本发明属于一种原料药物的制备方法，具体涉及一种芹菜素的制备方法。
背景技术：
：芹菜素，英文名apigenin，ap，又名芹黄素，有“植物雌激素”之称，属于黄酮类化合物。芹菜素化学名称为4’，5，7-三羟基黄酮，其中，4’，5，7位置的三个羟基与之间的双键决定了其生物活性。芹菜素的分子式为c15h10o5，分子量为270，cas号为520-36-5，纯品为浅黄色或淡绿色，几乎不溶于水，易溶于乙醇、二甲基亚矾，溶于碱溶液。芹菜素的结构式如下式所示。芹菜素广泛存在于水果、豆类、蔬菜、茶叶中，另外还存在于多种中草药中，如地钱、西藏雪莲花等，其中以在芹菜中的含量最高。芹菜素以其抗癌、抗炎、抗菌、抗衰老、抗氧化、防治心血管疾病等诸多药理功效引起越来越多的注意，国内外许多科研机构都在开展与芹菜素相关的工作。因芹菜素在天然植物中的含量稀少、提取率较低，因此限制了芹菜素的发展和应用。合成法尤其是半合成法成为了制备芹菜素的主要方法。芹菜素可由芹菜甙酸化脱糖制得，而芹菜甙在自然界天然植物中含量也较少。由于柚皮甙广泛存在于自然界植物中，且含量较高，以柚皮甙为原料进行半合成是目前制备芹菜素最主要的方法；该方法在制备过程中使用大量吡啶作为反应溶剂，单质碘作为氧化剂。但由于单质碘的价格较高且不易回收，而吡啶气味重、对环境不友好，故近年来很多芹菜素生产厂家纷纷被迫关停，导致市场上芹菜素货源紧张，一直供不应求。而且芹菜素无论是作为药品原料还是化妆品原料使用，其内吡啶残留量控制极其严格，甚至要求不得检出吡啶，但以现有的工艺方法生产，很难达到上述要求。因此，急需寻求一种新的芹菜素的制备方法，能够工业化生产，且环境友好，产品质量合格。技术实现要素：本发明的目的在于解决现有技术制备芹菜素成本较高、生产环境不友好、产品质量不合格，不适合大规模工业化生产的问题，而提供一种芹菜素的制备方法。本发明的发明构思是：选用根皮素作为起始原料，经过催化脱氢、催化闭环两步反应得到芹菜素粗品，再经过纯化精制得到质量合格的芹菜素精品；合成线路如下：其中，根皮素的化学名称为三羟苯酚丙酮2，4，6-三羟基-3-(4-羟基苯基)苯丙酮，分子式是c15h14o5，分子量为274，cas号为60-82-2，是一种新型天然皮肤美白剂，可应用于面膜、护肤膏霜、乳液和精华素中。根皮素主要分布于苹果、梨等多汁水果的果皮及根皮中，可通过分离纯化上述原料得到根皮甙，再经过水解或酶解去掉糖基得到；其原料来源简单，成本低，供应丰富。根皮素在反应溶剂、催化剂三苯基硅氧铝氧化物的存在下，通过脱氢氧化反应得到中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮；查尔酮中间体再经过酸性阳离子树脂催化环合反应得到芹菜素粗品；所得到的芹菜素粗品再经过纯化便可得到含量98％以上的芹菜素纯品。为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案是：一种芹菜素的制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：步骤1)制备中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮将根皮素全部溶解在有机溶剂中，加入催化量的三苯基硅氧铝氧化物，升温并向反应容器中通入氮气，保持压力和温度恒定，开始进行反应，液相监控根皮素含量低于1％时，停止反应；降温后进行第一次过滤，收集滤液并回收溶剂至干，得固体；向所述固体中加水将其打散，滴加氢氧化钠溶液至所述固体不再溶解，随后进行第二次过滤，收集滤液，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为6～7，析出淡黄色固体后，进行第三次过滤，收集滤饼，水洗至中性、干燥得中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮；步骤2)制备芹菜素粗品将步骤1)制得的中间体溶解在冰乙酸中，加入催化量的酸性阳离子树脂，升温进行反应，液相监控中间体含量低于1％时，停止反应，回收溶剂至干，然后加入乙醇，回流，趁热进行过滤，并收集滤饼，得芹菜素粗品，该芹菜素粗品为芹菜素与阳离子树脂的混合物；步骤3)制备芹菜素精品将步骤2)制得的芹菜素粗品溶解在氢氧化钠溶液中，进行第一次过滤，收集滤液，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为3～4，析出淡黄色固体后，进行第二次过滤，收集滤饼，将滤饼水洗至中性后用乙醇淋洗，干燥得芹菜素精品。