酐的摩尔比为1：1-3，优选为1：1-2；
按上述方案，步骤3)的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯，四氢呋喃、甲基叔丁基醚、醋酸、乙酸乙酯等，3-(4-氨基苯基)吡啶与溶剂的重量体积比为1：2-10，优选为1：5-8；tlc跟踪酰化反应完成，将反应液倒入水中，用溶剂萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物直接用于下步反应。
按上述方案，步骤4)中，所述的氢气还原反应为在溶剂和酸性物质添加剂存在下，氢气压力2-15公斤，二氧化铂催化下，于25℃-100℃氢化反应2-24小时，反应不再吸氢即为反应终点；将反应液按氢化程序排氢，充氮，过滤催化剂，滤液浓缩结晶得到3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶；；
按上述方案，步骤4)中，酸性物质添加剂为浓盐酸、浓硫酸、冰醋酸、磷酸、甲基磺酸、甲基苯磺酸等,添加剂与底物的摩尔比为0.1-3：1；最佳添加剂为冰醋酸，冰醋酸与底物的最佳摩尔比为0.3-0.5：1；
按上述方案，步骤4)所用溶剂与底物的体积重量比为3-10：1；步骤4)中所用溶剂为乙腈、thf、dmf、丙酮、甲醇、乙醇、二氧六环、水，或它们两种溶剂的混合物，最佳溶剂为甲醇，甲醇与底物的最佳体积重量比为4-8：1；
按上述方案，步骤4)最佳反应压力为2-6公斤，最佳反应温度为25-40℃，最佳反应时间为16-24小时。
按上述方案，步骤5)为：将3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶(ⅵ)溶于合适的溶剂，加入l-樟脑磺酸，升温溶解，逐步降温，有白色固体析出，过滤，固体即为s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶-l-樟脑磺酸盐，l-樟脑磺酸与3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶摩尔比为1-2：1，解析碱与樟脑磺酸盐的摩尔比为1-2：1；
按上述方案，步骤5)溶剂为乙腈、thf、dmf、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、水，或它们中一种与水的混合溶剂，最佳溶剂为异丙醇与水的混合溶剂，异丙醇与水的最佳体积比为3：1；溶剂与3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶摩尔比为3-10：1。
按上述方案，步骤5)最佳溶解温度为60-100℃，最佳溶解时间为0.5-1小时。
按上述方案，步骤5)最佳析出温度为10-25℃，结晶时间为3-5小时。
按上述方案，步骤5)3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶与l-樟脑磺酸的最佳摩尔比为1：1-1.2，3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶与溶剂的最佳重量体积比为1：5-8。
按上述方案，步骤5)中解析碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，氨水等；s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶-l-樟脑磺酸盐与碱的最佳摩尔比为1：1-1.2，解析温度为20-30℃。
按上述方案，步骤6)为：水解反应温度为50-100℃，反应3-12小时，冷却析出固体，固体即为s-3-(4-氨基苯基)哌啶，其中碱与s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的摩尔比为1-2：1。
按上述方案，步骤6)中水解溶剂为乙腈、thf、dmf、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、水，或它们中一种与水的混合溶剂，最佳溶剂为乙醇与水的混合溶剂，乙醇与水最佳体积比为2-3：1；溶剂与s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的体积重量比为3-8：1。
按上述方案，步骤6)中最佳反应温度为50-100℃，反应时间为8-10小时。
本发明通过不同的还原方法依次还原不同的官能基，将第一次还原得到的氨基进行保护，利用第二次还原得到的氨基作为手性分子的识别位点，提高了手性拆分试剂的手性识别能力，得到了高光学纯度的产品。
本发明的有益效果：
本发明的方法以1-溴-4-硝基苯(ⅱ)与3-吡啶硼酸(ⅰ)为原料，经suzuki偶联得到3-(4-硝基苯基)吡啶、然后一次还原、酰化、二次还原、拆分、水解，分步反应得到s-3-(4-氨基苯基)哌啶的方法，方法简单、对映选择性高、成本低，具有工业实用价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
s-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，通过下述步骤实现：
1)3-(4-硝基苯基)吡啶的制备
向25ml单口瓶中加入1-溴-4-硝基苯2.3g(0.011mol)，3-吡啶硼酸1.47g(0.012mol)，thf(30ml)、2.0m碳酸钠溶液(16.6ml)和pd(dppf)cl2·dcm，0.167g(0.2mmol),抽真空用氮气换气三次，然后在氮气保护下升温至60℃反应3小时，反应结束后静置分层，水层用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，向残留物中加入乙醇(5ml)，升温回流，冷却析出固体，过滤，干燥得浅黄色固体1.72g(79％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.85(1h,s),8.67(1h,d,j＝4.7hz),8.35(2h,d,j＝8.5hz),7.94(1h,d,j＝8.1hz),7.73(2h,d,j＝8.5hz),7.46(1h,dd,j＝8.1,4.7hz).
