本发明属于香草素受体拮抗剂
技术领域：
，具体涉及一种n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法。
背景技术：
：香草素是一类天然及合成的化合物，其特征为有香草基（4-羟基-3-甲氧基苄基）或功能上等价的基团存在。通过这类化合物来调节其功能的香草素受体（vr-1）已被广泛的研究。香草素受体是瞬时型感受器电位（trp）超家族的成员。该超家族的成员是非电压激活阳离子通道蛋白，它们在感觉生理至血管舒张和男性生殖的过程中起重要作用。中国专利文献cn102137851a公开了一种作为香草素受体拮抗剂的新化合物，其通式如下：。(r)-n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺则是制备上述通式化合物的重要原料，其结构式如下：。通过实验发现，该化合物的溶解性极差，其游离态在常规溶剂中极其难溶，仅仅在dmf、dmso、nmp等溶解力很强的溶剂中有很少的溶解。这给化合物的后处理，纯化，特别是拆分带来了极大的挑战。另外，上述化合物的异构体(s)-n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺也被提及作为该类化合物的关键母核，参见wo2010010934a1。。目前尚未发现上述化合物【也即n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺】的合成及其拆分的文献报道。技术实现要素：本发明的目的在于解决上述问题，提供一种n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成及拆分方法。实现本发明上述目的之一的技术方案是：一种n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成方法，具有以下步骤：①以3,4,5-三氟苯乙酮为起始原料，先与甲磺酰胺反应得到n-（4-乙酰基-2,6-二氟苯基）甲磺酰胺；②然后由步骤①得到的n-（4-乙酰基-2,6-二氟苯基）甲磺酰胺与盐酸羟胺反应得到n-[4-(羟基氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺；③最后由步骤②得到的n-[4-(羟基氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺经催化加氢得到n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺。上述步骤①中所述3,4,5-三氟苯乙酮与所述甲磺酰胺的摩尔比为1∶1～1∶2，优选为1∶1.2～1∶1.8，更优选为1∶1.5。上述步骤①是在碱的存在下进行的；所述碱优选为碳酸钾。上述步骤①中所述3,4,5-三氟苯乙酮与所述碱的摩尔比为1∶1～1∶5，优选为1∶2～1∶3，更优选为1∶2.5。上述步骤①是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂优选为dmso。上述步骤①中所述3,4,5-三氟苯乙酮与所述有机溶剂的重量比为1∶1～1∶10，优选为1∶3～1∶7，更优选为1∶5。上述步骤①的反应温度为50～200℃，优选为100～150℃，更优选为110～120℃。上述步骤①所述3,4,5-三氟苯乙酮与上述步骤②中所述盐酸羟胺的摩尔比为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5～1∶2.5，更优选为1∶2。上述步骤②的反应温度为20～80℃，优选为30～60℃，更优选为40～50℃。实现本发明上述目的之二的技术方案是：一种n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的拆分方法，包括将n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺溶解在溶剂中，然后在0～100℃的温度下采用拆分剂拆分得到(r)-n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺和(s)-n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺。上述拆分剂为d-扁桃酸、d-酒石酸或者d-樟脑磺酸，优选为d-扁桃酸。上述溶剂为水、乙醇或者异丙醇，优选为水。上述拆分温度优选为40～50℃。上述拆分剂的加入方式为一次一批加入、一次分批加入或者分次分批加入，优选为分次分批加入。为了获得较高的拆分收率和光学纯度，上述拆分方法优选将n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺溶解在水中，然后在40～50℃的温度下采用d-扁桃酸拆分得到(r)-n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺和(s)-n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺。整个合成及拆分路线如下：。本发明具有的积极效果：（1）本发明合成方法操作简单，生产成本较低，对环境污染较小，产物纯度和反应收率较高，适合工业化大生产。（2）本发明的拆分方法通过选择合适的拆分剂、溶剂、拆分温度，尤其是拆分剂的加入方式，最终能够获得较高的拆分收率和光学纯度。具体实施方式（实例1）本实例为n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成方法，具体如下：①向2l的四口反应瓶中加入276g的碳酸钾（2.0mol）、114g的甲磺酰胺（1.2mol）以及700ml的dmso，搅拌升温至110～120℃，保温反应4h，然后加入140g的3,4,5-三氟苯乙酮（0.8mol），继续反应4h，降温至40～50℃，过滤。②将滤液转入另一2l的四口反应瓶中，加入112g的盐酸羟胺（1.6mol），升温至40～50℃反应8h，用氨水调节ph=7～8。③将反应体系转入另一2l的四口反应瓶中，加入14g、10wt%的雷尼镍，置换后通氢0.1～0.2mpa，保温40～50℃反应4h，用醋酸调节ph=3后，过滤，去除雷尼镍，滤液用25wt%的氨水调节ph=9，大量固体析出，过滤，滤饼用700ml水于20～30℃打浆，烘干，得到164g的白色固体化合物n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺，纯度为99.4%，收率为81.9%。