进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、无水乙醚、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮或乙酸乙酯。进一步地，步骤1)中，所述根皮素采用质量含量大于95％的根皮素；所述有机溶剂的用量为根皮素质量的5～15倍；所述有机溶剂优选四氢呋喃、丙酮、丁酮或乙酸乙酯；所述三苯基硅氧铝氧化物的用量为根皮素质量的1％～5％；反应温度为40℃～100℃；反应压力为0.5mpa～1.5mpa；所述氢氧化钠溶液的质量浓度为50％。进一步地，步骤1)中，第一次过滤后，收集滤饼回收套用，滤饼为三苯基硅氧铝氧化物；收集滤液，并将滤液减压脱溶，加水、升温至40℃～50℃、搅拌1小时、离心、水洗至溶液无色，得所述固体。进一步地，步骤2)中，所述冰乙酸的用量为所述中间体质量的5～15倍；所述酸性阳离子树脂的用量为所述中间体质量的0.01～0.1倍；反应温度为80℃～115℃；所述乙醇的质量浓度为50％～80％，用量为所述中间体质量的3～5倍。进一步地，步骤3)中，所述氢氧化钠溶液的质量浓度为5％，其用量为所述芹菜素粗品质量的5～10倍。进一步地，步骤3)中，第一次过滤后，收集滤饼回收套用，所述滤饼为阳离子树脂。进一步地，步骤1)中，所述有机溶剂的用量为根皮素质量的5.8～7.6倍；反应温度为60℃～90℃；反应压力为0.6mpa～1.3mpa。本发明的优点是：本发明起始原料供应丰富，成本较低，且工艺路线简单，对环境友好无污染，产品质量满足市场要求，且在生产过程中能及时回收可再利用资源，节约成本，经济性较好，适合工业化生产。具体实施方式首先，结合具体实施例对本发明制备方法中，中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮的制备进行如下描述：实施例1在洁净干燥的1000l高压釜中，将79.2kg质量含量大于95％的根皮素溶解在500kg四氢呋喃中，然后加入1.4kg三苯基硅氧铝氧化物。开始升温并通入氮气，使高压釜内温度控制在60℃左右，压力为0.6mpa，反应计时开始，液相中控反应终点(监控根皮素含量低于1％时，停止反应)，约12小时后，反应结束；开循环水冷却降温，待降至室温后，使用板框进行过滤，收集滤饼(该滤饼为催化剂三苯基硅氧铝氧化物)回收套用，收集滤液，并将滤液减压脱溶，再加300kg水，升温至40℃～50℃、搅拌1小时、离心、水洗至溶液无色，得固体；向固体中加入300kg水将其打散，然后滴加20kg质量浓度为50％的氢氧化钠溶液至固体不再溶解，使用板框再次进行过滤，收集滤液，开冷盐水降温，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为6～7，析出淡黄色固体后，离心进行过滤，收集滤饼，水洗至中性、干燥得64.9kg中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮，纯度98％以上。实施例2在洁净干燥的1000l高压釜中，将79.2kg质量含量大于95％的根皮素溶解在600kg丙酮中，然后加入1.8kg三苯基硅氧铝氧化物。