2)3-(4-氨基苯基)吡啶的制备
向50ml的三口烧瓶中投入铁粉1.56g(0.03mol)水(2ml)和乙醇(10ml)，加入盐酸(0.5ml)升温至50℃搅拌半小时，然后加入3-(4-硝基苯基)吡啶1.6g(0.008mol)，升温回流5小时，tlc跟踪反应完全，停止反应，过滤，母液浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯(5ml)升温回流至固体溶解，冷却析出固体，过滤，固体干燥得类白色固体1.16g(85％)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.81(1h,s),8.55(1h,d,j＝4.9hz),7.95(2h,d,j＝8.7hz),
6.94(1h,d,j＝8.4hz),6.73(2h,d,j＝8.6hz),6.46(1h,dd,j＝8.0,4.9hz),4.0(2h,s).
3)3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶的制备
向50毫升的三口烧瓶中投入3-(4-氨基苯基)吡啶1g(0.005mol)醋酐(0.5ml)和二氯甲烷(5ml)室温搅拌反应12小时，tlc跟踪反应完成，倒入水中，用保护碳酸钠溶液洗涤至碱性，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到固体1.22(98％)，无须纯化用于下步反应。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.83(1h,s),8.57(1h,d,j＝5.1hz),7.79(1h,d,j＝8.5hz),7.70(2h,d,j＝7.7hz),7.48(2h,d,j＝8.2hz),7.40(1h,dd,j＝8.1,4.8hz),2.02(3h,s).
4)3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向高压釜中加入3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶2.12g(0.01mmol)，甲醇(10ml)、二氧化铂0.25g和盐酸(0.9ml)，抽真空，分别用氮气和氢气换气三次，然后充氢气至3公斤，室温反应24小时至不再吸氢，结束反应，按氢化操作排气和换气，反应液过滤，滤液中加入乙酸乙酯(10ml)，加入饱和碳酸钠溶液洗涤至碱性，水层用乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得白色固体1.97g(90％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:8.0(1h,s),7.60(2h,d,j＝7.7hz),7.48(2h,d,j＝8.2hz),2.9-3.15(2h,m),2.73-2.78(3h,m),1.99-1.91(2h,m),1.45-1.55(2h,m),2.02(3h,s).2.0(1h,m).
5)s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升单口烧瓶中加入3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mmol)，甲醇(15ml)、l-樟脑磺酸2.46g(0.0105mmol)、水(4ml)，升温溶解半小时，缓慢降温至25℃，有白色固体析出，过滤，干燥得白色固体1.94g(42％)，将得到的白色固体溶于水中，加入碳酸钾溶液，搅拌析出固体，过滤，干燥得白色固体0.83g(38％，光学含量分析：ee94.5％)。
光学含量的分析：
手性柱:ad-h
流速：1ml/min
流动相：正己烷：异丙醇：dea＝97：3：0.1
检测波长：254nm
柱温：30℃
6)s-3-(4-氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升的单口烧瓶中加入s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mol)、乙醇(5ml)、水(2ml)、氢氧化钠0.5g(0.0125mol)，搅拌溶解，升温回流，tlc跟踪至原料点消失，冷却至室温析出固体，过滤，干燥得白色固体1.52g(81.6％)；母液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得固体0.12g(6.4％)，两次共的白色固体1.64g(88％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm:6.88(2h,d,j＝7.7hz),6.48(2h,d,j＝8.2hz),4.0(2h,s),2.9-3.15(2h,m),2.73-2.78(3h,m),1.99-1.91(3h,m),1.45-1.55(2h,m).