表1实例1实例2实例3实例4实例5甲磺酰胺114g91.7g137.6g114g114g碳酸钾276g222g333g276g276g步骤①温度110～120℃100～110℃110～120℃110～120℃140～150℃盐酸羟胺112g112g112g84g140g步骤②温度40～50℃40～50℃40～50℃30～40℃50～60℃产量164g158g166g162g159g纯度99.4%99.1%99.5%99.2%99.0%收率81.9%78.9%82.9%80.9%79.4%（实例6）本实例为n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的合成方法，具体如下：①向20l的反应釜中加入2.76kg的碳酸钾（20mol）、1.14kg的甲磺酰胺（12mol）以及7l的dmso，搅拌升温至110～120℃，保温反应4h，然后加入1.4kg的3,4,5-三氟苯乙酮（8mol），继续反应4h，接着降温至40～50℃，过滤。②将滤液转入另一20l的反应釜中，加入1.12kg的盐酸羟胺（16mol），升温至40～50℃反应8h，用氨水调节ph=7～8。③将反应体系转入20l的氢化釜中，加入140g、10wt%的雷尼镍，置换后通氢0.1～0.2mpa，保温40～50℃反应4h，用醋酸调节ph=3后，过滤，去除雷尼镍，滤液用25wt%的氨水调节ph=9，大量固体析出，过滤，滤饼用7l水于20～30℃打浆，烘干，得到1.67kg的白色固体化合物n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺，纯度为99.2%，收率为83.4%。（实施例1）本实施例为n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺的拆分方法，具体如下：①将20g的n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺消旋体（80mmol）和200ml的水加入到反应装置中，升温至回流，第1次分5批加入2.43g的d-扁桃酸（16mmol），约2h加完，加完保温回流反应1h，固体部分溶解，然后降温至40～50℃【也即拆分温度】，保温反应2h，过滤，滤液待用。②将步骤①得到的滤饼再和100ml的水加入到反应装置中，升温至回流，第2次分5批加入1.22g的d-扁桃酸（8mmol），约2h加完，加完保温回流反应1h，然后降温至40～50℃，保温反应2h，过滤，滤液待用。③重复上述步骤②两次。④合并步骤①～步骤③滤液，升温至40～50℃，搅拌下滴加10wt%氢氧化钠水溶液调ph=9，大量固体析出，降温至10～20℃析晶1h，过滤，滤饼用水淋洗，烘干，得到9.26g的(r)-n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺，拆分收率为46.3%，纯度为99.3%，e/e值为99.6%。另外，将步骤③得到的滤饼先用100ml水加热至回流打浆1h，再降温至40～50℃析晶2h，过滤，得到的滤饼再在100ml水中用氨水调ph=9解盐，得到8.20g的(s)-n-[4-(1-氨基乙基)-2,6-二氟苯基]甲磺酰胺，拆分收率为41.0%，纯度为99.7%，ee值为99.1%。（实施例2～实施例5）各实施例的拆分方法与实施例1基本相同，不同之处在于拆分剂的种类和溶剂的种类，具体见表2。表2实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5消旋体20g（80mmol）20g（80mmol）20g（80mmol）30g（120mmol）30g（120mmol）拆分剂的种类d-扁桃酸（16+8+8+8mmol）d-酒石酸（16+8+8+8mmol）d-樟脑磺酸（16+8+8+8mmol）d-扁桃酸24+12+12+12mmold-扁桃酸24+12+12+12mmol溶剂的种类水（200+100+100+100+100+100ml）水（200+100+100+100+100+100ml）水（200+100+100+100+100+100ml）乙醇（300+100+100+100+100+100ml）异丙醇（300+100+100+100+100+100ml）(r)异构体9.26g7.26g5.31g11.16g13.26g拆分收率46.3%36.3%26.6%37.2%44.2%纯度99.3%99.9%99.9%99.8%98.1%ee值99.6%69.3%58.4%79.8%63.4%(s)异构体8.20g7.71g9.12g9.48g7.41g拆分收率41.0%38.6%45.6%31.6%24.7%纯度99.7%99.9%99.9%99.9%99.5%ee值99.1%78.6%69.8%81.3%77.5%（实施例6～实施例9）各实施例的拆分方法与实施例1基本相同，不同之处在于拆分剂的加入方式与拆分温度，具体见表3。表3实施例1实施例6实施例7实施例8实施例9拆分剂的加入方式分4次每次5批加入40mmol1次1批加入40mmol1次分5批加入40mmol分4次每次5批加入40mmol分4次每次5批加入40mmol拆分温度40～50℃40～50℃40～50℃20～30℃70～80℃(r)异构体9.26g9.43g8.46g4.16g4.23g拆分收率46.3%47.2%42.3%20.8%21.2%纯度99.3%99.3%99.4%99.6%99.3%ee值99.6%76.4%84.2%99.9%65.3%(s)异构体8.20g7.83g7.98g12.6g12.8g拆分收率41.0%39.2%39.9%63.0%64.0%纯度99.7%99.6%99.6%99.8%99.5%ee值99.1%79.2%80.3%56.4%59.7%（实施例10～实施例11）各实施例的拆分方法与实施例1基本相同，不同之处在于消旋体、拆分剂以及溶剂的用量，具体见表4。表4实施例1实施例10实施例11消旋体（g）20（80mmol）40（160mmol）400（1600mmol）水（ml）200+100+100+100+100+100400+200+200+200+200+2004000+2000+2000+2000+2000+2000d-扁桃酸（mmol）16+8+8+832+16+16+16320+160+160+160(r)异构体9.26g19.13g191.2g拆分收率46.3%47.8%47.8%纯度99.3%99.1%99.5%ee值99.6%99.5%99.7%(s)异构体8.20g20.10g169.2g拆分收率41.0%50.3%42.3%纯度99.7%99.6%99.7%ee值99.1%99.5%99.2%当前第1页12