开始升温并通入氮气，使高压釜内温度控制在80℃左右，压力为0.8mpa，反应计时开始，液相中控反应终点(监控根皮素含量低于1％时，停止反应)，约10小时后，反应结束；开循环水冷却降温，待降至室温后，使用板框进行过滤，收集滤饼(该滤饼为催化剂三苯基硅氧铝氧化物)回收套用；收集滤液，并将滤液减压脱溶，再加300kg水，升温至40℃～50℃、搅拌1小时、离心、水洗至溶液无色，得固体；向固体中加入300kg水将其打散，然后滴加18kg质量浓度为50％的氢氧化钠溶液至固体不再溶解，使用板框再次进行过滤，收集滤液后，开冷盐水降温，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为6～7，析出淡黄色固体后，离心进行过滤，收集滤饼，水洗至中性、干燥得63.5kg中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮，纯度98％以上。实施例3在洁净干燥的1000l高压釜中，将79.2kg质量含量大于95％的根皮素溶解在500kg四氢呋喃中，然后加入1.5kg三苯基硅氧铝氧化物。开始升温并通入氮气，使高压釜内温度控制在70℃左右，压力为1.0mpa，反应计时开始，液相中控反应终点(监控根皮素含量低于1％时，停止反应)，约8小时后，反应结束；开循环水冷却降温，待降至室温后，使用板框进行过滤，收集滤饼(该滤饼为催化剂三苯基硅氧铝氧化物)回收套用；收集滤液，并将滤液减压脱溶，再加300kg水，升温至40℃～50℃、搅拌1小时、离心、水洗至溶液无色，得固体；向固体中加入300kg水将其打散，然后滴加23kg质量浓度为50％的氢氧化钠溶液至固体不再溶解，使用板框再次进行过滤，收集滤液，开冷盐水降温，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为6～7，析出淡黄色固体后，离心进行过滤，收集滤饼，水洗至中性、干燥得65.7kg中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮，纯度98％以上。实施例4在洁净干燥的1000l高压釜中，将79.2kg质量含量大于95％的根皮素溶解在396kg丙酮中，然后加入0.80kg三苯基硅氧铝氧化物。开始升温并通入氮气，使高压釜内温度控制在40℃左右，压力为0.5mpa，反应计时开始，液相中控反应终点(监控根皮素含量低于1％时，停止反应)，约14小时后，反应结束；开循环水冷却降温，待降至室温后，使用板框进行过滤，收集滤饼(该滤饼为催化剂三苯基硅氧铝氧化物)回收套用；收集滤液，并将滤液减压脱溶，再加300kg水，升温至40℃～50℃、搅拌1小时、离心、水洗至溶液无色，得固体；向固体中加入300kg水将其打散，然后滴加21kg质量浓度为50％的氢氧化钠溶液至固体不再溶解，使用板框再次进行过滤，收集滤液，开冷盐水降温，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为6～7，析出淡黄色固体后，离心进行过滤，收集滤饼，水洗至中性、干燥得64.5kg中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮，纯度98％以上。实施例5在洁净干燥的1000l高压釜中，将65kg质量含量大于95％的根皮素溶解在700kg乙酸乙酯中，然后加入2.9kg三苯基硅氧铝氧化物。开始升温并通入氮气，使高压釜内温度控制在60℃左右，压力为0.6mpa，反应计时开始，液相中控反应终点(监控根皮素含量低于1％时，停止反应)，约12小时后，反应结束；开循环水冷却降温，待降至室温后，使用板框进行过滤，收集滤饼(该滤饼为催化剂三苯基硅氧铝氧化物)回收套用；收集滤液，并将滤液减压脱溶，再加250kg水，升温至40℃～50℃、搅拌1小时、离心、水洗至溶液无色，得固体；向固体中加入250kg水将其打散，然后滴加16kg质量浓度为50％的氢氧化钠溶液至固体不再溶解，使用板框再次进行过滤，收集滤液，开冷盐水降温，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为6～7，析出淡黄色固体后，离心进行过滤，收集滤饼，水洗至中性、干燥得49.4kg中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮，纯度98％以上。