实施例2：
s-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，通过下述步骤实现：
1)3-(4-硝基苯基)吡啶的制备
向25ml单口瓶中加入1-溴-4-硝基苯2.3g(0.011mol)，3-吡啶硼酸1.47g(0.012mol)，thf(30ml)、2.0m碳酸钠溶液(16.6ml)和0.38gpd(pph3)4(0.33mmol)，抽真空用氮气换气三次，然后在氮气保护下升温至60℃反应3小时，反应结束后静置分层，水层用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，向残留物中加入乙醇(5ml)，升温回流，冷却析出固体，过虑，干燥得浅黄色固体1.57g(72％)。
2)3-(4-氨基苯基)吡啶的制备
向50ml的三口烧瓶中投入铁粉1.56g(0.03mol)水(2ml)和甲醇(10ml)，加入盐酸(0.5ml)升温至50℃搅拌半小时，然后加入3-(4-硝基苯基)吡啶1.6g(0.008mol)，升温回流5小时，tlc跟踪反应完全，停止反应，过滤，母液浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯(5ml)升温回流至固体溶解，冷却析出固体，过滤，固体干燥得类白色固体1.10g(82％)
3)3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶的制备
向50毫升的三口烧瓶中投入3-(4-氨基苯基)吡啶1g(0.005mol)醋酐(0.5ml)和乙酸乙酯(5ml)室温搅拌反应12小时，tlc跟踪反应完成，倒入水中，用保护碳酸钠溶液洗涤至碱性，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到固体1.12(90％)，无须纯化用于下步反应。
4)3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向高压釜中加入3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶2.12g(0.01mmol)，甲醇(10ml)、二氧化铂0.25g和磷酸(0.7ml,85％)，抽真空，分别用氮气和氢气换气三次，然后充氢气至3公斤，室温反应至不再吸氢，结束反应，按氢化操作排气和换气，反应液过滤，滤液中加入乙酸乙酯(10ml)，加入饱和碳酸钠溶液洗涤至碱性，水层用乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得白色固体1.93g(88％)。
5)s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升单口烧瓶中加入3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mmol)，乙醇(10ml)、l-樟脑磺酸2.46g(0.0105mmol)、水(4ml)，升温溶解半小时，缓慢降温至25℃，有白色固体析出，过滤，干燥得白色固体2.08g(45％)，将得到的白色固体溶于水中，加入碳酸钾溶液，搅拌析出固体，过滤，干燥得白色固体1.05g(40％，光学含量分析：ee91.5％)。
6)s-3-(4-氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升的单口烧瓶中加入s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mol)、甲醇(5ml)、水(2ml)、氢氧化钠0.5g(0.0125mol)，搅拌溶解，升温回流，tlc跟踪至原料点消失，冷却至室温析出固体，过滤，干燥得白色固体1.46g；母液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得固体0.08g()，两次共得白色固体1.54g(83％)。
实施例3：
s-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，通过下述步骤实现：
1)3-(4-硝基苯基)吡啶的制备
向25ml单口瓶中加入1-溴-4-硝基苯2.3g(0.011mol)，3-吡啶硼酸1.47g(0.012mol)，二氧六环(30ml)、2.0m碳酸钠溶液(16.6ml)和pd(dppf)cl·dcm，0.167g(0.2mmol),抽真空用氮气换气三次，然后在氮气保护下升温至60℃反应3小时，反应结束后静置分层，水层用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，向残留物中加入乙醇(5ml)，升温回流，冷却析出固体，过虑，干燥得浅黄色固体1.81g(83％)。
2)3-(4-氨基苯基)吡啶的制备
向50ml的三口烧瓶中投入铁粉1.56g(0.03mol)水(2ml)和thf(10ml)，加入盐酸(0.5ml)升温至50℃搅拌半小时，然后加入3-(4-硝基苯基)吡啶1.6g(0.008mol)，升温回流5小时，tlc跟踪反应完全，停止反应，过滤，母液浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯(5ml)升温回流至固体溶解，冷却析出固体，过滤，固体干燥得类白色固体1.00g(75％)