实施例6在洁净干燥的1000l高压釜中，将65kg质量含量大于95％的根皮素溶解在975kg丁酮中，然后加入3.2kg三苯基硅氧铝氧化物。开始升温并通入氮气，使高压釜内温度控制在100℃左右，压力为1.5mpa，反应计时开始，液相中控反应终点(监控根皮素含量低于1％时，停止反应)，约8小时后，反应结束；开循环水冷却降温，待降至室温后，使用板框进行过滤，收集滤饼(该滤饼为催化剂三苯基硅氧铝氧化物)回收套用；收集滤液，并将滤液减压脱溶，再加250kg水，升温至40℃～50℃、搅拌1小时、离心、水洗至溶液无色，得固体；向固体中加入250kg水将其打散，然后滴加18kg质量浓度为50％的氢氧化钠溶液至固体不再溶解，使用板框再次进行过滤，收集滤液，开冷盐水降温，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为6～7，析出淡黄色固体后，离心进行过滤，收集滤饼，水洗至中性、干燥得49.0kg中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮，纯度98％以上。实施例7在洁净干燥的1000l高压釜中，将65kg质量含量大于95％的根皮素溶解在380kg乙酸乙酯中，然后加入1.5kg三苯基硅氧铝氧化物。开始升温并通入氮气，使高压釜内温度控制在90℃左右，压力为1.3mpa，反应计时开始，液相中控反应终点(监控根皮素含量低于1％时，停止反应)，约6小时后，反应结束；开循环水冷却降温，待降至室温后，使用板框进行过滤，收集滤饼(该滤饼为催化剂三苯基硅氧铝氧化物)回收套用；收集滤液，并将滤液减压脱溶，再加250kg水，升温至40℃～50℃、搅拌1小时、离心、水洗至溶液无色，得固体；向固体中加入250kg水将其打散，然后滴加20kg质量浓度为50％的氢氧化钠溶液至固体不再溶解，使用板框再次进行过滤，收集滤液，开冷盐水降温，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为6～7，析出淡黄色固体后，离心进行过滤，收集滤饼，水洗至中性、干燥得50.3kg中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮，纯度98％以上。上述质量含量大于95％的起始原料根皮素可通过以下方法制得：将质量含量为98％根皮甙60kg投入到2000l搪瓷罐中，加入800kg水，6kg浓盐酸，升温回流，约3小时反应完成，开冷却水降至室温，离心，水洗至中性，干燥便可制得含量在95％以上根皮素。当然，小范围进行试验时，上述质量含量大于95％的起始原料根皮素也可通过市场购买获得。其次，结合具体实施例对本发明中由中间体(e)-4-羟基-2'，4'，6'-三羟基查尔酮制备芹菜素精品的工艺进行如下描述：实施例8在1000l的搪瓷反应罐中，将100kg的(e)-4-羟基-2',4',6'-三羟基查尔酮溶解在650kg的冰乙酸中，然后加入2kg的酸性阳离子树脂，升温至80℃开始反应，液相中控反应终点(监控中间体含量低于1％时，停止反应)，约4小时后，反应结束；减压回收溶剂至干，然后加入300kg质量浓度为60％的乙醇，加热回流半小时，趁热离心进行过滤，收集滤饼，得芹菜素粗品，即芹菜素和阳离子树脂的混合物；将所得芹菜素粗品直接投入搪瓷罐中，加入800kg质量浓度为5％的氢氧化钠溶液，搅拌半小时，离心进行过滤，收集滤饼(该滤饼为阳离子树脂)处理后回收套用，收集滤液，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为3～4，析出淡黄色固体后，再次进行过滤，收集滤饼，将滤饼水洗至中性后再用20kg的乙醇淋洗，干燥得87.5kg淡黄色固体即芹菜素精品，含量98％以上，收率大于85％。实施例9在1000l的搪瓷反应罐中，将100kg的(e)-4-羟基-2',4',6'-三羟基查尔酮溶解在800kg的冰乙酸中，然后加入4kg的酸性阳离子树脂，升温至90℃开始反应，液相中控反应终点(监控中间体含量低于1％时，停止反应)，3小时后，反应结束；减压回收溶剂至干，然后加入360kg质量浓度为80％的乙醇，加热回流半小时，趁热离心进行过滤，收集滤饼，得芹菜素粗品，即芹菜素和阳离子树脂的混合物；将所得芹菜素粗品直接投入搪瓷罐中，加入900kg质量浓度为5％的氢氧化钠溶液，搅拌半小时，离心进行过滤，收集滤饼(该滤饼为阳离子树脂)处理后回收套用；收集滤液，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为3～4，析出淡黄色固体后，再次进行过滤，收集滤饼，将滤饼水洗至中性后再用20kg的乙醇淋洗，干燥得82.3kg淡黄色固体即芹菜素精品，含量98％以上。实施例10在1000l的搪瓷反应罐中，将100kg的(e)-4-羟基-2',4',6'-三羟基查尔酮溶解在600kg的冰乙酸中，然后加入7kg的酸性阳离子树脂，升温至110℃开始反应，液相中控反应终点(监控中间体含量低于1％时，停止反应)，3小时后，反应结束；减压回收溶剂至干，然后加入440kg质量浓度为60％的乙醇，加热回流半小时，趁热离心进行过滤，收集滤饼，得芹菜素粗品，即芹菜素和阳离子树脂的混合物；将所得芹菜素粗品直接投入搪瓷罐中，加入600kg质量浓度为5％的氢氧化钠溶液，搅拌半小时，离心进行过滤，收集滤饼(该滤饼为阳离子树脂)处理后回收套用；收集滤液，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为3～4，析出淡黄色固体后，再次进行过滤，收集滤饼，将滤饼水洗至中性后再用20kg的乙醇淋洗，干燥得83.2kg淡黄色固体即芹菜素精品，含量98％以上。实施例11在1000l的搪瓷反应罐中，将100kg的(e)-4-羟基-2',4',6'-三羟基查尔酮溶解在500kg的冰乙酸中，然后加入1kg的酸性阳离子树脂，升温至100℃开始反应，液相中控反应终点(监控中间体含量低于1％时，停止反应)，3小时后，反应结束；减压回收溶剂至干，然后加入400kg质量浓度为50％的乙醇，加热回流半小时，趁热离心进行过滤，收集滤饼，得芹菜素粗品，即芹菜素和阳离子树脂的混合物；将所得芹菜素粗品直接投入搪瓷罐中，加入500kg质量浓度为5％的氢氧化钠溶液，搅拌半小时，离心进行过滤，收集滤饼(该滤饼为阳离子树脂)处理后回收套用；收集滤液，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为3～4，析出淡黄色固体后，再次进行过滤，收集滤饼，将滤饼水洗至中性后再用20kg的乙醇淋洗，干燥得83.7kg淡黄色固体即芹菜素精品，含量98％以上。实施例12在1000l的搪瓷反应罐中，将100kg的(e)-4-羟基-2',4',6'-三羟基查尔酮溶解在1500kg的冰乙酸中，然后加入10kg的酸性阳离子树脂，升温至115℃开始反应，液相中控反应终点(监控中间体含量低于1％时，停止反应)，3小时后，反应结束；减压回收溶剂至干，然后加入500kg质量浓度为70％的乙醇，加热回流半小时，趁热离心进行过滤，收集滤饼，得芹菜素粗品，即芹菜素和阳离子树脂的混合物；将所得芹菜素粗品直接投入搪瓷罐中，加入1000kg质量浓度为5％的氢氧化钠溶液，搅拌半小时，离心进行过滤，收集滤饼(该滤饼为阳离子树脂)处理后回收套用；收集滤液，并向滤液中缓慢加入浓盐酸至ph为3～4，析出淡黄色固体后，再次进行过滤，收集滤饼，将滤饼水洗至中性后再用20kg的乙醇淋洗，干燥得82.5kg淡黄色固体即芹菜素精品，含量98％以上。在上述实施例中，液相检测条件如下表：仪器岛津cto-15c色谱柱lunac18，4.6mm×250mm，5μm流动相1％磷酸溶液：甲醇＝35:65(v:v)流速1.0ml/min柱温25℃检测波长350nm以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明公开的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12