3)3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶的制备
向50毫升的三口烧瓶中投入3-(4-氨基苯基)吡啶1g(0.005mol)醋酐(0.5ml)和thf(5ml)室温搅拌反应12小时，tlc跟踪反应完成，倒入水中，用保护碳酸钠溶液洗涤至碱性，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到固体0.93(75％)，无须纯化用于下步反应。
4)3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向高压釜中加入3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶2.12g(0.01mmol)，甲醇(10ml)、二氧化铂0.25g和硫酸(0.56ml)，抽真空，分别用氮气和氢气换气三次，然后充氢气至3公斤，室温反应至不再吸氢，结束反应，按氢化操作排气和换气，反应液过滤，滤液中加入乙酸乙酯(10ml)，加入饱和碳酸钠溶液洗涤至碱性，水层用乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得白色固体1.86g(85％)。
5)s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升单口烧瓶中加入3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mmol)，异丙醇(10ml)、l-樟脑磺酸2.46g(0.0105mmol)、水(4ml)，升温溶解半小时，缓慢降温至25℃，有白色固体析出，过滤，干燥得白色固体2.00g(43％)，将得到的白色固体溶于按上配比的溶剂(14ml)中升温回流溶解，缓慢降温至25℃，有白色固体生成，过滤，干燥；将重结晶的固体溶于水(6ml)中，加入碳酸钾溶液，搅拌析出固体，过滤，干燥得白色固体1.05g(40％，光学含量分析：ee99.1％)。
6)s-3-(4-氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升的单口烧瓶中加入s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mol)、乙醇(5ml)、水(2ml)、氢氧化钾0.7g(0.0125mol)，搅拌溶解，升温回流，tlc跟踪至原料点消失，冷却至室温析出固体，过滤，干燥得白色固体1.46g；母液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得固体0.08g()，两次共得白色固体1.58g(85％)。
实施例4：
s-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，通过下述步骤实现：
1)3-(4-硝基苯基)吡啶的制备
向25ml单口瓶中加入1-溴-4-硝基苯2.3g(0.011mol)，3-吡啶硼酸1.47g(0.012mol)，二氧六环(30ml)、2.0m醋酸钠溶液(16.6ml)和pd(dppf)cl2dcm，0.167g(0.2mmol),抽真空用氮气换气三次，然后在氮气保护下升温至60℃反应3小时，反应结束后静置分层，水层用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，向残留物中加入乙醇(5ml)，升温回流，冷却析出固体，过虑，干燥得浅黄色固体1.55g(83％)。
2)3-(4-氨基苯基)吡啶的制备
向50ml的三口烧瓶中投入铁粉1.56g(0.03mol)水(2ml)和二氧六环(10ml)，加入盐酸(0.5ml)升温至50℃搅拌半小时，然后加入3-(4-硝基苯基)吡啶1.6g(0.008mol)，升温回流5小时，tlc跟踪反应完全，停止反应，过滤，母液浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯(5ml)升温回流至固体溶解，冷却析出固体，过滤，固体干燥得类白色固体0.93g(70％)
3)3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶的制备
向50毫升的三口烧瓶中投入3-(4-氨基苯基)吡啶1g(0.006mol)醋酐(0.5ml)和甲苯(5ml)室温搅拌反应12小时，tlc跟踪反应完成，倒入水中，用保护碳酸钠溶液洗涤至碱性，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到固体0.97(78％)，无须纯化用于下步反应。
4)3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向高压釜中加入3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶2.12g(0.01mmol)，甲醇(10ml)、二氧化铂0.25g和冰醋酸(0.6ml)，抽真空，分别用氮气和氢气换气三次，然后充氢气至3公斤，室温反应至不再吸氢，结束反应，按氢化操作排气和换气，反应液过滤，滤液中加入乙酸乙酯(10ml)，加入饱和碳酸钠溶液洗涤至碱性，水层用乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得白色固体2.08g(95％)。
5)s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升单口烧瓶中加入3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mmol)，异丙醇(15ml)、l-樟脑磺酸2.46g(0.0105mmol)、水(5ml)，升温溶解半小时，缓慢降温至25℃，有白色固体析出，过滤，干燥得白色固体1.91g(41％)，将得到的白色固体溶于按上配比的溶剂(20ml)中升温回流溶解，缓慢降温至25℃，有白色固体生成，过滤，干燥；将重结晶的固体溶于水(6ml)中，加入碳酸钾溶液，搅拌析出固体，过滤，干燥得白色固体1.05g(40％，光学含量分析：ee99.7％)。
6)s-3-(4-氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升的单口烧瓶中加入s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mol)、乙醇(5ml)、水(2ml)、氢氧化钠0.7g(0.0175mol)，搅拌溶解，升温回流，tlc跟踪至原料点消失，冷却至室温析出固体，过滤，干燥得白色固体1.66g；母液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得固体0.08g，两次共得白色固体174g(93.6％)。
实施例5：
s-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，通过下述步骤实现：
1)3-(4-硝基苯基)吡啶的制备
向25ml单口瓶中加入1-溴-4-硝基苯2.3g(0.011mol)，3-吡啶硼酸1.47g(0.012mol)，二氧六环(30ml)、2.0m碳酸钠溶液(16.6ml)和pd(pph3)2cl20.14g(0.2mmol),抽真空用氮气换气三次，然后在氮气保护下升温至60℃反应3小时，反应结束后静置分层，水层用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，向残留物中加入乙醇(5ml)，升温回流，冷却析出固体，过虑，干燥得浅黄色固体1.42g(65％)。
2)3-(4-氨基苯基)吡啶的制备
向50ml的三口烧瓶中投入铁粉2.24g(0.03mol)水(2ml)和乙醇(10ml)，加入盐酸(0.5ml)升温至50℃搅拌半小时，然后加入3-(4-硝基苯基)吡啶1.6g(0.008mol)，升温回流5小时，tlc跟踪反应完全，停止反应，过滤，母液浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯(5ml)升温回流至固体溶解，冷却析出固体，过滤，固体干燥得类白色固体1.18g(89％)
3)3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶的制备
向50毫升的三口烧瓶中投入3-(4-氨基苯基)吡啶1g(0.006mol)醋酐(0.5ml)和甲基叔丁基醚(5ml)室温搅拌反应12小时，tlc跟踪反应完成，倒入水中，用保护碳酸钠溶液洗涤至碱性，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到固体0.93g(75％)，无须纯化用于下步反应。
4)3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向高压釜中加入3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶2.12g(0.01mmol)，甲醇(10ml)、二氧化铂0.25g和冰醋酸(0.6ml)，抽真空，分别用氮气和氢气换气三次，然后充氢气至3公斤，40℃反应18小时至不再吸氢，结束反应，按氢化操作排气和换气，反应液过滤，滤液中加入乙酸乙酯(10ml)，加入饱和碳酸钠溶液洗涤至碱性，水层用乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得白色固体2.10g(96％)。
5)s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升单口烧瓶中加入3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mmol)，异丙醇(15ml)、l-樟脑磺酸2.46g(0.0105mmol)、水(5ml)，升温溶解半小时，缓慢降温至15℃，有白色固体析出，过滤，干燥得白色固体2.10g(45％)，将得到的白色固体溶于按上配比的溶剂(20ml)中升温回流溶解，缓慢降温至15℃，有白色固体生成，过滤，干燥；将重结晶的固体溶于水(6ml)中，加入碳酸钾溶液，搅拌析出固体，过滤，干燥得白色固体1.05g(40％，光学含量分析：ee99.0％)。
6)s-3-(4-氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升的单口烧瓶中加入s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mol)、乙醇(8ml)、水(2ml)、氢氧化钠0.7g(0.0175mol)，搅拌溶解，升温回流，tlc跟踪至原料点消失，冷却至室温析出固体，过滤，干燥得白色固体1.56g；母液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得固体0.08g，两次共得白色固体1.58g(88.2％)。
实施例6：
s-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法，通过下述步骤实现：
1)3-(4-硝基苯基)吡啶的制备
向25ml单口瓶中加入1-溴-4-硝基苯2.3g(0.011mol)，3-吡啶硼酸1.47g(0.012mol)，二氧六环(30ml)、2.0m碳酸钠溶液(16.6ml)和pd(dppf)cl2dcm0.167g(0.2mmol),抽真空用氮气换气三次，然后在氮气保护下升温至80℃反应3小时，反应结束后静置分层，水层用乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，向残留物中加入乙醇(5ml)，升温回流，冷却析出固体，过虑，干燥得浅黄色固体1.86g(85％)。
2)3-(4-氨基苯基)吡啶的制备
向50ml的三口烧瓶中投入铁粉1.12g(0.02mol)水(2ml)和乙醇(10ml)，加入盐酸(0.5ml)升温至50℃搅拌半小时，然后加入3-(4-硝基苯基)吡啶1.6g(0.008mol)，升温回流5小时，tlc跟踪反应完全，停止反应，过滤，母液浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯(5ml)升温回流至固体溶解，冷却析出固体，过滤，固体干燥得类白色固体0.86g(65％)
3)3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶的制备
向50毫升的三口烧瓶中投入3-(4-氨基苯基)吡啶1g(0.006mol)醋酐(0.8ml)和dcm(5ml)室温搅拌反应12小时，tlc跟踪反应完成，倒入水中，用保护碳酸钠溶液洗涤至碱性，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到固体1.18g(95％)，无须纯化用于下步反应。
4)3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向高压釜中加入3-(4-乙酰氨基苯基)吡啶2.12g(0.01mmol)，甲醇(10ml)、二氧化铂0.25g和冰醋酸(0.6ml)，抽真空，分别用氮气和氢气换气三次，然后充氢气至4公斤，40℃反应16小时至不再吸氢，结束反应，按氢化操作排气和换气，反应液过滤，滤液中加入乙酸乙酯(10ml)，加入饱和碳酸钠溶液洗涤至碱性，水层用乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干得白色固体2.11g(96.5％)。
5)s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升单口烧瓶中加入3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mmol)，异丙醇(15ml)、l-樟脑磺酸2.46g(0.0105mmol)、水(3ml)，升温溶解半小时，缓慢降温至15℃，有白色固体析出，过滤，干燥得白色固体2.19g(47％)，将得到的白色固体溶于按上配比的溶剂(20ml)中升温回流溶解，缓慢降温至15℃，有白色固体生成，过滤，干燥；将重结晶的固体溶于水(6ml)中，加入碳酸钾溶液，搅拌析出固体，过滤，干燥得白色固体1.105g(42％，光学含量分析：ee97.8％)。
6)s-3-(4-氨基苯基)哌啶的制备
向50毫升的单口烧瓶中加入s-3-(4-乙酰氨基苯基)哌啶2.18g(0.01mol)、二氧六环(8ml)、水(2ml)、氢氧化钠0.7g(0.0175mol)，搅拌溶解，升温回流，tlc跟踪至原料点消失，冷却至室温析出固体，过滤，干燥得白色固体1.36g；母液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得固体0.08g，两次共得白色固体1.58g(80.4％)。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引为参考，就如同每一篇文献被单独引用为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的精神和范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。